03 radicaleslibres

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  Radicales Libres, EstrésOxidativo y Defensa Antioxidante Celular Marcia Avello1, Mario Suwalsky2 1 Departamento de Farmacia, Facultad de Farmacia, 2Departamento de Polímeros, Facultad de Ciencias Químicas, Universidad de Concepción. Una gran cantidad de estudios epidemiológicos han demostrado que personas que consumen una dieta rica en frutas y verduras presentan un menor riesgo de desarrollar cáncer, enfermedades cardiovasculares y condiciones crónicas tales como cataratas, asma y bronquitis. Esto ha conducido a intentos para identificar los componentes específicos responsables de los efectos positivos en la salud por el consumo de alimentos de origen vegetal. Una explicación que ha encontrado una gran aceptación es que ello se debería a la presencia de nutrientes antioxidantes tales como las vitamina C y E, carotenoides, flavonoides, selenio, etc., los que interferirían con el daño oxidativo al ADN, proteínas y lípidos. En efecto, los procesos metabólicos normales producen grandes cantidades de especies oxidantes (radicales libres) que pueden dañar células tejidos a través de numerosos mecanismos. Una contribución a la comprensión de este fenómeno es el que se presenta en este artículo. Radicales libres. Son átomos o grupos de átomos que tienen un electrón desapareado por lo que son muy reactivos ya que tienden a robar un electrón de moléculas estables con el fin de alcanzar su estabilidad electroquímica. Una vez que el radical libre ha conseguido sustraer el electrón que necesita para aparear su electrón libre, la molécula estable que se lo cede se convierte a su vez en un radical libre por quedar con un electrón desapareado, iniciándose así una verdadera reacción en cadena que destruye nuestras células. La vida media biológica del radical libre es de microsegundos, pero tiene la capacidad de reaccionar con todo lo que esté a su alrededor provocando un gran daño a moléculas y a membranas celulares. Los radicales libres no son intrínsecamente deletéreos. De hecho, nuestro propio cuerpo los fabrica en cantidades moderadas para luchar contra bacterias y virus. Los radicales libres producidos por el cuerpo para llevar a cabo determinadas funciones son neutralizados fácilmente por nuestro propio sistema. Con este fin, nuestro cuerpo produce unas enzimas (como la catalasa o la dismutasa) que son las encargadas de neutralizarlos. Estas enzimas tienen la capacidad de desarmar a los radicales libres sin desestabilizarse. Antioxidantes. Las reacciones químicas de los radicales libres se dan constantemente en las células de nuestro cuerpo y son necesarias para la salud, pero el proceso debe ser controlado con una adecuada protección antioxidante. Un antioxidante es una sustancia capaz de neutralizar la acción oxidante de los radicales libres, liberando electrones en nuestra sangre que son captados por los radicales libres, manteniendo su estabilidad. Nuestro organismo está constantemente luchando contra los radicales libres. El problema para nuestra salud se produce cuando nuestro organismo tiene que soportar un exceso de radicales libres durante años, producidos mayormente por contaminantes externos que penetran en nuestro organismo como consecuencia de la contaminación atmosférica, el humo de cigarrillos - que contiene hidrocarburos aromáticos polinucleares - así como aldehídos que producen distintos tipos de radicales libres en nuestro organismo. El
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  consumo de aceitesvegetales hidrogenados tales como la margarina y el consumo de ácidos grasos trans como los de las grasas de la carne y de la leche también contribuyen al aumento de los radicales libres. Especies Reactivas del Oxígeno (EROs). Es el término que se aplica colectivamente a las moléculas radicales y no radicales que son agentes oxidantes y/o son fácilmente convertidos a radicales. En la última década se han acumulado evidencias que permiten afirmar que los radicales libres y el conjunto de especies reactivas que se les asocian juegan un papel central en nuestro equilibrio homeostático (normal funcionamiento de los mecanismos de regulación que conservan el estado normal del medio fisiológico). En mamíferos son muchos los procesos fisiológicos gatillados por estas especies, como por ejemplo los mecanismos patógenos asociados a virus, bacterias, parásitos y células anormales, constituyendo un mecanismo de defensa del