医药知识图谱论文精读PharmKG、PrimeKG、DRKG

一、CoV-KGE：以 RotatE 为核心的 COVID-19 药物重定位流水线

1.1 问题形式化

给定一个大规模生物医学知识图谱
$$\mathcal{G}=\{(h,r,t)\}\subseteq \mathcal{E}\times \mathcal{R}\times \mathcal{E},$$
其中 $\mathcal{E}$ 为实体集合（药物、疾病、基因、蛋白、通路等），$\mathcal{R}$ 为关系集合（“治疗”、“抑制”、“表达上调”等）。目标是学习一个打分函数
$$f_{\theta }:\mathcal{E}\times \mathcal{R}\times \mathcal{E}\to \mathbb{R},$$
使得对于“药物 $d$ 治疗 COVID-19”这一潜在三元组，其得分显著高于随机负样本。

1.2 图谱构建

作者首先从 24M 篇 PubMed 摘要与 DrugBank 中抽取 39 类关系，形成包含 15M 条边的原始图。实体归一化采用如下级联策略：
(1) 基因统一映射至 Entrez ID；
(2) 疾病以 MeSH 词表为主键，辅以 ICD-10 消歧；
(3) 药物以 DrugBank accession number 为唯一标识。

随后，将 SARS-CoV-1、MERS-CoV、HCoV-229E 等冠状病毒合并为虚拟节点 “CoVs”，所有与病毒相关的基因—疾病、药物—基因边被重定向到该虚拟节点，以共享跨病毒知识。

1.3 嵌入模型：RotatE 假设与参数化

RotatE 将每个实体 $e\in \mathcal{E}$ 表示为单位复数向量 $\mathbf{e}\in {\mathbb{C}}^k$，每个关系 $r\in \mathcal{R}$ 表示为旋转角度 ${\mathbf{\theta }}_r\in {\mathbb{R}}^k$。三元组真值由以下距离度量决定：
$$f_{\theta }(h,r,t)=\Vert \mathbf{h}\circ \exp (i{\mathbf{\theta }}_r)-\mathbf{t}{\Vert }_2,$$
其中 $\circ$ 为元素级乘积。优化目标为带 margin 的负对数似然：
$$\mathcal{L}=\sum _{(h,r,t)\in \mathcal{G}}\log \sigma (\gamma -f_{\theta }(h,r,t))+\sum _{(h^{\prime },r,t^{\prime })\in \mathcal{N}}\log \sigma (f_{\theta }(h^{\prime },r,t^{\prime })-\gamma ),$$
$\mathcal{N}$ 通过均匀负采样构造。训练细节：维度 $k=200$，batch size = 1024，margin $\gamma =12$，学习率 0.1，共 16000 epochs，在 AWS p3.8xlarge 实例（8×V100）上耗时约 40 分钟。

1.4 候选排序与临床验证

该研究通过多种方法验证了其提出的CoV-KGE方法的有效性和预测结果的可信度，具体验证步骤如下：

1. 使用临床实验数据验证预测药物
研究者将正在进行的新冠肺炎临床试验中的药物（如羟氯喹、氯喹、洛匹那韦等）作为验证集，通过计算AUROC（曲线下面积）评估模型性能。CoV-KGE的AUROC达到0.85，表明模型能显著区分有效与无效药物。

2. 转录组与蛋白质组数据验证
研究使用了3个SARS-CoV-1感染人类细胞的转录组数据集（GSE1739、GSE33267、GSE122876）和1个SARS-CoV-2感染细胞的蛋白质组数据集。通过基因集富集分析（GSEA），计算药物与病毒基因特征的关联性，筛选标准为富集分数（ES）>0且显著性（P值<0.05）。结果显示，41种候选药物（如托瑞米芬、尼古酰胺、吲哚美辛）的基因表达谱与病毒诱导的基因变化显著相关。

3. 实验文献支持
研究引用了体外和体内实验数据支持预测结果。例如，吲哚美辛被证实能抑制SARS-CoV-1和SARS-CoV-2的活性（IC50=1 μM），并在感染犬模型中缩短恢复时间；托瑞米芬对埃博拉、MERS-CoV、SARS-CoV-1/2均显示抗病毒活性（IC50=1-12 μM）；尼古酰胺对SARS-CoV-2的抑制活性强（IC50=0.28 μM）。

4. 知识图谱的可解释性验证
通过t-SNE可视化，将药物在嵌入空间的向量降维至2D，显示同类药物（按ATC分类）聚集，验证了模型捕捉药物相似性的能力。此外，机制分析表明，例如羟氯喹通过抑制内体膜融合和抗炎作用，与已知生物学机制一致。

