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Aminoglucosidos farmacologia clinica
Este documento describe los aminoglucósidos, un grupo de antibióticos bactericidas que incluyen gentamicina, amikacina y estreptomicina. Explica su mecanismo de acción bloqueando la síntesis de proteínas bacterianas, así como su farmacocinética, efectos adversos, y usos terapéuticos contra infecciones gramnegativas y tuberculosis.
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- 2. AMINOGLUCOSIDOS • Estáformado por: Gentamicina, amikacina, netilmicina, kanamcina, estreptomicina, neomicina. • Gram negativas aerobias • Tuberculosis • Bactericidas • Resistencia • Modificació n de las proteínas del ribosoma bacteriano. • Adquisició n de plásmido o genes • Alteració n en el trasporte de medicamentos al interior de la cé lula
- 3. FUENTE • La estreptomicina, producida por una especie de Streptomyces
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- 6. MECANISMO DE ACCIÓ N • Bactericidas rápidos. • Efecto : concentració n - dependiente • Efecto pos antibió tico • Bloquea síntesis de proteínas • Difunden por medio de canales acuosos ( porinas) • Penetran en el espacio periplá smico. • Trasporte por la membrana citoplàsmica interna – trasporte de electrones. ( Fase I dependiente de energía ) • Limitantes: cationes divalentes, hiperosmolaridad, disminució n del pH, condiciones anaerobias .
- 7. MECANISMO DE ACCIÓ N • Una vez dentro se ligan a polisomas e interfieren en la síntesis proteínica causando lectura erró nea y terminació n prematura. • Proteínas aberrantes pueden insertarse en la membrana
- 8. RESISTENCIA • Mecanismos : • No penetre • Escasa afinidad por el ribosoma • Es inactivado por enzimas • Genes que codifican a las enzimas, se adquieren por conjugació n . • Enzimas : acetilan, fosforilan, adenilan grupos hidroxilos .
- 10. RESISTENCIA • Un porcentaje importante de cepas clínicas de Enterococus faecalis y E faecium son altamente resistentes a cualquier aminoglucò sido. • La resistencia a la gentamicina, indica resistencia cruzada a la tobramicina, amikacina, kanamicina, netilmicina. La enzima desactivadora es bifuncional. • Debido a las diferencias estructurales de la estreptomicina esta es inactivada por otras enzimas. • Resistencia natural a todos por imposibilidad del fármaco de penetrarla membrana citoplasmá tica. • La resistencia a la penetració n del fármaco a la membrana externa carece de utilidad clínica. • El trasporte es un proceso activo que requiere oxígeno. • Resistencia por modificació n del ribosa es infrecuente. Es específica del estreptomicina.
- 11. ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA • Tobramicina, gentamicina, kanamicina, netilmicina, amikacina • Bacilos gram negativos aerobios • Kanamicina – estreptomicina : espectro má limitado s • No Serratia, no Pseudomonas aeruginosa. • Poca actividad contra anaerobios o facultativas en medio anaerobio • Gram positivas es limitado • Combinar contra inhibidor de la pared • Efecto siné rgico in vitro • Enterococo, estreptococo, estafilococo: Efecto siné rgico
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- 15. FARMACODINAMIA ABSORCIÓ N • Cationes fuertemente polares: absorció n intestinal escasa 1% . • Absorció n rápida IM. Concentració n plasmática max se alcanzan a los 30 a 90 min • Concentraciones sé ricas • 4 – 12 μg/ml despues dosis de 1.5- 2 mg/kg genta- tobra- netilmicina. • 20 – 35 μg/ml – 7.5 mg/kg de amikacina y kanamicina • Paciente en choque la absorció n IM se reduce
- 16. FARMACODINAMIA DISTRIBUCIÓ N • Por su naturaleza polar son excluidos de casi todas las cé lulas del SNC y el ojo. • Excepto la estreptomicina, apenas se unen a la albúmina plasmá tica. • Su volumen de distribució n es de 25% del peso corporal magro. Cifra cercana a la del volumen de líquido extracelular . • Las concentraciones son pequeñ as en secreciones y tejidos. • Se detectan concentraciones altas en la corteza renal, endolinfa y perilinfa del oído interno. • Las concentraciones en bilis son cercanas al 30% de las detectadas en el plasma.
- 17. FARMACODINAMIA ABSORCIÓ N • Es poca la penetraciones en las secreciones respiratorias. • La difusion en el líquido pleural y sinovial es lenta. • La inflamació n aumenta la penetració n a nivel cavidad peritoneal y pericá rdica. • Las concentraciones en LCR son subterapé uticas . Menos el 10% plasmá ticas. En caso de meningitis puedne llegar al 25% . • Penetració n líquido del ojo es poca • Causa sordera en hijos de mujeres que lo recibieron durante embarazo.
