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CES 2016 01 - Enfoque hematológico, Leucemias mieloides

El documento presenta varios casos clínicos hipotéticos para evaluar el enfoque inicial de las neoplasias hematológicas. El primer caso describe a un hombre de 63 años con dolor de espalda y anemia, lo que sugiere mieloma múltiple. Los casos subsiguientes proporcionan más detalles para confirmar el diagnóstico. Otros casos discuten diagnósticos diferenciales como linfoma y leucemia linfoide. El documento enfatiza la importancia de considerar neoplasias hematológicas en pacientes de edad av

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Hematología oncológica 2016
Evaluación y enfoque inicial de las neoplasias hematológicas Un ejercicio reconstructivo
Aviso… • A continuación haremos un ejercicio de repetición, repetición y repetición. • La premisa fundamental es: – Lo que más se repite es lo más importante. – Lo más importante es lo que no se nos puede escapar.
Caso 1 • 63 años, varón • Dolor de espalda de 3 meses de evolución (región lumbar) – Hemograma que muestra: • Anemia normocítica • Serie blanca y plaquetas normal
Caso 1 • 63 años, varón • Dolor de espalda de 3 meses de evolución (región lumbar) – Hemograma que muestra: • Anemia normocítica • Serie blanca y plaquetas normal
Caso 1 • 63 años, varón • Dolor de espalda de 3 meses de evolución (región lumbar) – Hemograma que muestra: • Anemia normocítica • Serie blanca y plaquetas normal Mieloma múltiple?
Caso 1 • 63 años, varón • Dolor de espalda de 3 meses de evolución (región lumbar) – Hemograma que muestra: • Anemia normocítica • Serie blanca y plaquetas normal Mieloma múltiple – Lesiones líticas – Hipercalcemia – Disfunción renal – Anemia – Más sofisticadas • Susceptibilidad a las infecciones • Sangrado (Deficiencia adquirida de Von Willebrand)
Caso 1 • 63 años, varón • Dolor de espalda de 3 meses de evolución (región lumbar) – Hemograma que muestra: • Anemia normocítica • Serie blanca y plaquetas normal Mieloma múltiple – Lesiones líticas – Hipercalcemia – Disfunción renal – Anemia – Más sofisticadas • Susceptibilidad a las infecciones • Sangrado (Deficiencia adquirida de Von Willebrand) • Lesiones líticas • Cráneo • Columna vertebral • Costillas • Pelvis • Húmeros • Fémures • Tibia / peroné
Caso 1 • 63 años, varón • Dolor de espalda de 3 meses de evolución (región lumbar) – Hemograma que muestra: • Anemia normocítica • Serie blanca y plaquetas normal Mieloma múltiple – Lesiones líticas – Hipercalcemia – Disfunción renal – Anemia – Más sofisticadas • Susceptibilidad a las infecciones • Sangrado (Deficiencia adquirida de Von Willebrand) • Lesiones líticas • Cráneo • Columna vertebral • Costillas • Pelvis • Húmeros • Fémures • Tibia / peroné• Gamagrafía ósea: Negativa • Rayos X Positivos
Caso 2 • 63 años, varón • Dolor de espalda de 3 meses de evolución (región lumbar) – En evaluación del programa de hipertensión: Creatinina 2.3 mg/dL
Caso 2 • 63 años, varón • Dolor de espalda de 3 meses de evolución (región lumbar) – En evaluación del programa de hipertensión: Creatinina 2.3 mg/dL Mieloma múltiple – Lesiones líticas – Hipercalcemia – Disfunción renal – Anemia – Más sofisticadas • Susceptibilidad a las infecciones • Sangrado (Deficiencia adquirida de Von Willebrand)
Caso 3 • 63 años, varón • Dolor de espalda de 3 meses de evolución (región lumbar) – Con náuseas, vómito, constipación, poliuria – Mucosas secas
Caso 3 • 63 años, varón • Dolor de espalda de 3 meses de evolución (región lumbar) – Con náuseas, vómito, constipación, poliuria – Mucosas secas – Glicemia 83 mg/dL (VN 70-100) – Creatinina 1.3 mg/dL (VN 0.8-1.4) – Hematocrito 36 % (VN 36-48%) – Calcio: 14 mg/dL (VN 8-10)
Caso 3 • 63 años, varón • Dolor de espalda de 3 meses de evolución (región lumbar) – Con náuseas, vómito, constipación, poliuria – Mucosas secas – Glicemia 83 mg/dL (VN 70-100) – Creatinina 1.3 mg/dL (VN 0.8-1.4) – Hematocrito 36 % (VN 36-48%) – Calcio: 14 mg/dL (VN 8-10)
Caso 3 • 63 años, varón • Dolor de espalda de 3 meses de evolución (región lumbar) – Con náuseas, vómito, constipación, poliuria – Mucosas secas – Glicemia 83 mg/dL (VN 70-100) – Creatinina 1.3 mg/dL (VN 0.8-1.4) – Hematocrito 36 % (VN 36-48%) – Calcio: 14 mg/dL (VN 8-10) Mieloma múltiple – Lesiones líticas – Hipercalcemia – Disfunción renal – Anemia – Más sofisticadas • Susceptibilidad a las infecciones • Sangrado (Deficiencia adquirida de Von Willebrand)
Caso 4 • 63 años, varón • Dolor de espalda de 3 meses de evolución (región lumbar) – Sangrado por encías con trauma mínimo – No historia personal o familiar de sangrado
Caso 4 • 63 años, varón • Dolor de espalda de 3 meses de evolución (región lumbar) – Sangrado por encías con trauma mínimo – No historia personal o familiar de sangrado – PT: 10 segundos (VN 10-15) – PTT: 90 segundos (VN 30-45) – Hemograma normal – AST / ALT / Fosfatasas alcalinas normales – Creatinina normal
Caso 4 • 63 años, varón • Dolor de espalda de 3 meses de evolución (región lumbar) – Sangrado por encías con trauma mínimo – No historia personal o familiar de sangrado – PT: 10 segundos (VN 10-15) – PTT: 90 segundos (VN 30-45) – Hemograma normal Mieloma múltiple – Lesiones líticas – Hipercalcemia – Disfunción renal – Anemia – Más sofisticadas • Susceptibilidad a las infecciones • Sangrado (Deficiencia adquirida de Von Willebrand)
Mieloma múltiple • Electroforesis de proteinas plasmáticas y urinarias • Inmunoelectroforesis de proteinas plasmáticas y urinarias • Inmunoglobulinas cuantitativas en sangre y orina • Proteinas totales / Albúmina • Calcio • Hemograma • Creatinina • Serie radiológica ósea • Médula ósea
Casos 1-4
Criterios diagnósticos de Mieloma Múltiple Criterios Mayores Plasmocitoma en biopsia Plasmocitosis medular (> 30%) Componente M: IgG > 3.5 g/dL, IgA > 2 g/dL, > 1 g/dL en la orina Criterios Menores 1. Plasmocitosis en la médula (10%-30%) 2. Componente M presente pero de menor magnitud 3. Lesiones óseas líticas 4. Inmunoglobulinas normales reducidas (< 50%) El diagnóstico de mieloma requiere de un criterio mayor y un criterio menor o 3 criterios menores con la presencia del 1 y 2 en paciente con síntomas y enfermedad progresiva Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Mieloma múltiple • Otras permutaciones – Adulto + • Anemia + Disfunción renal • Hipercalcemia + Anemia • Disfunción renal + hipercalcemia • Sangrado en encías / epistaxis + hipercalcemia • Megalias / macroglosia / disfunción endocrina + (Anemia / Hipercalcemia / Lesiones líticas / Disfunción renal) • Falla renal crónica con riñón no pequeño + Otra cosa… • Plasmocitoma (incidental) + otra lesión…
Caso 5 • Diagnóstico diferencial… En individuo SANO…
Engelhart M, Hematologica, 2014
Caso 5 • Diagnóstico diferencial… En individuo SANO… MGUS
Perla 1 • Ojo con los viejitos con: – Dolor de espalda y… algo más – Anemia no explicada – Que empiecen a sangrar – Con fracturas patológicas – Con daño renal no explicado – Combinaciones de vómito / confusión / poliuria / constipación / deshidratación / nefrocalcinosis / cálculos urinarios… Hipercalcemia – Osteopenia desproporcionada – Lesiones líticas
Caso 6 • 63 años, varón • Pérdida de peso (>10%) – no buscada – en 6 meses
Caso 6 • 63 años, varón • Pérdida de peso (>10%) – no buscada – en 6 meses – Fiebre en las tardes / noches – Rayos X de tórax negativos – VIH negativo – Glicemia normal – TSH / T3 / T4 normal – Hemograma normal – Pruebas de función hepática y renal normales
Caso 6 • 63 años, varón • Pérdida de peso (>10%) – no buscada – en 6 meses – Fiebre en las tardes / noches – Rayos X de tórax negativos – VIH negativo – Glicemia normal – TSH / T3 / T4 normal – Hemograma normal – Pruebas de función hepática y renal normales Síntomas B  Pérdida de peso  Sudoración  Fiebre  Ex-síntoma B  Prurito
Caso 6 • 63 años, varón • Pérdida de peso (>10%) – no buscada – en 6 meses – Fiebre en las tardes / noches – Rayos X de tórax negativos – VIH negativo – Glicemia normal – TSH / T3 / T4 normal – Hemograma normal – Pruebas de función hepática y renal normales Síntomas B  Pérdida de peso  Sudoración  Fiebre  Ex-síntoma B  Prurito “Constitucional”
Caso 6 • 63 años, varón • Pérdida de peso (>10%) – no buscada – en 6 meses – Fiebre en las tardes – Esplenomegalia
Caso 6 • 63 años, varón • Pérdida de peso (>10%) – no buscada – en 6 meses – Fiebre en las tardes – Esplenomegalia – Linfadenopatía generalizada
Caso 6 • 63 años, varón • Pérdida de peso (>10%) – no buscada – en 6 meses – Fiebre en las tardes – Esplenomegalia – Linfadenopatía generalizada – Rayos X de tórax negativos – VIH negativo – Glicemia normal – TSH / T3 / T4 normal – Hemograma normal – Pruebas de función hepática y renal normales
Caso 6 • 63 años, varón • Pérdida de peso (>10%) – no buscada – en 6 meses – Fiebre en las tardes – Esplenomegalia – Linfadenopatía generalizada – Rayos X de tórax negativos – VIH negativo – Glicemia normal – TSH / T3 / T4 normal – Hemograma normal – Pruebas de función hepática y renal normales aUnQuE pRoTeStE ViRgInIdAd….
