揭开药物“停留时间”的秘密：模拟预测GPCR配体动力学的新方法

近期，来自伯明翰大学的研究团队在JCIM上发表的一项研究，开发了一种名为“绝热偏置分子动力学”（PCV-ABMD）的新方法，深入探讨了突变如何影响药物噻托溴铵（tiotropium）与毒蕈碱M3受体（M3R）的解离过程。

1. 引言

药物与靶点的结合和解离过程，即药物在靶点上的“驻留时间”，是决定其疗效和安全性的关键因素。传统药物研发通常关注结合亲和力，但越来越多研究表明，结合动力学（如解离速率Koff）同样至关重要。以治疗慢性阻塞性肺病（COPD）的药物为例，尽管它们对M2和M3受体的结合亲和力相似，但在M3受体上的较长驻留时间，使其疗效更佳，同时减少了对心脏M2受体的副作用。

2. 研究亮点

亮点一：高效可靠

传统分子动力学模拟计算成本高昂，药物解离过程往往需要耗费数百天计算时间。而PCV-ABMD方法通过巧妙设计路径集体变量，将计算时间显著缩短（如从400天降至182天），仍然能够准确模拟药物解离过程。

亮点二：精准预测突变效应

研究人员对一系列M3R突变体进行了模拟，成功重现了实验测得的药物解离速率排序。这表明该方法能够有效预测突变对药物驻留时间的影响。

亮点三：揭示分子层面机制

通过比较野生型M3R与M2R，研究揭示了受体亚型动力学选择性的分子基础。结果显示，M3R中K523与E220之间的盐桥稳定了细胞外环结构，从而延长了药物的驻留时间。

3. 思考与启示

这项研究不仅提供了高效的计算手段，也为理解药物结合动力学提供了新的视角。它提醒我们，在药物设计中，仅关注结合亲和力是不够的，结合动力学，尤其是驻留时间，应被赋予更高的优先级。未来，这类计算方法有望成为药物筛选和优化的常规工具。与之相似的有在此之前我曾向大家介绍的一款在线工具MoMA-LigPath。如果想了解详情可以点击下方蓝字跳转。

LigPath: 模拟配体从蛋白活性空腔中的解离路径

相信有了这些工具的助力，可以帮助我们设计出更安全、更有效的药物，并在需要考虑药物在靶点停留时间的复杂疾病治疗中发挥重要作用。同时，也能为探索不同受体亚型的微妙差异提供了宝贵的分子层面见解。