- 18. FARMACODINAMIA POSOLOGÍ A • Dosistotal diaria en una sola inyecció n. • Tiene menos efectos adversos y es tan eficaz como dosis repetidas. • Dosis deben ajustarse en los paciente con una depuració n de creatinina inferior 100 - 80 ml/min y tomar concentraciones plasmá ticas.
- 19. FARMACODINAMIA POSOLOGÍ A 1 Régimen de mú ltiples dosis : • Concentració n má xima : • 4 a 10 μg/ml gentamicina tobramicina netilmicina • 15 – 30 μg/ml amikacina y estreptomicina • Concentració n mínima • 1 a 2 μg/ml gentamicina tobramicina netilmicina • 5 – 10 μg/ml amikacina y estreptomicina 2 Ré gimen de dosis única • Por debajo de 1 a 2 μg/ml genta- tobramicina
- 20. AJUSTE A DOSISRENAL
- 21. DOSIS DE NETILMICINA– AMIKACINA- KANAMICINA - ESTREPTOMICINA
- 22. DOSIS TOBRAMICINA YGENTAMICINA
- 24. FARMACODINAMIA ELIMINACIÓ N • Excretancasi por completo por filtració n glomerular y alcanza concentraciones en orina de 50 a 200 μg/ml en la orina. • Una fracció n grande se elimina casi intacta por la orina en las primeras 24h . • Cerca del 50% del antibió tico se elimina a las 12h por hemodialisis. • Hemofiltració n AVC VVC : 15 / 15 – 30% de la dosis diaria. • Depuració n peritoneal es 5 - 10ml/ml • La razó n entre la cifra plasmática y la peritoneal 10:1 – agregar a la solució n de diálisis • Interdiario • Amikacina : 2mg/kg en bolsa una vez al día. • Gentamicina , tobracinian y netilmicina: 0.6 mg/kg
- 25. FARMACODINAMIA • Administració n continua : • Amikacina 12mg/L en la primera bolsa • Gentamicina, netilmicina, tobramicina 4mg/L ( Dosis saturació n 8mg/L)
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- 27. EFECTOS ADVERSOS Ototoxicidad • Lenta la difusió n retró grada hacia le flujo de sangre. • Depende de la concentració n. • La vida media es 5 a 6 veces en los líquidos del oído que en el plasma. • Predisposició n gené tica. • En gran medida es reversible • Destrucció n progresiva de las neuronas sensoriales vestibulares o cocleares. • Ácido etacrínico – furosemida : potencian los efectos ototó xicos animales • Paciente con defectos auditivos.
- 28. EFECTOS ADVERSOS Ototoxicidad • Estreptomicina – gentamicina : Vestibulares • Amikacina – kanamicina- neomicina: Funció n del nervio auditivo • Tobramicina : Igual • Incidencia de otoxicosis puede llegar al 25% . • Netilmicina es menos tó xico – Incidencia es del 10% . • No se ha demostrado factores potencialmente predisponentes de otoxicosis. • Dosis total, edad avanzada, bacteremia, hepatopatías, nefopatías.
- 29. EFECTOS ADVERSOS Nefrotoxicidad • Incidencia8- 26 % • Acumulació n y retenció n en las cé lulas de los túbulos proximales • En raras ocasiones ocurre necrosis tubular aguda • Aumento leve de la creatinina plamá tica – hipopotasemia – hipocalcemia- • Casi siempre es reversible • Neomicina es fuertemente nefrotó xico • Estreptomicina es menos nefrotó xica • Gentamicina se concentra en mayor grado que la tobramicina.
- 30. EFECTOS ADVERSOS Nefrotoxicadad • Potenciannefrotoxicidad • Anfotericina • Vancomicina • IECA • Cisplatino • Ciclosporina • Furosemida : ratas
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- 33. EFECTOS ADVERSOS Bloqueo neuromuscular •Orden decreciente • Neomicina • Knamicina • Amikacina • Gentamicina • Tobracimicina • Instilació n intrapleural – intraperitoneal • Miastenia grave
- 34. EFECTOS ADVERSOS • Estreptomicina : disfunció n del nervio ó ptico – Neuritis perifé rica. • Escaso potencial alergé nico • Erupciones cutá neas, eosinofilia, fiebre, discrasias sanguíneas, angioedema, dermatitis exfoliativa, estomatitis, choque anafiláctico. • Colitis seudomembranosa
- 35. ESTREPTOMICINA • Menos activo contra bacterias Gram negativas aerobios. • Administració n IM o IV • Dosis 15 mg/kg/día para depuració n > 80ml/min • Típicamente 1000 mg ò 500 mg dos veces al día. • Concentraciones sé ricas má ximas 50 a 60 y 15 a 30 μg/ml • Concentraciones sé ricas mínimas menores 1 y 5 a 10 μg/ml respectivamente • Aplicaciones terapé uticas: • Endocarditis bacteriana • Tularemia • Peste • Tuberculosis
- 36. ESTREPTOMICINA Endocarditis bacteriana : •Enterococos, estreptococos del grupo D, estrotococos orales del grupo viridans. • Combinació n de penicilina + estreptomicina: estreptocó cica. • Pencilina bacteriostá tica contra enterococos. • Gentamicina cuando la cepa sea resistente MIC > 2 μg/ml Tularemia: • O gentamicina es tto preferente. • 1g/ día ( 15 – 25 mg/kg) divido en varias dosis por 7 a 10 días. • Tambié n se usan fluroquinolonas y tetraciclinas – mayor fracaso.