Caso 6 • 63 años, varón • Pérdida de peso (>10%) – no buscada – en 6 meses – Fiebre en las tardes – Esplenomegalia – Linfadenopatía generalizada – Rayos X de tórax negativos – VIH negativo – Glicemia normal – TSH / T3 / T4 normal – Hemograma normal – Pruebas de función hepática y renal normales T. Linfoproliferativo?
Caso 6 • 63 años, varón • Pérdida de peso (>10%) – no buscada – en 6 meses – Fiebre en las tardes – Esplenomegalia – Linfadenopatía generalizada – Rayos X de tórax negativos – VIH negativo – Glicemia normal – TSH / T3 / T4 normal – Hemograma normal – Pruebas de función hepática y renal normales  Linfoma  No Hodgkin  Hodgkin  Leucemia linfoide  Crónica (Linfocitosis – siempre)  Aguda T. Linfoproliferativo?
Caso 6 • 63 años, varón • Pérdida de peso (>10%) – no buscada – en 6 meses – Fiebre en las tardes – Esplenomegalia – Linfadenopatía generalizada – Rayos X de tórax negativos – VIH negativo – Glicemia normal – TSH / T3 / T4 normal – Hemograma normal – Pruebas de función hepática y renal normales  Linfoma  No Hodgkin  Hodgkin  Leucemia linfoide  Crónica (Linfocitosis – siempre)  Aguda T. Linfoproliferativo?  Biopsie el mejor ganglio  El más grande  El más fácil  El menos inguinal
Caso 6 • 63 años, varón • Pérdida de peso (>10%) – no buscada – en 6 meses – Fiebre en las tardes – Esplenomegalia – Linfadenopatía generalizada – Rayos X de tórax negativos – VIH negativo – Glicemia normal – TSH / T3 / T4 normal – Hemograma normal – Pruebas de función hepática y renal normales  Linfoma  No Hodgkin  Hodgkin  Leucemia linfoide  Crónica (Linfocitosis – siempre)  Aguda T. Linfoproliferativo?  Biopsie el mejor ganglio  El más grande  El más fácil  El menos inguinal Excisional (ARQUITECTURA)
Transtornos linfoproliferativos • Otras permutaciones – Síntomas constitucionales o B + Linfadenopatía generalizad (VIH / TBC negativos) – Linfadenopatía localizada – Linfadenopatía generalizada – Masas mediastinales – Linfocitosis – sin otras citopenias – Esplenomegalia aislada – Pancitopenia (Leucemia linfoide aguda, hiperesplenismo) – Sindrome de vena cava superior • Rara vez – Enfermedad ósea – Hipercalcemia
Perlas 2 y 3 • Si usted cree que puede ser linfoma – Saque una buena muestra • Todo el órgano – ie, Bazo • Todo el ganglio • Una buena muestra del ganglio – ie, Tru-cut • Recuerde que el cáncer no hace sino una cosa: crecer – Si es un ganglio aislado – en un lugar seguro – no acose a la EPS • Toxoplasmosis / CMV / EBV ?
Maniobras de Estadificación de Linfomas TAC de tórax, abdomen y pelvis Contrastado Médula ósea o PET-CT Imagen de otros sitios afectados (si aplica) Otros tests para valorar si el paciente puede tolerar el tratamiento Pruebas de función hepática, Renal Química sanguínea Ecocardiografía Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Estadificación de Linfomas de Ann Arbor (Simplificada) Estadío Descripción I Compromiso ganglionar de un sitio o conglomerado II Compromiso ganglionar de más de un sitio del mismo lado del diafragma III Compromiso ganglionar en ambos (arriba y abajo) lado del diafragma IV Compromiso extranodal A No síntomas B B Presencia de alguno de los siguientes: 1.Fiebre mayor de 38 grados Celsius no explicada por infección. 2.Sudoración nocturna profusa. 3.Pérdida de peso de más del 10% en 6 meses sin dieta Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Caso 7 • 63 años, varón • Pérdida de peso (>10%) – no buscada – en 6 meses – Esplenomegalia – Leucocitosis severa: 180000/mm3 – Hematocrito normal – Plaquetas normales – No fiebre Leucocitosis  Hematocrito y plaquetas normales  Anemia y/o trombocitopenia
Caso 7 • 63 años, varón • Pérdida de peso (>10%) – no buscada – en 6 meses – Esplenomegalia – Leucocitosis severa: 180000/mm3 – Hematocrito normal – Plaquetas normales – No fiebre Leucocitosis  Hematocrito y plaquetas normales  Anemia y/o trombocitopenia
Caso 7 • 63 años, varón • Pérdida de peso (>10%) – no buscada – en 6 meses – Esplenomegalia – Leucocitosis severa: 180000/mm3 – Hematocrito normal – Plaquetas normales – No fiebre Leucocitosis  Hematocrito y plaquetas normales  Anemia y/o trombocitopeniaLeucemia crónica  Leucemia mieloide crónica  Leucemia linfoide crónica
Caso 7 • 63 años, varón • Pérdida de peso (>10%) – no buscada – en 6 meses – Esplenomegalia – Leucocitosis severa: 180000/mm3 – Hematocrito normal – Plaquetas normales – No fiebre Leucocitosis  Hematocrito y plaquetas normales  Anemia y/o trombocitopeniaLeucemia crónica  Leucemia mieloide crónica  Leucemia linfoide crónicaOtros estudios  Extendido de sangre periférica  Linfocitos “maduros” vs granulocitos  Citometría de flujo sangre periférica  CD5  Citogenética medular vs BCR/ABL en sangre periférica
Caso 7 • 63 años, varón • Pérdida de peso (>10%) – no buscada – en 6 meses – Esplenomegalia – Leucocitosis severa: 180000/mm3 – Hematocrito normal – Plaquetas normales – No fiebre Leucocitosis  Hematocrito y plaquetas normales  Anemia y/o trombocitopeniaLeucemia crónica  Leucemia mieloide crónica  Leucemia linfoide crónica Otros estudios  Extendido de sangre periférica  Linfocitos “maduros” vs granulocitos  Citometría de flujo sangre periférica  CD5  Citogenética medular vs BCR/ABL en sangre periférica Leucemia linfoide crónica
Caso 7 • 63 años, varón • Pérdida de peso (>10%) – no buscada – en 6 meses – Esplenomegalia – Leucocitosis severa: 180000/mm3 – Hematocrito normal – Plaquetas normales – No fiebre Leucocitosis  Hematocrito y plaquetas normales  Anemia y/o trombocitopeniaLeucemia crónica  Leucemia mieloide crónica  Leucemia linfoide crónica Otros estudios  Extendido de sangre periférica / M.O.  Linfocitos “maduros” vs granulocitos  Citometría de flujo sangre periférica  CD5  Citogenética medular vs BCR/ABL en sangre periférica Leucemia linfoide crónica T. Linfoproliferativo
Caso 7 • 63 años, varón • Pérdida de peso (>10%) – no buscada – en 6 meses – Esplenomegalia – Leucocitosis severa: 180000/mm3 – Hematocrito normal – Plaquetas normales – No fiebre Leucocitosis  Hematocrito y plaquetas normales  Anemia y/o trombocitopeniaLeucemia crónica  Leucemia mieloide crónica  Leucemia linfoide crónica Otros estudios  Extendido de sangre periférica / médula ósea  Linfocitos “maduros” vs granulocitos  Citometría de flujo sangre periférica  CD5  Citogenética medular vs BCR/ABL en sangre periférica Leucemia mieloide crónica
Caso 8 • 43 años, varón • Pérdida de peso (>10%) – no buscada – en 6 meses – Esplenomegalia masiva – Hepatomegalia – Lesiones líticas – Hemograma casi normal
Caso 8 • 43 años, varón • Pérdida de peso (>10%) – no buscada – en 6 meses – Esplenomegalia masiva – Hepatomegalia – Lesiones líticas – Hemograma casi normal Enfermedad de Gaucher?