5. 计算与统计方法
研究将知识图谱三元组按7:1:2划分训练、验证和测试集，确保模型的泛化性。使用RotatE嵌入模型（维度200，边际损失γ=12），通过负采样优化。代码和数据已公开于GitHub（https://github.com/ChengFLab/CoV-KGE），增强了研究的可重复性。

总结
验证过程结合了计算性能评估（AUROC）、多组学数据（转录组/蛋白质组）、实验文献支持和机制解释，全面证明了CoV-KGE方法的可靠性。最终筛选的41种药物中，11种已进入临床试验（如地塞米松、阿奇霉素），进一步支持了预测的实用性。

二、PharmKG：融合异构特征的 HRGAT 框架

2.1 图谱构建与特征附着

PharmKG 从六个权威数据库与 GNBR 文献挖掘结果中抽取 29 类关系，实体规模 7603，关系规模 500,958。为了克服传统 KG 只保留拓扑结构的局限，作者为每类实体附加多组学特征：

• 药物：RDKit 计算的 1024 位 ECFP 指纹 + 166 维物化属性（MW、LogP、TPSA 等）；
• 基因：BioGPS 与 CMap 中 4759 个基因在 73 种组织中的表达谱，经 PCA 降至 100 维；
• 疾病：从 MONDO 与 Orphanet 描述文本经 BioBERT 编码后平均池化，得 100 维语义向量。

最终形成实体特征矩阵 $\mathbf{X}\in {\mathbb{R}}^{|\mathcal{E}|\times 100}$，关系特征矩阵 $\mathbf{R}\in {\mathbb{R}}^{|\mathcal{R}|\times 100}$（由 TransE 初始化）。

2.2 HRGAT 的层级信息聚合

HRGAT 在图注意力网络 GAT 基础上引入“异构邻居”概念。对任意目标实体 $v_i$，其第 $l$ 层表示更新公式为：
$${\mathbf{h}}_i^{(l+1)}=\sigma \left(\sum _{r\in \mathcal{R}}\sum _{j\in {\mathcal{N}}_i^r}{\alpha }_{ij}^{(l,r)}{\mathbf{W}}_r^{(l)}{\mathbf{h}}_j^{(l)}\right),$$
其中注意力系数为：
$${\alpha }_{ij}^{(l,r)}=\frac{\exp \left(\text{LeakyReLU}\left({\mathbf{a}}_r^{(l)\top }[{\mathbf{W}}_r^{(l)}{\mathbf{h}}_i^{(l)}\parallel {\mathbf{W}}_r^{(l)}{\mathbf{h}}_j^{(l)}]\right)\right)}{{\sum }_{k\in {\mathcal{N}}_i^r}\exp \left(\text{LeakyReLU}\left({\mathbf{a}}_r^{(l)\top }[{\mathbf{W}}_r^{(l)}{\mathbf{h}}_i^{(l)}\parallel {\mathbf{W}}_r^{(l)}{\mathbf{h}}_k^{(l)}]\right)\right)}.$$
多头机制与残差连接被用于稳定训练。输出节点向量与关系向量拼接后送入 ConvKB 解码器，获得三元组得分。

2.3 训练与评估

采用 8:1:1 训练-验证-测试划分，优化器为 Adam，学习率 0.001，batch size 512，训练 1000 epochs。评价指标采用 MRR、Hits@N（N=1,3,10,100）以及面向下游任务的 AUROC/AUPR。HRGAT 在 PharmKG 上 MRR 达到 0.154，相比 ConvKB 提升 4.8%，在 Hetionet 子集上提升 1.6%，且消融实验表明移除异构特征后 MRR 下降 0.016（$p<0.001$），证实多组学特征的必要性。

2.4 下游案例：阿尔茨海默病靶点识别

在验证下游任务的有效性时，研究团队通过以下步骤进行了系统评估：

1. 任务选择与关系预测评估
   研究选择了两个典型的下游任务——药物重定位（drug repurposing）和靶标识别（target identification），这些任务直接依赖于知识图谱中关系的预测能力。通过划分训练集、验证集和测试集（8:1:1的比例），使用排名指标（如MRR和Hits@N）评估模型在关系推理中的表现。结果显示，HRGAT模型在PharmKG和Hetionet数据集上均优于其他基线模型，例如在Hits@100上比ConvKB提高了10.1%。

2. 特定任务指标（AUROC和AUPRC）
   针对药物重定位和靶标识别任务，研究进一步计算了ROC曲线下面积（AUROC）和精确率-召回率曲线下面积（AUPRC）。HRGAT在药物重定位任务中达到AUROC 0.912和AUPR 0.911，显著高于其他模型（如ConvKB的0.807和0.813）。这一结果表明，模型能够有效区分正负样本，适用于实际生物医学应用。