organismo frente a estos agresores. Estrés oxidativo. Cuando el aumento del contenido intracelular de EROs sobrepasa las defensas antioxidantes de la célula se produce el estrés oxidativo, a través del cual se induce daño a moléculas biológicas como lípidos, proteínas, ácidos nucleicos, etc. El estrés oxidativo se presenta en diversos estados patológicos en los cuales se altera la funcionalidad celular, contribuyendo o retroalimentando el desarrollo de enfermedades degenerativas como la aterosclerosis, cardiomiopatías, enfermedades neurológicas, cáncer, etc. ESTRÉS OXIDATIVO DEFENSAS ANTIOXIDANTES Radicales Libres FUENTES DE RADICALES LIBRES En la mitocondria se estima que del 2-4% del oxígeno consumido durante el transporte de electrones no se reduce a agua por la citocromo C oxidasa, sino que se forma el anión semiquinona el que puede transferir uno o dos electrones al oxígeno molecular con la subsecuente formación del anión superóxido (O2·-). Este, a su vez, puede generar otras especies reactivas de oxígeno; en exceso reaccionan con toda clase de macromoléculas que causan anormalidades conductuales, citotoxicidad y daño mutagénico. El O2·- es convertido a peróxido de hidrógeno (H2O2) espontáneamente o por vía enzimática. 2O2·- + 2H+ H2O2 + O2
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  Mediante la reacciónde Fenton con complejos de bajo peso molecular de Fe(II) como el citrato-Fe(II) o la ATPasa-Fe(II) genera radicales hidroxilo (OH·-). A su vez los iones de cobre pueden participar en reacciones de Fenton. La re-reducción y reciclaje de los iones hierro y cobre son catalizadas en vivo por el O2·- y el ion ascorbato. Fe3+ + O2•- Fe2+ + O2 Fe2+ + H2O2 Fe3+ + OH- + OH·- Otras fuentes de O2·- y de H2O2 son las enzimas oxidativas, como la xantin oxidasa, las NADPH/NADH oxidasas, la acil CoA oxidasa, que son enzimas que se activan en procesos fisiológicos que favorecen la producción de metabolitos tóxicos del oxígeno, y los citocromos P-450 y pequeñas moléculas autooxidables como las catecolaminas y las quinonas. En el sistema inmunológico de los organismos, en especial las células fagocíticas, generan una importante cantidad de H2O2, mediante NADPH oxidasa unida a membranas. Aunque las células no fagocíticas también generan H2O2 mediante NADPH oxidasa, ésta es estructural y genéticamente diferente, y su tasa de generación es apenas el 1% del generado por las células fagocíticas. Otra especie de oxígeno reactivo es el oxígeno singlete (102), que puede generarse cuando los electrones que han sido excitados por la luz pasan su energía de excitación a uno de los electrones desapareados del O2, los que cambian su sentido de giro, y apareándose con el otro electrón. También puede formarse durante la dismutación del O2·- en las reacciones de Haber-Weiss y por la descomposición del H2O2; produce daños al ADN, a las membranas celulares y causa modificaciones en los aminoácidos. O2•- + H2O2 1 02 + OH·- + OH- 2O2•- + 2H+ 1 02 + H2O2 O2•- H2O2 OH·- SUSTRATOS ENDÓGENOS CELULARES Proteínas Lípidos Hidratos de Carbono Moléculas de ADN Las fuentes exógenas generadoras de especies reactivas de oxígeno en los organismos son antibióticos, medicamentos contaminantes, quimioterapia, la exposición a radiación ultravioleta e ionizante. Fuentes de Radicales Libres 1. Metabolismo Celular del Oxígeno 2. Reacciones de Óxido-Reducción • Fagocitosis • Autoxidación de Catecolaminas
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  • Síntesis de Prostaglandinas • Oxidación de Hipoxantina y Xantina 3. Otras Fuentes Peroxidación lipídica. Todas las células están rodeadas por una membrana celular que las separa del medio extracelular. La membrana celular contiene enzimas, canales, receptores y antígenos que juegan papeles vitales en la interacción de la célula con otras células, hormonas y otros agentes reguladores del liquido extracelular. La estructura básica de todas las membranas biológicas es la bicapa lipídica, la que funciona como una barrera de permeabilidad selectiva. Éstas son ricas en ácidos grasos poliinsaturados (PUFAs) y por lo tanto vulnerables al ataque de radicales libres. De particular importancia son las reacciones mediadas por radicales libres que traen como consecuencia la peroxidación lipídica. Esta es generalmente inducida por un radical hidroxilo (HO·-) que sustrae un hidrógeno a la cadena lateral de un ácido graso formando un radical carbonado (R•). Este último reacciona con oxígeno para formar