Cuadro constitucional vs Síntomas B • Buscar megalias • Buscar adenopatías • Evaluar hemograma • Descartar infecciones – TBC – VIH – Malaria • Descartar transtornos endocrinos / metabólicos descompensados – Diabetes – Hipertiroidismo – Cirrosis – Uremia
Caso 9 • 43 años, Mujer • Fiebre de 2 semanas, astenia profunda, palidez
Caso 9 • 43 años, Mujer • Fiebre de 2 semanas, astenia profunda, palidez – Petequias
Caso 9 • 43 años, Mujer • Fiebre de 2 semanas, astenia profunda, palidez – Petequias
Caso 9 • 43 años, Mujer • Fiebre de 2 semanas, astenia profunda, palidez – Petequias – Leucocitos 1.2k/mm3 (VN 5-10) – Hematocrito: 18% (VN 36-48) – Plaquetas: 12k/mm3 (VN 150-450)
Caso 9 • 43 años, Mujer • Fiebre de 2 semanas, astenia profunda, palidez – Petequias – Leucocitos 1.2k/mm3 (VN 5-10) – Hematocrito: 18% (VN 36-48) – Plaquetas: 12k/mm3 (VN 150-450)
Caso 9 • 43 años, Mujer • Fiebre de 2 semanas, astenia profunda, palidez – Petequias – Leucocitos 1.2k/mm3 (VN 5-10) – Hematocrito: 18% (VN 36-48) – Plaquetas: 12k/mm3 (VN 150-450) – Extendido de sangre periférica: sin anormalidades – Vitamina B12 / ácido fólico: Normal
Caso 9 • 43 años, Mujer • Fiebre de 2 semanas, astenia profunda, palidez – Petequias – Leucocitos 1.2k/mm3 (VN 5-10) – Hematocrito: 18% (VN 36-48) – Plaquetas: 12k/mm3 (VN 150-450) – Extendido de sangre periférica: sin anormalidades – Vitamina B12 / ácido fólico: Normal Uno de los siguientes: Leucemia aguda Deficiencia de factores nutricionales Aplasia medular (o mielotoxicidad) Sindrome mielodisplásico Mieloptisis (tumoral o de otra naturaleza)
Caso 10 • 43 años, Mujer • Fiebre de 2 semanas, astenia profunda, palidez – Petequias – Leucocitos 120k/mm3 (VN 5-10) – Hematocrito: 18% (VN 36-48) – Plaquetas: 12k/mm3 (VN 150-450)
Caso 10 • 43 años, Mujer • Fiebre de 2 semanas, astenia profunda, palidez – Petequias – Leucocitos 120k/mm3 (VN 5-10) – Hematocrito: 18% (VN 36-48) – Plaquetas: 12k/mm3 (VN 150-450)
Casos 9 y 10 • 43 años, Mujer • Fiebre de 2 semanas, astenia profunda, palidez Petequias Leucocitos 120k/mm3 (VN 5-10) Hematocrito: 18% (VN 36-48) Plaquetas: 12k/mm3 (VN 150-450) Petequias Leucocitos 1.2k/mm3 (VN 5-10) Hematocrito: 18% (VN 36-48) Plaquetas: 12k/mm3 (VN 150-450)
Casos 9 y 10 • 43 años, Mujer • Fiebre de 2 semanas, astenia profunda, palidez Petequias Leucocitos 120k/mm3 (VN 5-10) Hematocrito: 18% (VN 36-48) Plaquetas: 12k/mm3 (VN 150-450) Petequias Leucocitos 1.2k/mm3 (VN 5-10) Hematocrito: 18% (VN 36-48) Plaquetas: 12k/mm3 (VN 150-450) Otros estudios  Extendido de sangre periférica  Aspirado / Biopsia de médula ósea  Citometría de flujo de médula ósea / sangre periférica  Citogenética medula (Cariotipo)  Estudios de BCR/ABL, t15;17, otros
Leucemia aguda • Más de 20% de blastos en la médula ósea – Mieloides: Leucemia Mieloide Aguda – Linfoide: Leucemia linfoide Aguda
Mielodisplasia • Menos de 20% de blastos en la médula ósea – Médula ósea hipercelular – Con formas displásicas • Muchos/pocos núcleos • Cromatina anormal • Relación tamaño nuclear / citoplasma como no es • Formas bizarras • Sideroblastos en gran cantidad • Anemia, bicitopenia o pancitopenia
Anemia aplásica • Médula ósea severamente hipocelular • Pancitopenia
Perla 4 • Sin diagnóstico, no hay diagnóstico • La patología hace el diagnóstico
Leucemia agudas • Otras permutaciones – Infección severa + citopenia – Leucocitosis severa + confusión – Leucocitosis severa + disnea – Coagulopatía con sangrado / trombosis + hemograma anormal – Hipertrofia gingival – Hepatoesplenomegalia – Cloromas – Sangrado desproporcionado para la trombocitopenia
Temario y conclusiones • Mieloma – Énfasis en el hueso, calcio, anemia, disfunción renal (adultos) • Síntomas B / Constitucionales – Énfasis en otras causas no oncológicas – Sindromes linfoproliferativos – linfomas • Leucocitosis – Énfasis en diferenciar leucemia crónica de aguda • Citopenias – Énfasis en diferenciar leucemia aguda de anemia aplásica y mielodisplasia
Definiciones • Linfoma: – Tumor maligno de tejido linfoides • Leucemia: – “Sangre blanca” : Neoplasia maligna de la célula madre hematopoyética que causa proliferación de leucocitos • Blastos – formas inmaduras (Aguda) • Células de apariencia más diferenciada (Crónica) • Granulocitos (mieloide) • Linfocitos (linfoide) Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Definiciones • Leucemia aguda: – Leucemia en donde el elemento celular que prolifera es inmaduro (blastos). – > 20% de blastos en la médula ósea. • Mieloide – si exhibe morfología o marcadores de granulocitos o sus precursores • Linfoide – si exhibe morfología o marcadores de linfocitos o sus precursores • Bifenotípica – si exhibe marcadores de ambas estirpes Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Definiciones • Leucemia crónica: – Leucemia en donde el elemento celular que prolifera exhibe diferenciación similar a la normal. • Linfoide – Si la célula que domina es similar en apariencia y en marcadores a los linfocitos maduros • Mieloide – Si las celulas que proliferan son similares a los precursores de los granulocitos Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Leucemias Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Leucemias Leucemia linfoide crónica (CLL/LLC) Leucemia mieloide crónica (CML,CGL/LMC) Leucemia mieloide aguda (AML/LMA) Leucemia linfoide aguda (ALL/LLA) Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Tipos de Leucemias Aguda no maduración más allá de blastos Crónica maduración más allá de blastos Linfocítica T o B LLA LLC Mieloide Granulocitos, monocitos, eritrocitos, plaquetas LMA LMC Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
EL RECUENTO DE LEUCOCITOS EN LEUCEMIAS Recuento de Glóbulos Blancos Diferencial Aguda Bajo, Normal o Alto Si recuento alto, predominan las formas inmaduras (blastos). Si normal o bajo, el recuento de blastos puede ser muy bajo Crónica Alto Predminan las células de apariencia madura – blastos constituyen menos del 10% Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Leucemia Mieloide Crónica LMC o CML
Anatomía patológica - Autopsia Crisis blástica Fase crónica Leucemia Mieloide Crónica: CML  Esplenomegalia masiva  Sangre blanca  Últimos meses de vida  Indistinguible de una leucemia aguda  Fiebre, anemia, sangrado  Supervivencia de 2-4 años  Letal en 100%  Pocos años  Esplenomegalia masiva  Leucocitosis  No anemia, no trombocitopenia Caracterización nosológica
Crisis blástica >30% de blastos Compromiso extramedular Fase acelerada Blastos 15-30%, >20% de basófilos, >30% de Blastos + Promielocitos en sangre periférica o médula ósea Recuento de plaquetas <100.000/mm3 (no relacionado con la terapia). Fase crónica Leucocitosis < 15% Blastos < 20% Basófilos < 30% Blastos + Promielocitos Plaquetas > 100.000/mm3
neutrófilo basófilo metamielocitos mielocitos Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
F. Crónica
F. Blástica
abl bcr 9 22
Bcr-Abl STP I PDK Bcr Kinase Abl Survival, proliferation, cell cycle progression Proliferation, cell cycle progression Cell polarity, migration Hck pY699 STAT 5 pY699 pY699 STAT 5 Cbl Rap1 SOS PPRAS MEK1/2 ERK1/2 -Catenin eIF2B P P APC P GSK-3 S9 CRMP-2 P Gli P GS P hPrune P MAP1B P eIF4B 4EBP1 P S6 p70S6K P P mTORC1 GL S2448 T2446Raptor FKBP12 TSC1 TSC2 S939 P p27 HDM2 p53 T157 p21 T145 S166 S186 AAAAA 60S 40S Bad PCas 9 P XIAP P Zyxin S142 GirdinACAP1 P P Erk 1/2 P G1 S G2 M Proliferation Cyclin D1 CDK4/6 E2F 1-3 pRb PP P P Cas 9 Cas 9 Cyt Cyt Cyt Cyt Cyt Cyt Cyt Apoptosis
p53, p16, RB, MYC, EV11 RAS, fosfatidilinositol 3-kinasa y AKT, y STAT-5 ). BCR/ABL +8, iso-17q y un segundo Ph Inestabilidad Genómica Leucocitosis Esplenomegalia Proliferación Fase crónica Fase acelerada Crisis blástica
Inhibidores de tirosina kinasa en leucemia mieloide crónica
Quintás-Cardama, A. et al. Nat. Rev. Clin. Oncol. 6, 535–543 (2009) Progression to Accelerated Phase (AP) / Blastic Phase (BP) with Imatinib – IRIS Trial -
Respuesta hematológica completa CHR Normalización del hemograma Ausencia de actividad tumoral
Respuesta citogenética completa CCyR Desaparición del Ph+ del cariotipo
Respuesta molecular mayor MMR Disminución de >3 logs en los trascriptos de bcr-abl por PCR
Imatinib • Inhibidor del abl1, c-kit, PDGFR alfa • Primer tki eficaz en Leucemia Mieloide Crónica – Seguimiento a 8 años • Supervivencia global: 85% • Supervivencia libre de evento: 81% • Supervivencia libre de crisis blástica / fase acelerada: 92% • Dosis 400 mg vía oral cada día (con la comida más abundante del día)
Imatinib • Efectos secundarios – Bien tolerada – Efectos grado 1 o 2 (10-30%) • Edema • Náusea • Diarrea • Calambres • Exantema – En general, no toxicidades grado 3+
Nilotinib • Altamente selectiva contra el abl1 • 10-50 veces más potente que el imatinib en su inhibición • Induce remisión molecular y citogenética más rápido que el imatinib – MMR @ 12 meses: 43% vs 22% – CCyR @ 12 meses: 80 vs 65% • Debe tomarse 2 veces al día (300-400) mg, con estómago vacío
Nilotinib • Efectos secundarios – Bien tolerada – Toxicidades grado 3 o 4 en aprox. 5% • Incremento de lipasa • Incremento de bilirrubina • Hipofosfatemia • Hiperglicemia – Monitorizar el QTc • reportes en estudios iniciales de muerte súbita • Estudios más recientes no han mostrado este efecto – Parece incrementar la enfermedad arterial periférica
Dasatinib • Inhibición potente (300 x Imatinib) abl1 • Inhibe otras kinasas (ie, src) • Induce remisiones más rápidas que el imatinib – CCyR @ 12 meses: 77% vs 66% – MMR @ 12 meses: 46% vs 28% • Dosis 100 mg vía oral cada día
Dasatinib • Efectos secundarios – Bien tolerada – Toxicidad grado 3 o 4 • Mielosupresión (5%) • Derrames pleurales (10-21%)
European leukemia-net – response definitions
European leukemia-net – response definitions
Can it improve remission rate? ‒ Although major molecular response (MMR) at 24 months is inferior with imatinib, MMR offers no advantage over CCyR in defining long-term outcomes.3 ‒ Shown above, no/modest differences in complete cytogenetic response (CCyR) present at 24 months between imatinib and 2nd-generation TKIs Can it improve tolerability? ‒ No clear tolerability advantage of 2nd-generation TKIs over imatinib. Safety profiles different but overall AE incidences similar1,2 ‒ Imatinib has no known late complications, unlike dasatinib and nilotinib Optimal First-Line CML Therapy: Achievement of Remission and Tolerability 1Kantarjian HM, et al. Blood. 2012;119:1123-9. 2Saglio G, et al. ASH 2011. Abstract 452. 3Jabbour E, et al. J Clin Oncol. 2011;29:4260-5. 4Kantarjian HM, et al. Lancet Oncol. 2011;12:841-51. Trial Experimental TKI MMR at 12 Months vs Imatinib MMR at 24 Months vs Imatinib P Value at 24 Months DASISION1 dasatinib 46% vs 28% 64% vs 46% < .0001 ENESTnd2 nilotinib 300 mg 55% vs 27% 73% vs 53% < .0001 Trial Experimental TKI CCyR at 12 Months vs Imatinib CCyR at 24 Months vs Imatinib P Value at 24 Months DASISION1 dasatinib 85% vs 73% 85% vs 82% NS ENESTnd4 nilotinib 300 mg 80% vs 65% 87% vs 77% .0018