- 37. ESTREPTOMICINA Peste • 2gr/ díadividida en 2 dosis por 7 a 10 días • Gentamicina misma eficacia. Tuberculosis • Dosis funció n renal normal 15 mg/kg/ día
- 38. GENTAMICINA • Aerobios gram negativos • Parenteral – oftálmica – tó pica • Garamycin® Sulfato de gentamicina • Dosis de carga de 2 mg/kg seguida de 3 a 5 mg/kg/día • Dosis ú nica de 5 a 7 mg/kg • Quemados, sé pticos, traumatizados, eliminació n rápida o volumen de distribució n mayor . • Concentració n plasmá tica • 4 a 10 μg/ml (1,7 mg/kg/ 8 h) • 16 24 μg/ml (5.1 mg/kg/ día)
- 39. GENTAMICINA • Combina con penicilina o cefalosporina: Pseudomona aeruginosa, Enterobacter, Klebsiella, Serratia. • No deben usarse por má 4 días. s
- 40. GENTAMICINA • Indicaciones : • ITU • Neumonía • Meningitis 5mg intratecales Pseudomona - Acinetobacter • Peritonitis por diálisis peritoneal : Hasta lograr una concentració n de 4 a 8 mg/L de gentamicina, tobramicina, netilmicina o 6 -12 mg amikacina. • Endocarditis bacterinana. 3 mg / kg /día . Combinada con penicilina o vancomicina • Sepsis : tto infecciones no urinarias por Pseudomona aeruginosa • Tó pica: quemados, concetraciones sé ricas de 4 μg/ml
- 41. TOBRAMICINA • Nebcin ® • IM o IV • Dosis y concentraciones sé ricas iguales a gentamicina • Tobrex® pomadas o sol oftálmica • Su actividad superior para Pseudomona aeruginosa • Es poco activa contra cepas enterococo. Enterococos faecium es resistente • No es eficaz contra micobacterias
- 42. AMIKACINA • Amikin ® • Se utiliza en micro organismos resistentes a gentamicina y tobramicina • Dosis 15 mg / kg/ día max 1,5 gr día. • Aplicar 7,5 mg /kg • 30 min concentraciones: 20 μg/ml • 12h 5 – 10 μg/ml • Aplicar 15 mg/kg • Max 50 – 60 μg/ml • Min < 1 μg/ml
- 43. AMIKACINA • Indicaiones : • Infecciones nosocomiales graves por bacilos gram negativos • Serratia, Proteus, Pseudomona • Klebsiella, Enterobacter, E. coli resitentes a genta – tobra • Acinetobacter, Providencia, Flacobacter, otres Pseudomonas max resistencia. • Amikacina es menos activa contra enterococos • Eficaz contra M tuberculosis ( 99% cepas inhibidas por 4 μg/ml
- 44. OTROS • Netilmicina: • Infecciones graves por enterobacteriaceae- resistentes a tobramicina (enterococos). • Farmacociné tica y posología tobramicina- gentamicina • No es metabolizada por enzimas inactivadosres de aminoglucó sidos • Dosis 1.5 – 2 mg/kg ( múltiple) 4 a 7 mg/lg • Elimicinació n igual a la genta- tobra • Semivida 2 a 2.5 h • Kanamicina • Neomicina: microrganismos sensibles 5 a 10 μg/ml o menores . Aplicació n tó pica.
- 45. CONCLUSIONES • Tienen actividad bactericida – concentració n dependiente. • Actividad gram negativas aerobias • Actividad in vitro Pseudomonas aeruginosa . • Efecto aditivo o siné rgico + penicilinas o cefalosporinas • Gram negativos aerobios grampositivos o bacilos aeró bicos cocos • Efectos adversos: nefrotoxicidad, ototoxicidad y en raras ocasiones bloqueo neuromuscular. • Reacciones alé rgicas son raras
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Notas del editor
- #4 1 Streptomyces spp. (los aminoglucósidos con nombres que terminan en-mycin) o de Micromonospora spp. (aquellos con nombres que terminan en-micin).
- #5 -Dos o más aminoazucares unidos por enlaces glucosídicos a un núcleo de hexosa que por lo común esta en una posición central - La hexosa o aminocicliol es una streptidina o una 2 desoxi estreptamina