peróxidos cíclicos y radicales hidroperóxidos (ROO•) que propagan esta reacción en cadena. Se forman igualmente radicales alcoxílicos lipofílicos (RO•). La peroxidación lipídica puede seguir propagándose en presencia de metales de transición (Men+) existentes en el plasma, los que son catalizadores oxidativos. Los antioxidantes pueden formar complejos estables impidiendo su acción catabólica. Además, dependiendo de su coeficiente de partición y potencial redox, los antioxidantes pueden actuar libremente en la interfase celular comportándose como potentes protectores de células y lipoproteínas o estabilizando antioxidantes lipofílicos que previenen la peroxidación lipídica. Peroxidación Lipídica iniciada por el Radical (R•) PUFA LH + R• L •+ RH (1) L• + O2 LOO• (2) LH + LOO• L• + LOOH (3) LOOH + Men+ LO• + Me(n-1)+ (4) (n-1)+ • n+ LOOH + Me LOO + Me (1) Fase de iniciación de la peroxidación lipídica provocada por el radical (R•), el que reacciona con un grupo metileno de un PUFA; (2) etapa de propagación; el oxígeno molecular reacciona con el radical carbonilo y forma rápidamente el radical lipoperóxido (LOO•). Éste puede sustraer un hidrógeno de otro ácido graso poliinsaturado (PUFA), análogo a (1); (3) reacción que termina la propagación formándose el producto estable de la peroxidación, el hidroperóxido lipídico (LOOH), pero implica la posible conversión de numerosos PUFAs en hidroperóxidos; (4) en presencia de metales de transición el hidroperóxido lipídico (LOOH) puede generar radicales capaces de reiniciar la lipoperoxidación lipídica por el ciclo redox de estos iones metálicos.
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  Los mecanismos homeostáticoscon que el organismo enfrenta el daño oxidativo que habitualmente causan estas especies son numerosos y diversos, reflejando la multiplicidad de formas de radicales libres y especies reactivas, como también los numerosos compartimientos donde actúan en el organismo y la propiedades físicas de estos. Sistemas de defensa antioxidante celular. Son también adecuados a la muy corta vida media de los radicales libres. Comprenden moléculas pequeñas, endógenas y exógenas, macromoléculas con capacidad antioxidante, y también enzimas antioxidantes y enzimas asociadas. La capacidad antioxidante celular está dada por mecanismos enzimáticos y no enzimáticos a través de los cuales la célula anula la reactividad y/o inhibe la generación de radicales libres. Los mecanismos enzimáticos comprenden la superóxido dismutasa (SOD), que cataliza la dismutación del O2•- a H2O2, la glutatión-peroxidasa y la glutatión- transferasa, que reducen hidroperóxidos a alcoholes, y la catalasa, que reduce H2O2 a H2O. Los mecanismos no enzimáticos comprenden moléculas como el glutatión (GSH), el ácido ascórbico (vitamina C), β-caroteno o provitamina A, vitamina E (α-tocoferol), y proteínas transportadoras de metales como la cupreína y ferritina. La vitamina C constituye el antioxidante hidrosoluble más abundante en sangre, mientras que la vitamina E es el antioxidante lipofílico mayoritario. Los antioxidantes exógenos provienen de la dieta. Dentro de este grupo también cuentan la vitamina E, la vitamina C y los carotenoides. El selenio, el más tóxico de los minerales incluidos en nuestra dieta, actúa junto con la vitamina E como antioxidante. Sus fuentes son la carne, pescado, cereales integrales y productos lácteos. Existe un grupo de compuestos naturales, los polifenoles, que son potentes antioxidantes presentes en verduras y frutas, en los que ejercen acciones secundarias como otorgar coloración y participan en el proceso de polinización. En esta familia se encuentran los flavonoides, ácidos fenólicos y taninos. Estas sustancias son capaces de captar especies reactivas de oxígeno, consumiéndose en este proceso. Entre las fuentes de polifenoles podemos citar legumbres verdes, ajo, té verde, aceite y frutos del olivo, semillas de café, uvas, berries y frutos cítricos. Sistemas de Defensa Celulares contra la Producción de Radicales Libres 1. Enzimáticos • Superoxido Dismutasa (SOD) • Glutatión Peroxidasa (GP) • Glutatión Tranferasa (GT) • Catalasa 2. No Enzimáticos • α-tocoferol (Vitamina E) • Acido ascórbico (Vitamina C) • β-caroteno o Provitamina A • Proteínas Transportadoras de Metales de Transición • Captadores de Radicales Libres (Polifenoles) • Agradecimientos: A Proyectos FONDECYT (1020476) y DIUC (204.074.037-1.0)
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