Can it prevent progression? ‒ Imatinib may permit more progressions to accelerated-phase/blast-phase (AP/BP) than dasatinib or nilotinib. Does it have an acceptable cost? ‒ Imatinib will be generic in 2015. ‒ Guidelines suggest that if BCR-ABL/ABL ratio > 10% at 3 months, then switch therapy to 2nd- generation agent,3 showing that patients who have suboptimal response to imatinib can then switch to a 2nd-generation TKI. Optimal First-Line CML Therapy: Prevention of Progression and Cost of Therapy 1Kantarjian HM, et al. Blood. 2012;119:1123-9. 2Saglio G, et al. ASH 2011. Abstract 452. 3NCCN CML guidelines. Version 4. 2013. Trial Experimental TKI Progression to AP/BP vs Imatinib P Value DASISION1 dasatinib 3.5% vs 5.8% NR ENESTnd2 nilotinib 300 mg 3.2% vs 6.7% .0496
Prediction of Outcome Based on Early Response to Therapy • Initially discovered that early reduction in BCR-ABL/ABL transcript levels correlates with later achievement of MMR:1 • More recently discovered that early reduction in BCR- ABL/ABL transcript levels correlates with survival:2 • NCCN guidelines now recommend switching TKIs if BCR-ABL transcript levels > 10% at 3 months.3 1Branford S, et al. Leukemia. 2003;17:2401-9. 2Marin D, et al. J Clin Oncol. 2012;30:232- Time Point Early Response MMR % P Value 3 months > 2-log reduction 100% < .001 0- to 2-log reduction 54% 6 months > 2-log reduction 86% < .001 0- to 2-log reduction 0% Time Point Early BCR-ABL/ ABL Level 8-yr OS P Value 3 months < 9.84% 93% < .001 > 9.84% 57%
Diagnóstico inicial CML – Fase crónica Iniciar Imatinib 400 mg QD, No CHR a 3 meses BCR-ABL > 10% a 3 meses Considerar Dasatinib / Nilotinib BCR-ABL > 10% a 6 meses BCR-ABL > 1% a 12 meses Considerar Dasatinib / Nilotinib No Si Si No (continuar Imatinib) Imatinib
LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA Frecuencia 0.5% de las neoplasias Presentación Esplenomegalia, hiperviscosidad, incidental en un hemograma Citogenética Cromosoma Philadelphia positivo t(9;22), bcr-abl expresado Pronóstico Posiblemente se cura con trasplante alogénico. No se sabe si se cura o no con imatinib Tratamiento óptimo Inhibidores de tirosina kinasa anti bcr-abl (Imatinib, Nilotinib, Dasatinib, Ponatinib). Trasplante autólogo No está indicado Trasplante alogénico Potencialmente curativo, pero cada vez usado con menor frecuencia Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2013
Leucemia mieloide aguda
Leucemias Aguda • Acumulación de blastos en la medula ósea Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Manifestaciones Clínicas • Síntomas debido a: – Falla medular – Infiltración tisular – Leucostasis – Síntomas constitucionales – Otros (CID) • Duración corta de síntomas Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Falla medular • neutropenia: – Infecciones y sepsis • anemia: – Fatiga, palidez • trombocitopenia: – Sangrado Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Infiltración de tejidos y órganos • Bazo, hígado y GL agrandados • Hipertrofia gingival • Dolor óseo • Otros órganos: CNS, piel, testiculo Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Leucostasis • Acumulación de blastos en la microcirculación afectando la microcirculación • Pulmones: hipoxemia, infiltrados pulmonares • SNC: stroke • WBC > 50 x 109/L Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Síntomas Constitucionales • Fiebre y sudoración (Común) • Pérdida de peso (menos común) Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Examen físico • Fiebre • Esplenomegalia • Hematomegalia • Linfadenopatía • Dolor esternal • Sangrado: GI, SNC, cutáneo • Coagulopatía • Infiltración gingival • Infiltración meníngea • Sangrado retiniano Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Características de laboratorio • WBC usualmente elevado pero puede ser normal o bajo • Blastos en sangre periférica • Anemia normocítica • Trombocitopenia • CID • > 20% de blastos en MO Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Médula Ósea en Leucemia Aguda • Necesaria para el diagnóstico • Útil para determinar el tipo • Útil para el pronóstico Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
eTIOLOGY • Classified by the cellular appearance of the primary stem cell – Common myeloid progenitor (CMP) • AML or ANLL – Common lymphoid progenitor (CLP) • ALL
Myeloblast with Auer rods
Distinción de LMA de LLA • Microscopía de luz – LMA: Auer, gránulos citoplásmicos – LLA: no Auer rods ni granulos. • Tinciones especiales (cytochemistry) • Citometría de flujo Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
LMA Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Bastones de Auer en LMA Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
LLA Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
TINCIONES INMUNOHISTOQUÍMICA FRECUENTEMENTE UTILIZADAS EN LEUCEMIAS Nombre de la tinción Tipo de Leucemia Mieloperoxidasa (MPO) Células Mielomonocíticas Sudán Negro B (SBB) Células Mielomonocíticas Esterasa de cloroacetato (SE) Células Granulocíticas y sus blastos Esterasa alpha naftilbutirato (NSE) Células Monocíticas PAS en bloques Linfoblastos, eritroblastos PAS en parches Células Mieloides TdT La mayoría de los linfoblastos, algunos mieloblastos Fosfatasa ácida resistente a tartrato Leucemia de Células Vellosas Fosfatasa alcalina leucocitaria Baja en leucemia mieloide crónica Azul de prusia Anemia refractaria con sideroblastos en anillo Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
CORRELACIÓN DE LA INMUNOHISTOQUÍMICA Y EL INMUNOFENOTIPO DE LEUCEMIAS AGUDAS Clasificación del FAB Inmunohistoquímica Inmunofenotipo M0 MPO-, SBB-, SE-, NSE- CD13, CD33, HLA DR, icMPO, TdT+/- M1 MPO+, SBB+, SE+, NSE- CD13, CD33, HLA DR, icMPO M2 MPO+, SBB+, SE+, NSE- CD13, CD33, HLA DR, icMPO M3 MPO+, SBB+, SE+, NSE- CD13, CD33, icMPO M4 MPO+, SBB+, SE+, NSE+ CD13, CD33, HLA DR, icMPO, CD14 M5 MPO+/-, SBB+, SE-, NSE+ CD13, CD33, HLA DR, icMPO, CD14 M6 MPO+, SBB+, PAS+ CD13+/-, CD33+/-, icMPO, Glicoforina M7 MPO-, SBB+/-, PAS+ CD33, CD41, CD61, icMPO L1, L2 MPO-, SBB-, PAS+ CD19, CD10+/-, sIg- L3 MPO-, SBB-, PAS+ CD19, sIg+, Kappa o Lamda LLA de células T MPO-, SBB-, PAS+ CD3+/-, icCD3+ Abreviaturas: MPO: Mieloperoxidasa, SBB: Sudán negro B, SE: Esterasa específica, NSE: Esterasa no específica, PAS: Periodic Acid-Shiff, ic: Intracelular Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
M1: AML without maturation • Myeloblast with Auer rod • High N:C ratio • Fine chromatin • Prominent nuclei
M2: Aml with maturation All stages of neutrophil maturation >20% myeloblasts Auer rods common
M3: promyelocytic leukemia (faggot cell) Faggot cells with bundles of Auer rods Genetic translocation t(15;17) Hypergranulation
M4: Acute myelomonocytic leukemia (AMML) Monoblasts and promonocytes seen Some neutrophil precursors seen Vacuolization often seen
M5: Acute monoblastic leukemia Monoblasts Hemophagocytosis Nuclear lobulation
M6: Acute erythroid leukemia Striking poik High number of RBC precursors >20 Myeloblasts
• Peripheral blood – May see micromegakaryoblasts – Megakaryocyte fragments – Cytopenias – Dysplastic segmented neutrophils and platelets • Bone marrow – Often get “dry tap” – Fibrosis M7: Acute Megakaryoblastic Leukemia
Page  130 Leucemia mieloide aguda Incidencia USA: 3.7 por 100.000 Más en varones 10 veces más frecuente en mayores de 65 años Hereditario: 21+, Fanconi, Bloom, ATM, Kostman, p53, RunX1, C/EBP alfa Hemopatías: MPD 1 2 3 4 5 Generalidades
Page  131 Leucemia mieloide aguda Radiación Químicos: Benzeno, petróleo, pintura, óxido de etileno, tabaco, herbicidas, pesticidas Drugas: Alquilantes, inhibidores Topo II, cloranfenicol, cloroquina, metoxipsoralen 1 2 3 Generalidades
Page  132 Leucemia mieloide aguda Clasificación - WHO Morfología, Inmunofenotipo, clínico, citogenética y molecular Presencia de más de 20% de blastos mieloides en médula ósea Con anormalidades genéticas recurrentes: t(8;21)/RUNX1, inv(16), t(16;16), t(15;17)/PML/RARA, 11q (MLL) Con displasia multilinaje: post MDS, post MDS/MPD, sin MDS Relacionadas con terapia: alquilantes, topoisomerasa, otros 1 2 3 Sin otra especificación: Mínima diferenciación, sin maduracion, mielomonocítico, monoblástica, monocítica, ertiroide, megacariocítica, basofílica, panemielosis con mielofibrosis, sarcoma mieloide 4
Page  133 Leucemia mieloide aguda Inmunofenotipo, genético  Blastos: CD13+, CD33+  Megacariocitos: CD41+/CD61+  APL  t(15;17)  Rearreglo PML/RARA Cromosoma y molecular  t(15;17), Inv(16), t(8;21), t(9;22), t(11…)  PML/RARA  MLL  FLT3  C/EBP alfa Inmunofenotipo, genético, cromosomas y clasificación molecular
Categorías Pronósticas en Leucemia mieloide aguda Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Kantarjian H, et al. Cancer. 2010;21:4896-4901. Survival in AML by Time Period 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 SurvivalProbability 0 1 2 3 4 5 6 7 Yrs 1980-Present Age < 60 ≥ 60 Total 1920 1769 Died 1265 1519 Median, Mos 17.5 6.2 5 Yrs, % 30 8 P < .001 8
Smith ML, et al. Blood Rev. 2011;25:39-51. Independent Prognostic Variables in AML MRC/NCRI AML Trials: OS 100 80 40 20 0 0 1 2 PatientsAlive(%) 3 4 5 6 7 8 9 10 t(15;17) (n = 330) t(8;21) (n = 247) inv(16)/t(16;16) (n = 154) CEBPα biallelic (n = 47) FLT3-ITD WT/NPM1 mut (n = 248) Other intermediate (n = 471) FLT3-ITD mut/NPM1 WT (n = 100) Other adverse (n = 130) 76% 58% 52% 51% 26% 11% Yrs From Entry 60
Pronóstico • Buen pronóstico – 55-65% de supervivencia a 5 años • Mal pronóstico – 4-15% de supervivencia a 5 años
Tratamiento de Leucemia Mieloide Aguda
Tratamiento de LMA: Principios generales 1. Establecer el riesgo 2. Establecer idoneidad del huésped 3. Inducción de la remisión 4. Manejo de soporte inicial 1. Apoyo transfusional 2. Manejo de infecciones 5. Buscar donante (si aplica) 6. Tratamiento post-remisión
Tolera terapia intensa “Jóvenes” y “sanos” o riesgo bajo
Citogenética Conocida Donante + Citogenética de bajo riesgo Citogenética normal Citogenética Alto riesgo AloTCMHQuimioterapia Quimioterapia de inducción ... Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Citogenética Conocida Donante + Citogenética normal AloTCMHQuimioterapia Quimioterapia de inducción Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2014 Estratificación molecular FLT3-ITD CEBPA NPM1 C-Kit FLT3-ITD+CEBPA+ NPM1+/FLT3-ITD-
7 + 3 x 1-2 Citarabina + Antraciclina Remisión completaNo Remisión completa Tratamiento post inducción Candidato a AloTMO No Candidato a AloTMO HiDAC x4 AutoTMO Alotrasplante de médula ósea Rescate Leucemia mieloide aguda LemaTeachFiles© - 2009 Idarrubicina Daunorrubicina
Recent Randomized Trials of Dose-Intensification in AML • ECOG E1900: daunorubicin 90 mg/m2 x 3 superior to 45 mg/m2 x 3 in pts < 60 yrs[1] – But not in patients with adverse cytogenetics, FLT3-ITD, or aged 50 yrs or older • HOVON: daunorubicin 90 mg/m2 x 3 = 45 mg/m2 x 3 in pts ≥ 60 yrs[2] – But superior in patients aged 60-65 yrs • ALFA-9801: idarubicin 12 mg/m2 x 3 and x 4 superior to daunorubicin 80 x 3 for CR[3] – But not for EFS and OS • MRC AML15: more durable CR in patients receiving FLAG-Ida than ADE/DA[4] – But higher initial toxicity • HOVON: high-dose cytarabine = intermediate-dose cytarabine in induction[5] – Unknown whether intermediate dose = “standard dose” 1. Fernandez H, et al. N Engl J Med. 2009;361:1249-1259. 2. Löwenberg B, et al. N Engl J Med. 2009;361:1235-1248. 3. Pautas C, et al. J Clin Oncol. 2010;28:808-814. 4. Burnett AK, et al. Leukemia. 2013;27:843-851. 5. Löwenberg B, et al. N Engl J Med. 2011;364:1027-1036.