3. 案例研究与文献验证
   研究通过具体案例验证预测结果的生物学意义。例如：

   • 药物重定位：预测的阿尔茨海默病候选药物如依那普利（enalapril）和伊马替尼（imatinib）得到了文献支持（PMID: 23772169, 17440101）。
   • 靶标识别：预测的靶标基因（如FASLG和CYP2E1）与疾病机制的关联已被前人研究证实（如β-淀粉样蛋白诱导的神经元死亡和氧化应激作用）。

4. 可视化与路径分析
   通过可视化知识图谱中的最短路径（如图6所示），研究展示了模型如何利用多跳邻居信息生成假设。例如，模型通过CYP2D6代谢路径关联阿托莫西汀（atomoxetine）与帕金森病，揭示了潜在的生物学机制。

5. 消融实验
   通过移除异质特征（HRGAT-w/o）的对比实验，验证了这些特征对性能的关键作用。例如，HRGAT-w/o在MRR和Hits@100上分别下降0.016和6.3%，表明域特定信息显著提升了模型表现。

综上，研究通过定量指标、生物学案例和消融实验，系统验证了PharmKG和HRGAT在下游任务中的有效性，同时强调了其在生成可解释假设方面的优势。

三、PrimeKG：面向精准医学的多模态图谱构建

3.1 数据资源与标准化

PrimeKG 整合了 20 个高质量来源，包括 MONDO、DrugBank、CTD、Orphanet、Mayo Clinic、SIDER 等，覆盖 129,375 节点、4,050,249 条边。节点类型包括药物、疾病、蛋白、表型、通路、暴露因素等 10 大类，边类型 30 类，涵盖指示、禁忌、超说明书使用等罕见但临床关键的关系。

标准化流程如下：
(1) 利用 MONDO 疾病本体作为 “主键”，将 UMLS、Orphanet、ICD-10、SNOMED CT 中的疾病概念通过 OMIM、NCIT、MeSH 等中间本体映射至 MONDO；
(2) 使用 ClinicalBERT 将疾病名称映射到 768 维语义空间，通过余弦相似度 ≥ 0.98 及人工审核完成疾病聚类，将 22,236 个 MONDO 概念归并为 17,080 个临床实体，显著提升节点密度；
(3) 将药物节点以 DrugBank ID 为主键，补充分子描述、适应症、药代动力学等文本特征；疾病节点则汇总 MONDO 定义、Orphanet 流行病学、Mayo Clinic 临床指南，形成可读的临床描述。

3.2 图谱构建与质量控制

经过清洗、去重、反向边补全、最大连通子图抽取后，PrimeKG 保留 99.998% 的边，文件大小 1.4 GB，普通 CPU 5 秒内可加载。图谱以 CSV 三元组形式发布，支持 NetworkX、igraph、PyG 等主流框架直接读取。

3.3 案例：

在验证PrimeKG在下游任务中的有效性时，研究团队采用了以下方法：

1. 网络邻近性分析
   通过分析药物与疾病之间的最短路径距离，研究团队发现PrimeKG能够有效识别药物重定位的机会。例如，在11种FDA新批准的药物中，PrimeKG成功识别了8种药物的重定位潜力，这些药物与其新适应症之间的网络距离显著短于随机预期（P ≤ 0.05）。这表明PrimeKG的网络结构能够捕捉到药物与疾病之间的潜在关联。

2. 临床相关性验证
   以自闭症谱系障碍为例，研究团队验证了PrimeKG中疾病节点的临床相关性。通过将MONDO疾病本体中的37个自闭症相关概念与临床定义的三种自闭症亚型（癫痫、多系统及胃肠道疾病、精神疾病）进行对比，发现PrimeKG的分组策略能够将这些概念整合为更具临床意义的节点，从而支持精准医学研究。

3. 多模态数据整合
   PrimeKG不仅包含结构化数据（如基因-疾病关联），还整合了非结构化的临床指南和药物描述。这种多模态特性使得PrimeKG能够支持更全面的分析，例如通过自然语言处理技术挖掘文本中的临床信息，进一步验证了其在解释疾病机制和药物作用方面的实用性。

4. 与现有知识图谱的对比
   研究团队将PrimeKG与SPOKE、HSDN和GARD等现有知识图谱进行了对比。结果显示，PrimeKG在疾病覆盖范围（尤其是罕见病）、药物-疾病关系多样性（如禁忌症和超说明书用药）以及多模态数据整合方面均优于其他图谱，进一步证明了其在下游任务中的优势。

5. 实际应用案例
   通过实际案例（如家族性高胆固醇血症的药物重定位），研究团队展示了PrimeKG在辅助决策中的潜力。例如，通过分析网络路径，PrimeKG能够快速定位潜在的候选药物，显著提高了研究效率。

综上所述，PrimeKG通过多种方法验证了其在下游任务中的有效性，包括网络分析、临床相关性评估、多模态数据整合以及与现有资源的对比，展示了其在精准医学研究和药物开发中的实用价值。