Use of Molecular and Cytogenetic Markers for Personalized Therapy in AML  ATRA and ATO in APL  Addition of GO to chemotherapy in CBF AML  Addition of ATRA to chemotherapy in diploid AML with mutated NPM1  Addition of FLT3 kinase inhibitors to chemotherapy in AML with mutated FLT3  Use of molecular profile to predict benefit from high-dose daunorubicin
No tolera la terapia intensa
Kantarjian H, et al. Cancer. 2006;106:1090-1098. AML in Older Adults: Disease and Patient Factors Predict Prognosis • Adverse prognostic factors – Aged 75 yrs or older – Unfavorable karyotype – Treatment outside LAFR – AHD ≥ 12 mos – ECOG PS > 2 – LDH > 600 u/L – Creatinine > 1.3 mg/dL • Risk group by number of factors – Low: 0 – Intermediate: 0-2 – High: ≥ 3 ProportionofPatients Surviving 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0.9 0.7 0.5 0.3 0.1 0 12 24 36 60 84 9648 72 Mos Survival Survival Risk group Total Dead Median, % at Mos 5 Yrs Low 121 82 18 17 Intermediate 558 475 7 8 High 301 288 1 1 P < .001
Source: With permission from Sekeres MA et al. Blood 2008;112:Abstract 221. Methyltransferase Inhibitor (MTI) Induced DNA Hypomethylation and Gene Activation Azacitidine (AZA) and decitabine (DAC) are incorporated into DNA in lieu of cytosine residue Inactivates DNA methyltransferase (DMT) Leads to formation of newly synthesized DNA with unmethylated cytosine residues Results in hypomethylation and transcription of previously quiescent genes DMT AZA A:T C:G G:C C:G G:C m m DMT DAC A z D M T A:T C:G G:C C:G G:C
5 Azacytidine vs Conventional Care Regimens for WHO-Defined AML: OS Fenaux P, et al. J Clin Oncol. 2010;28:562-569. ProportionofPatients Surviving 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 4010 15 20 25 30 35 Mos Since Random Assignment 16.0 mos 16% Conventional care 50% 24.5 mos Azacitidine Patients at Risk, n Azacytidine Conventional care 55 58 0 0 43 43 26 22 15 6 10 3 4 0 1 0 38 36 0
LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA Frecuencia 1% de las neoplasias Presentación Fiebre, equimosis, petequias, palidez, fatiga y sangrado espontáneo Inmunofenotipo MPO positiva, CD 33 positiva, CD 13 positiva Pronóstico Curable en un 30% de los casos. Pronóstico depende de la citogenética Tratamiento óptimo Quimioterapia de inducción con 7+3 seguida por trasplante autólogo si tiene donante histocompatible. Quimioterapia con 7+3 seguida por quimioterapia con citarabina de altas dosis x 4 seguida por recolección de células madres hematopoyéticas en primera remisión Trasplante autólogo Posiblemente eficaz luego de segunda remisión en casos seleccionados Trasplante alogénico Como parte del tratamiento inicial o luego de primera recaida cuando es posible Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Page  152 Leucemia promielocítica aguda Generalidades  Sangrado, hipercoagulabilidad  Promielocitos (múltiples gránulos)  Gran cantidad de bastones de Auer (frecuentes)  APL  t(15;17)  Rearreglo PML/RARA Tratamiento y pronóstico  Agentes diferenciadores  ATRA (all trans-retinoic acid)  Trióxido de Arsénico  Antraciclinas  No alotrasplante  Quimioterapia de mantenimiento  ATRA / 6-MP / Metotrexate  Excelente pronóstico t(15;17), PML/RARA
APL0406 Study of ATRA + ATO or Chemo in Low-/Intermediate-Risk APL: Results  ATRA + ATO was noninferior to ATRA + chemotherapy for 2-yr EFS in patients with low- / intermediate-risk APL  100% CR with ATO, 95% CR with chemo  Incidence of differentiation syndrome similar between arms  OS: 98.7% with ATRA + ATO vs 91.1% with ATRA + chemo (P = .02) Lo-Coco F, et al. ASH 2012. Abstract 6. EFS 0 40 80 100 0 ProbabilityofEFS(%) 12 24 36 48 60 Mos From Diagnosis P = .02 ATRA + ATO ATRA + chemo 97.1% 85.6% 20 60
4 mensajes: • Leucemia aguda = Demasiados blastos en la médula ósea • 2 categorías principales: LMA vs LLA • Urgencia hematológica • Pronóstico pobre en adultos pero bueno en niños Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

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Introducción a la hematología oncológica y enfoque inicial para las neoplasias hematológicas. Enfatiza la repetición de conceptos importantes.

Presentación del Caso 1: varón de 63 años con dolores de espalda, anemia normocítica y sospecha de mieloma múltiple con síntoma y hallazgos clínicos.

Desarrollo del Caso 2 a 4 con detalles clínicos y de laboratorio para diagnosticar mieloma múltiple, enfatizando lesiones líticas, hipercalcemia y disfunción renal.

Descripción de síntomas y evaluación de mieloma. Se señala importancia de la anemia, hipercalcemia, y el contexto clínico en casos de pérdida de peso.

Exposición de síntomas y diagnóstico diferencial en trastornos linfoproliferativos y linfomas. Incluye la estadificación y criterios diagnósticos.

Discusión sobre la estadificación de linfomas y la importancia de pruebas para determinar tratamiento adecuado, así como casos específicos de leucemias.

Clase de leucemias, incluyendo agudas y crónicas, y sus síntomas, características de laboratorio y criterios diagnósticos.

Discusión sobre tratamientos y prognosis de leucemias agudas y mieloides, además de la importancia de la estratificación de riesgos y opciones terapéuticas.

Revisión de aspectos sobre leucemia mieloide crónica, tratamiento, y pronóstico basado en genotipos y evolución de terapias personalizadas.

Síntesis de casos y tipos de leucemias. Importancia de un diagnóstico claro y pronóstico en la evolución de tratamientos.

CES 2016 01 - Enfoque hematológico, Leucemias mieloides

  • 1.
  • 2.
    Evaluación y enfoque inicialde las neoplasias hematológicas Un ejercicio reconstructivo
  • 3.
    Aviso… • A continuaciónharemos un ejercicio de repetición, repetición y repetición. • La premisa fundamental es: – Lo que más se repite es lo más importante. – Lo más importante es lo que no se nos puede escapar.
  • 4.
    Caso 1 • 63años, varón • Dolor de espalda de 3 meses de evolución (región lumbar) – Hemograma que muestra: • Anemia normocítica • Serie blanca y plaquetas normal
  • 5.
    Caso 1 • 63años, varón • Dolor de espalda de 3 meses de evolución (región lumbar) – Hemograma que muestra: • Anemia normocítica • Serie blanca y plaquetas normal
  • 6.
    Caso 1 • 63años, varón • Dolor de espalda de 3 meses de evolución (región lumbar) – Hemograma que muestra: • Anemia normocítica • Serie blanca y plaquetas normal Mieloma múltiple?
  • 7.
    Caso 1 • 63años, varón • Dolor de espalda de 3 meses de evolución (región lumbar) – Hemograma que muestra: • Anemia normocítica • Serie blanca y plaquetas normal Mieloma múltiple – Lesiones líticas – Hipercalcemia – Disfunción renal – Anemia – Más sofisticadas • Susceptibilidad a las infecciones • Sangrado (Deficiencia adquirida de Von Willebrand)
  • 8.
    Caso 1 • 63años, varón • Dolor de espalda de 3 meses de evolución (región lumbar) – Hemograma que muestra: • Anemia normocítica • Serie blanca y plaquetas normal Mieloma múltiple – Lesiones líticas – Hipercalcemia – Disfunción renal – Anemia – Más sofisticadas • Susceptibilidad a las infecciones • Sangrado (Deficiencia adquirida de Von Willebrand) • Lesiones líticas • Cráneo • Columna vertebral • Costillas • Pelvis • Húmeros • Fémures • Tibia / peroné
  • 9.
    Caso 1 • 63años, varón • Dolor de espalda de 3 meses de evolución (región lumbar) – Hemograma que muestra: • Anemia normocítica • Serie blanca y plaquetas normal Mieloma múltiple – Lesiones líticas – Hipercalcemia – Disfunción renal – Anemia – Más sofisticadas • Susceptibilidad a las infecciones • Sangrado (Deficiencia adquirida de Von Willebrand) • Lesiones líticas • Cráneo • Columna vertebral • Costillas • Pelvis • Húmeros • Fémures • Tibia / peroné• Gamagrafía ósea: Negativa • Rayos X Positivos
  • 10.
    Caso 2 • 63años, varón • Dolor de espalda de 3 meses de evolución (región lumbar) – En evaluación del programa de hipertensión: Creatinina 2.3 mg/dL
  • 11.
    Caso 2 • 63años, varón • Dolor de espalda de 3 meses de evolución (región lumbar) – En evaluación del programa de hipertensión: Creatinina 2.3 mg/dL Mieloma múltiple – Lesiones líticas – Hipercalcemia – Disfunción renal – Anemia – Más sofisticadas • Susceptibilidad a las infecciones • Sangrado (Deficiencia adquirida de Von Willebrand)
  • 12.
    Caso 3 • 63años, varón • Dolor de espalda de 3 meses de evolución (región lumbar) – Con náuseas, vómito, constipación, poliuria – Mucosas secas
  • 13.
    Caso 3 • 63años, varón • Dolor de espalda de 3 meses de evolución (región lumbar) – Con náuseas, vómito, constipación, poliuria – Mucosas secas – Glicemia 83 mg/dL (VN 70-100) – Creatinina 1.3 mg/dL (VN 0.8-1.4) – Hematocrito 36 % (VN 36-48%) – Calcio: 14 mg/dL (VN 8-10)
  • 14.
    Caso 3 • 63años, varón • Dolor de espalda de 3 meses de evolución (región lumbar) – Con náuseas, vómito, constipación, poliuria – Mucosas secas – Glicemia 83 mg/dL (VN 70-100) – Creatinina 1.3 mg/dL (VN 0.8-1.4) – Hematocrito 36 % (VN 36-48%) – Calcio: 14 mg/dL (VN 8-10)
  • 15.
    Caso 3 • 63años, varón • Dolor de espalda de 3 meses de evolución (región lumbar) – Con náuseas, vómito, constipación, poliuria – Mucosas secas – Glicemia 83 mg/dL (VN 70-100) – Creatinina 1.3 mg/dL (VN 0.8-1.4) – Hematocrito 36 % (VN 36-48%) – Calcio: 14 mg/dL (VN 8-10) Mieloma múltiple – Lesiones líticas – Hipercalcemia – Disfunción renal – Anemia – Más sofisticadas • Susceptibilidad a las infecciones • Sangrado (Deficiencia adquirida de Von Willebrand)
  • 16.
    Caso 4 • 63años, varón • Dolor de espalda de 3 meses de evolución (región lumbar) – Sangrado por encías con trauma mínimo – No historia personal o familiar de sangrado
  • 17.
    Caso 4 • 63años, varón • Dolor de espalda de 3 meses de evolución (región lumbar) – Sangrado por encías con trauma mínimo – No historia personal o familiar de sangrado – PT: 10 segundos (VN 10-15) – PTT: 90 segundos (VN 30-45) – Hemograma normal – AST / ALT / Fosfatasas alcalinas normales – Creatinina normal
  • 18.
    Caso 4 • 63años, varón • Dolor de espalda de 3 meses de evolución (región lumbar) – Sangrado por encías con trauma mínimo – No historia personal o familiar de sangrado – PT: 10 segundos (VN 10-15) – PTT: 90 segundos (VN 30-45) – Hemograma normal Mieloma múltiple – Lesiones líticas – Hipercalcemia – Disfunción renal – Anemia – Más sofisticadas • Susceptibilidad a las infecciones • Sangrado (Deficiencia adquirida de Von Willebrand)
  • 19.
    Mieloma múltiple • Electroforesisde proteinas plasmáticas y urinarias • Inmunoelectroforesis de proteinas plasmáticas y urinarias • Inmunoglobulinas cuantitativas en sangre y orina • Proteinas totales / Albúmina • Calcio • Hemograma • Creatinina • Serie radiológica ósea • Médula ósea
  • 20.
  • 21.
    Criterios diagnósticos deMieloma Múltiple Criterios Mayores Plasmocitoma en biopsia Plasmocitosis medular (> 30%) Componente M: IgG > 3.5 g/dL, IgA > 2 g/dL, > 1 g/dL en la orina Criterios Menores 1. Plasmocitosis en la médula (10%-30%) 2. Componente M presente pero de menor magnitud 3. Lesiones óseas líticas 4. Inmunoglobulinas normales reducidas (< 50%) El diagnóstico de mieloma requiere de un criterio mayor y un criterio menor o 3 criterios menores con la presencia del 1 y 2 en paciente con síntomas y enfermedad progresiva Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
  • 22.
    Mieloma múltiple • Otraspermutaciones – Adulto + • Anemia + Disfunción renal • Hipercalcemia + Anemia • Disfunción renal + hipercalcemia • Sangrado en encías / epistaxis + hipercalcemia • Megalias / macroglosia / disfunción endocrina + (Anemia / Hipercalcemia / Lesiones líticas / Disfunción renal) • Falla renal crónica con riñón no pequeño + Otra cosa… • Plasmocitoma (incidental) + otra lesión…
  • 23.
    Caso 5 • Diagnósticodiferencial… En individuo SANO…
  • 24.
  • 25.
    Caso 5 • Diagnósticodiferencial… En individuo SANO… MGUS
  • 26.
    Perla 1 • Ojocon los viejitos con: – Dolor de espalda y… algo más – Anemia no explicada – Que empiecen a sangrar – Con fracturas patológicas – Con daño renal no explicado – Combinaciones de vómito / confusión / poliuria / constipación / deshidratación / nefrocalcinosis / cálculos urinarios… Hipercalcemia – Osteopenia desproporcionada – Lesiones líticas
  • 27.
    Caso 6 • 63años, varón • Pérdida de peso (>10%) – no buscada – en 6 meses
  • 28.
    Caso 6 • 63años, varón • Pérdida de peso (>10%) – no buscada – en 6 meses – Fiebre en las tardes / noches – Rayos X de tórax negativos – VIH negativo – Glicemia normal – TSH / T3 / T4 normal – Hemograma normal – Pruebas de función hepática y renal normales
  • 29.
    Caso 6 • 63años, varón • Pérdida de peso (>10%) – no buscada – en 6 meses – Fiebre en las tardes / noches – Rayos X de tórax negativos – VIH negativo – Glicemia normal – TSH / T3 / T4 normal – Hemograma normal – Pruebas de función hepática y renal normales Síntomas B  Pérdida de peso  Sudoración  Fiebre  Ex-síntoma B  Prurito
  • 30.
    Caso 6 • 63años, varón • Pérdida de peso (>10%) – no buscada – en 6 meses – Fiebre en las tardes / noches – Rayos X de tórax negativos – VIH negativo – Glicemia normal – TSH / T3 / T4 normal – Hemograma normal – Pruebas de función hepática y renal normales Síntomas B  Pérdida de peso  Sudoración  Fiebre  Ex-síntoma B  Prurito “Constitucional”
  • 31.
    Caso 6 • 63años, varón • Pérdida de peso (>10%) – no buscada – en 6 meses – Fiebre en las tardes – Esplenomegalia
  • 32.
    Caso 6 • 63años, varón • Pérdida de peso (>10%) – no buscada – en 6 meses – Fiebre en las tardes – Esplenomegalia – Linfadenopatía generalizada
  • 33.
    Caso 6 • 63años, varón • Pérdida de peso (>10%) – no buscada – en 6 meses – Fiebre en las tardes – Esplenomegalia – Linfadenopatía generalizada – Rayos X de tórax negativos – VIH negativo – Glicemia normal – TSH / T3 / T4 normal – Hemograma normal – Pruebas de función hepática y renal normales
  • 34.
    Caso 6 • 63años, varón • Pérdida de peso (>10%) – no buscada – en 6 meses – Fiebre en las tardes – Esplenomegalia – Linfadenopatía generalizada – Rayos X de tórax negativos – VIH negativo – Glicemia normal – TSH / T3 / T4 normal – Hemograma normal – Pruebas de función hepática y renal normales aUnQuE pRoTeStE ViRgInIdAd….
  • 35.
    Caso 6 • 63años, varón • Pérdida de peso (>10%) – no buscada – en 6 meses – Fiebre en las tardes – Esplenomegalia – Linfadenopatía generalizada – Rayos X de tórax negativos – VIH negativo – Glicemia normal – TSH / T3 / T4 normal – Hemograma normal – Pruebas de función hepática y renal normales T. Linfoproliferativo?
  • 36.
    Caso 6 • 63años, varón • Pérdida de peso (>10%) – no buscada – en 6 meses – Fiebre en las tardes – Esplenomegalia – Linfadenopatía generalizada – Rayos X de tórax negativos – VIH negativo – Glicemia normal – TSH / T3 / T4 normal – Hemograma normal – Pruebas de función hepática y renal normales  Linfoma  No Hodgkin  Hodgkin  Leucemia linfoide  Crónica (Linfocitosis – siempre)  Aguda T. Linfoproliferativo?
  • 37.
    Caso 6 • 63años, varón • Pérdida de peso (>10%) – no buscada – en 6 meses – Fiebre en las tardes – Esplenomegalia – Linfadenopatía generalizada – Rayos X de tórax negativos – VIH negativo – Glicemia normal – TSH / T3 / T4 normal – Hemograma normal – Pruebas de función hepática y renal normales  Linfoma  No Hodgkin  Hodgkin  Leucemia linfoide  Crónica (Linfocitosis – siempre)  Aguda T. Linfoproliferativo?  Biopsie el mejor ganglio  El más grande  El más fácil  El menos inguinal
  • 38.
    Caso 6 • 63años, varón • Pérdida de peso (>10%) – no buscada – en 6 meses – Fiebre en las tardes – Esplenomegalia – Linfadenopatía generalizada – Rayos X de tórax negativos – VIH negativo – Glicemia normal – TSH / T3 / T4 normal – Hemograma normal – Pruebas de función hepática y renal normales  Linfoma  No Hodgkin  Hodgkin  Leucemia linfoide  Crónica (Linfocitosis – siempre)  Aguda T. Linfoproliferativo?  Biopsie el mejor ganglio  El más grande  El más fácil  El menos inguinal Excisional (ARQUITECTURA)
  • 39.
    Transtornos linfoproliferativos • Otras permutaciones –Síntomas constitucionales o B + Linfadenopatía generalizad (VIH / TBC negativos) – Linfadenopatía localizada – Linfadenopatía generalizada – Masas mediastinales – Linfocitosis – sin otras citopenias – Esplenomegalia aislada – Pancitopenia (Leucemia linfoide aguda, hiperesplenismo) – Sindrome de vena cava superior • Rara vez – Enfermedad ósea – Hipercalcemia
  • 40.
    Perlas 2 y3 • Si usted cree que puede ser linfoma – Saque una buena muestra • Todo el órgano – ie, Bazo • Todo el ganglio • Una buena muestra del ganglio – ie, Tru-cut • Recuerde que el cáncer no hace sino una cosa: crecer – Si es un ganglio aislado – en un lugar seguro – no acose a la EPS • Toxoplasmosis / CMV / EBV ?
  • 41.
    Maniobras de Estadificación deLinfomas TAC de tórax, abdomen y pelvis Contrastado Médula ósea o PET-CT Imagen de otros sitios afectados (si aplica) Otros tests para valorar si el paciente puede tolerar el tratamiento Pruebas de función hepática, Renal Química sanguínea Ecocardiografía Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
  • 42.
    Estadificación de Linfomasde Ann Arbor (Simplificada) Estadío Descripción I Compromiso ganglionar de un sitio o conglomerado II Compromiso ganglionar de más de un sitio del mismo lado del diafragma III Compromiso ganglionar en ambos (arriba y abajo) lado del diafragma IV Compromiso extranodal A No síntomas B B Presencia de alguno de los siguientes: 1.Fiebre mayor de 38 grados Celsius no explicada por infección. 2.Sudoración nocturna profusa. 3.Pérdida de peso de más del 10% en 6 meses sin dieta Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
  • 43.
    Caso 7 • 63años, varón • Pérdida de peso (>10%) – no buscada – en 6 meses – Esplenomegalia – Leucocitosis severa: 180000/mm3 – Hematocrito normal – Plaquetas normales – No fiebre Leucocitosis  Hematocrito y plaquetas normales  Anemia y/o trombocitopenia
  • 44.
    Caso 7 • 63años, varón • Pérdida de peso (>10%) – no buscada – en 6 meses – Esplenomegalia – Leucocitosis severa: 180000/mm3 – Hematocrito normal – Plaquetas normales – No fiebre Leucocitosis  Hematocrito y plaquetas normales  Anemia y/o trombocitopenia
  • 45.
    Caso 7 • 63años, varón • Pérdida de peso (>10%) – no buscada – en 6 meses – Esplenomegalia – Leucocitosis severa: 180000/mm3 – Hematocrito normal – Plaquetas normales – No fiebre Leucocitosis  Hematocrito y plaquetas normales  Anemia y/o trombocitopeniaLeucemia crónica  Leucemia mieloide crónica  Leucemia linfoide crónica
  • 46.
    Caso 7 • 63años, varón • Pérdida de peso (>10%) – no buscada – en 6 meses – Esplenomegalia – Leucocitosis severa: 180000/mm3 – Hematocrito normal – Plaquetas normales – No fiebre Leucocitosis  Hematocrito y plaquetas normales  Anemia y/o trombocitopeniaLeucemia crónica  Leucemia mieloide crónica  Leucemia linfoide crónicaOtros estudios  Extendido de sangre periférica  Linfocitos “maduros” vs granulocitos  Citometría de flujo sangre periférica  CD5  Citogenética medular vs BCR/ABL en sangre periférica
  • 47.
    Caso 7 • 63años, varón • Pérdida de peso (>10%) – no buscada – en 6 meses – Esplenomegalia – Leucocitosis severa: 180000/mm3 – Hematocrito normal – Plaquetas normales – No fiebre Leucocitosis  Hematocrito y plaquetas normales  Anemia y/o trombocitopeniaLeucemia crónica  Leucemia mieloide crónica  Leucemia linfoide crónica Otros estudios  Extendido de sangre periférica  Linfocitos “maduros” vs granulocitos  Citometría de flujo sangre periférica  CD5  Citogenética medular vs BCR/ABL en sangre periférica Leucemia linfoide crónica
  • 48.
    Caso 7 • 63años, varón • Pérdida de peso (>10%) – no buscada – en 6 meses – Esplenomegalia – Leucocitosis severa: 180000/mm3 – Hematocrito normal – Plaquetas normales – No fiebre Leucocitosis  Hematocrito y plaquetas normales  Anemia y/o trombocitopeniaLeucemia crónica  Leucemia mieloide crónica  Leucemia linfoide crónica Otros estudios  Extendido de sangre periférica / M.O.  Linfocitos “maduros” vs granulocitos  Citometría de flujo sangre periférica  CD5  Citogenética medular vs BCR/ABL en sangre periférica Leucemia linfoide crónica T. Linfoproliferativo
  • 49.
    Caso 7 • 63años, varón • Pérdida de peso (>10%) – no buscada – en 6 meses – Esplenomegalia – Leucocitosis severa: 180000/mm3 – Hematocrito normal – Plaquetas normales – No fiebre Leucocitosis  Hematocrito y plaquetas normales  Anemia y/o trombocitopeniaLeucemia crónica  Leucemia mieloide crónica  Leucemia linfoide crónica Otros estudios  Extendido de sangre periférica / médula ósea  Linfocitos “maduros” vs granulocitos  Citometría de flujo sangre periférica  CD5  Citogenética medular vs BCR/ABL en sangre periférica Leucemia mieloide crónica
  • 50.
    Caso 8 • 43años, varón • Pérdida de peso (>10%) – no buscada – en 6 meses – Esplenomegalia masiva – Hepatomegalia – Lesiones líticas – Hemograma casi normal
  • 51.
    Caso 8 • 43años, varón • Pérdida de peso (>10%) – no buscada – en 6 meses – Esplenomegalia masiva – Hepatomegalia – Lesiones líticas – Hemograma casi normal Enfermedad de Gaucher?
  • 52.
    Cuadro constitucional vs SíntomasB • Buscar megalias • Buscar adenopatías • Evaluar hemograma • Descartar infecciones – TBC – VIH – Malaria • Descartar transtornos endocrinos / metabólicos descompensados – Diabetes – Hipertiroidismo – Cirrosis – Uremia
  • 53.
    Caso 9 • 43años, Mujer • Fiebre de 2 semanas, astenia profunda, palidez
  • 54.
    Caso 9 • 43años, Mujer • Fiebre de 2 semanas, astenia profunda, palidez – Petequias
  • 55.
    Caso 9 • 43años, Mujer • Fiebre de 2 semanas, astenia profunda, palidez – Petequias
  • 56.
    Caso 9 • 43años, Mujer • Fiebre de 2 semanas, astenia profunda, palidez – Petequias – Leucocitos 1.2k/mm3 (VN 5-10) – Hematocrito: 18% (VN 36-48) – Plaquetas: 12k/mm3 (VN 150-450)
  • 57.
    Caso 9 • 43años, Mujer • Fiebre de 2 semanas, astenia profunda, palidez – Petequias – Leucocitos 1.2k/mm3 (VN 5-10) – Hematocrito: 18% (VN 36-48) – Plaquetas: 12k/mm3 (VN 150-450)
  • 58.
    Caso 9 • 43años, Mujer • Fiebre de 2 semanas, astenia profunda, palidez – Petequias – Leucocitos 1.2k/mm3 (VN 5-10) – Hematocrito: 18% (VN 36-48) – Plaquetas: 12k/mm3 (VN 150-450) – Extendido de sangre periférica: sin anormalidades – Vitamina B12 / ácido fólico: Normal
  • 59.
    Caso 9 • 43años, Mujer • Fiebre de 2 semanas, astenia profunda, palidez – Petequias – Leucocitos 1.2k/mm3 (VN 5-10) – Hematocrito: 18% (VN 36-48) – Plaquetas: 12k/mm3 (VN 150-450) – Extendido de sangre periférica: sin anormalidades – Vitamina B12 / ácido fólico: Normal Uno de los siguientes: Leucemia aguda Deficiencia de factores nutricionales Aplasia medular (o mielotoxicidad) Sindrome mielodisplásico Mieloptisis (tumoral o de otra naturaleza)
  • 60.
    Caso 10 • 43años, Mujer • Fiebre de 2 semanas, astenia profunda, palidez – Petequias – Leucocitos 120k/mm3 (VN 5-10) – Hematocrito: 18% (VN 36-48) – Plaquetas: 12k/mm3 (VN 150-450)
  • 61.
    Caso 10 • 43años, Mujer • Fiebre de 2 semanas, astenia profunda, palidez – Petequias – Leucocitos 120k/mm3 (VN 5-10) – Hematocrito: 18% (VN 36-48) – Plaquetas: 12k/mm3 (VN 150-450)
  • 62.
    Casos 9 y10 • 43 años, Mujer • Fiebre de 2 semanas, astenia profunda, palidez Petequias Leucocitos 120k/mm3 (VN 5-10) Hematocrito: 18% (VN 36-48) Plaquetas: 12k/mm3 (VN 150-450) Petequias Leucocitos 1.2k/mm3 (VN 5-10) Hematocrito: 18% (VN 36-48) Plaquetas: 12k/mm3 (VN 150-450)
  • 63.
    Casos 9 y10 • 43 años, Mujer • Fiebre de 2 semanas, astenia profunda, palidez Petequias Leucocitos 120k/mm3 (VN 5-10) Hematocrito: 18% (VN 36-48) Plaquetas: 12k/mm3 (VN 150-450) Petequias Leucocitos 1.2k/mm3 (VN 5-10) Hematocrito: 18% (VN 36-48) Plaquetas: 12k/mm3 (VN 150-450) Otros estudios  Extendido de sangre periférica  Aspirado / Biopsia de médula ósea  Citometría de flujo de médula ósea / sangre periférica  Citogenética medula (Cariotipo)  Estudios de BCR/ABL, t15;17, otros
  • 64.
    Leucemia aguda • Másde 20% de blastos en la médula ósea – Mieloides: Leucemia Mieloide Aguda – Linfoide: Leucemia linfoide Aguda
  • 65.
    Mielodisplasia • Menos de20% de blastos en la médula ósea – Médula ósea hipercelular – Con formas displásicas • Muchos/pocos núcleos • Cromatina anormal • Relación tamaño nuclear / citoplasma como no es • Formas bizarras • Sideroblastos en gran cantidad • Anemia, bicitopenia o pancitopenia
  • 66.
    Anemia aplásica • Médulaósea severamente hipocelular • Pancitopenia
  • 67.
    Perla 4 • Sindiagnóstico, no hay diagnóstico • La patología hace el diagnóstico
  • 68.
    Leucemia agudas • Otraspermutaciones – Infección severa + citopenia – Leucocitosis severa + confusión – Leucocitosis severa + disnea – Coagulopatía con sangrado / trombosis + hemograma anormal – Hipertrofia gingival – Hepatoesplenomegalia – Cloromas – Sangrado desproporcionado para la trombocitopenia
  • 69.
    Temario y conclusiones •Mieloma – Énfasis en el hueso, calcio, anemia, disfunción renal (adultos) • Síntomas B / Constitucionales – Énfasis en otras causas no oncológicas – Sindromes linfoproliferativos – linfomas • Leucocitosis – Énfasis en diferenciar leucemia crónica de aguda • Citopenias – Énfasis en diferenciar leucemia aguda de anemia aplásica y mielodisplasia
  • 70.
    Definiciones • Linfoma: – Tumormaligno de tejido linfoides • Leucemia: – “Sangre blanca” : Neoplasia maligna de la célula madre hematopoyética que causa proliferación de leucocitos • Blastos – formas inmaduras (Aguda) • Células de apariencia más diferenciada (Crónica) • Granulocitos (mieloide) • Linfocitos (linfoide) Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
  • 71.
    Definiciones • Leucemia aguda: –Leucemia en donde el elemento celular que prolifera es inmaduro (blastos). – > 20% de blastos en la médula ósea. • Mieloide – si exhibe morfología o marcadores de granulocitos o sus precursores • Linfoide – si exhibe morfología o marcadores de linfocitos o sus precursores • Bifenotípica – si exhibe marcadores de ambas estirpes Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
  • 72.
    Definiciones • Leucemia crónica: –Leucemia en donde el elemento celular que prolifera exhibe diferenciación similar a la normal. • Linfoide – Si la célula que domina es similar en apariencia y en marcadores a los linfocitos maduros • Mieloide – Si las celulas que proliferan son similares a los precursores de los granulocitos Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
  • 73.
    Leucemias Creado por: MauricioLema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
  • 74.
    Leucemias Leucemia linfoide crónica(CLL/LLC) Leucemia mieloide crónica (CML,CGL/LMC) Leucemia mieloide aguda (AML/LMA) Leucemia linfoide aguda (ALL/LLA) Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
  • 75.
    Tipos de Leucemias Aguda nomaduración más allá de blastos Crónica maduración más allá de blastos Linfocítica T o B LLA LLC Mieloide Granulocitos, monocitos, eritrocitos, plaquetas LMA LMC Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
  • 76.
    EL RECUENTO DELEUCOCITOS EN LEUCEMIAS Recuento de Glóbulos Blancos Diferencial Aguda Bajo, Normal o Alto Si recuento alto, predominan las formas inmaduras (blastos). Si normal o bajo, el recuento de blastos puede ser muy bajo Crónica Alto Predminan las células de apariencia madura – blastos constituyen menos del 10% Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
  • 77.
  • 78.
    Anatomía patológica -Autopsia Crisis blástica Fase crónica Leucemia Mieloide Crónica: CML  Esplenomegalia masiva  Sangre blanca  Últimos meses de vida  Indistinguible de una leucemia aguda  Fiebre, anemia, sangrado  Supervivencia de 2-4 años  Letal en 100%  Pocos años  Esplenomegalia masiva  Leucocitosis  No anemia, no trombocitopenia Caracterización nosológica
  • 79.
    Crisis blástica >30% deblastos Compromiso extramedular Fase acelerada Blastos 15-30%, >20% de basófilos, >30% de Blastos + Promielocitos en sangre periférica o médula ósea Recuento de plaquetas <100.000/mm3 (no relacionado con la terapia). Fase crónica Leucocitosis < 15% Blastos < 20% Basófilos < 30% Blastos + Promielocitos Plaquetas > 100.000/mm3
  • 80.
  • 81.
  • 82.
  • 83.
  • 84.
    Bcr-Abl STP I PDK BcrKinase Abl Survival, proliferation, cell cycle progression Proliferation, cell cycle progression Cell polarity, migration Hck pY699 STAT 5 pY699 pY699 STAT 5 Cbl Rap1 SOS PPRAS MEK1/2 ERK1/2 -Catenin eIF2B P P APC P GSK-3 S9 CRMP-2 P Gli P GS P hPrune P MAP1B P eIF4B 4EBP1 P S6 p70S6K P P mTORC1 GL S2448 T2446Raptor FKBP12 TSC1 TSC2 S939 P p27 HDM2 p53 T157 p21 T145 S166 S186 AAAAA 60S 40S Bad PCas 9 P XIAP P Zyxin S142 GirdinACAP1 P P Erk 1/2 P G1 S G2 M Proliferation Cyclin D1 CDK4/6 E2F 1-3 pRb PP P P Cas 9 Cas 9 Cyt Cyt Cyt Cyt Cyt Cyt Cyt Apoptosis
  • 85.
    p53, p16, RB,MYC, EV11 RAS, fosfatidilinositol 3-kinasa y AKT, y STAT-5 ). BCR/ABL +8, iso-17q y un segundo Ph Inestabilidad Genómica Leucocitosis Esplenomegalia Proliferación Fase crónica Fase acelerada Crisis blástica
  • 86.
    Inhibidores de tirosina kinasaen leucemia mieloide crónica
  • 88.
    Quintás-Cardama, A. etal. Nat. Rev. Clin. Oncol. 6, 535–543 (2009) Progression to Accelerated Phase (AP) / Blastic Phase (BP) with Imatinib – IRIS Trial -
  • 89.
    Respuesta hematológica completa CHR Normalizacióndel hemograma Ausencia de actividad tumoral
  • 90.
  • 91.
    Respuesta molecular mayor MMR Disminuciónde >3 logs en los trascriptos de bcr-abl por PCR
  • 92.
    Imatinib • Inhibidor delabl1, c-kit, PDGFR alfa • Primer tki eficaz en Leucemia Mieloide Crónica – Seguimiento a 8 años • Supervivencia global: 85% • Supervivencia libre de evento: 81% • Supervivencia libre de crisis blástica / fase acelerada: 92% • Dosis 400 mg vía oral cada día (con la comida más abundante del día)
  • 93.
    Imatinib • Efectos secundarios –Bien tolerada – Efectos grado 1 o 2 (10-30%) • Edema • Náusea • Diarrea • Calambres • Exantema – En general, no toxicidades grado 3+
  • 94.
    Nilotinib • Altamente selectivacontra el abl1 • 10-50 veces más potente que el imatinib en su inhibición • Induce remisión molecular y citogenética más rápido que el imatinib – MMR @ 12 meses: 43% vs 22% – CCyR @ 12 meses: 80 vs 65% • Debe tomarse 2 veces al día (300-400) mg, con estómago vacío
  • 95.
    Nilotinib • Efectos secundarios –Bien tolerada – Toxicidades grado 3 o 4 en aprox. 5% • Incremento de lipasa • Incremento de bilirrubina • Hipofosfatemia • Hiperglicemia – Monitorizar el QTc • reportes en estudios iniciales de muerte súbita • Estudios más recientes no han mostrado este efecto – Parece incrementar la enfermedad arterial periférica
  • 96.
    Dasatinib • Inhibición potente(300 x Imatinib) abl1 • Inhibe otras kinasas (ie, src) • Induce remisiones más rápidas que el imatinib – CCyR @ 12 meses: 77% vs 66% – MMR @ 12 meses: 46% vs 28% • Dosis 100 mg vía oral cada día
  • 97.
    Dasatinib • Efectos secundarios –Bien tolerada – Toxicidad grado 3 o 4 • Mielosupresión (5%) • Derrames pleurales (10-21%)
  • 98.
    European leukemia-net –response definitions
  • 99.
    European leukemia-net –response definitions
  • 100.
    Can it improveremission rate? ‒ Although major molecular response (MMR) at 24 months is inferior with imatinib, MMR offers no advantage over CCyR in defining long-term outcomes.3 ‒ Shown above, no/modest differences in complete cytogenetic response (CCyR) present at 24 months between imatinib and 2nd-generation TKIs Can it improve tolerability? ‒ No clear tolerability advantage of 2nd-generation TKIs over imatinib. Safety profiles different but overall AE incidences similar1,2 ‒ Imatinib has no known late complications, unlike dasatinib and nilotinib Optimal First-Line CML Therapy: Achievement of Remission and Tolerability 1Kantarjian HM, et al. Blood. 2012;119:1123-9. 2Saglio G, et al. ASH 2011. Abstract 452. 3Jabbour E, et al. J Clin Oncol. 2011;29:4260-5. 4Kantarjian HM, et al. Lancet Oncol. 2011;12:841-51. Trial Experimental TKI MMR at 12 Months vs Imatinib MMR at 24 Months vs Imatinib P Value at 24 Months DASISION1 dasatinib 46% vs 28% 64% vs 46% < .0001 ENESTnd2 nilotinib 300 mg 55% vs 27% 73% vs 53% < .0001 Trial Experimental TKI CCyR at 12 Months vs Imatinib CCyR at 24 Months vs Imatinib P Value at 24 Months DASISION1 dasatinib 85% vs 73% 85% vs 82% NS ENESTnd4 nilotinib 300 mg 80% vs 65% 87% vs 77% .0018
  • 101.
    Can it preventprogression? ‒ Imatinib may permit more progressions to accelerated-phase/blast-phase (AP/BP) than dasatinib or nilotinib. Does it have an acceptable cost? ‒ Imatinib will be generic in 2015. ‒ Guidelines suggest that if BCR-ABL/ABL ratio > 10% at 3 months, then switch therapy to 2nd- generation agent,3 showing that patients who have suboptimal response to imatinib can then switch to a 2nd-generation TKI. Optimal First-Line CML Therapy: Prevention of Progression and Cost of Therapy 1Kantarjian HM, et al. Blood. 2012;119:1123-9. 2Saglio G, et al. ASH 2011. Abstract 452. 3NCCN CML guidelines. Version 4. 2013. Trial Experimental TKI Progression to AP/BP vs Imatinib P Value DASISION1 dasatinib 3.5% vs 5.8% NR ENESTnd2 nilotinib 300 mg 3.2% vs 6.7% .0496
  • 102.
    Prediction of OutcomeBased on Early Response to Therapy • Initially discovered that early reduction in BCR-ABL/ABL transcript levels correlates with later achievement of MMR:1 • More recently discovered that early reduction in BCR- ABL/ABL transcript levels correlates with survival:2 • NCCN guidelines now recommend switching TKIs if BCR-ABL transcript levels > 10% at 3 months.3 1Branford S, et al. Leukemia. 2003;17:2401-9. 2Marin D, et al. J Clin Oncol. 2012;30:232- Time Point Early Response MMR % P Value 3 months > 2-log reduction 100% < .001 0- to 2-log reduction 54% 6 months > 2-log reduction 86% < .001 0- to 2-log reduction 0% Time Point Early BCR-ABL/ ABL Level 8-yr OS P Value 3 months < 9.84% 93% < .001 > 9.84% 57%
  • 103.
    Diagnóstico inicial CML– Fase crónica Iniciar Imatinib 400 mg QD, No CHR a 3 meses BCR-ABL > 10% a 3 meses Considerar Dasatinib / Nilotinib BCR-ABL > 10% a 6 meses BCR-ABL > 1% a 12 meses Considerar Dasatinib / Nilotinib No Si Si No (continuar Imatinib) Imatinib
  • 104.
    LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA Frecuencia0.5% de las neoplasias Presentación Esplenomegalia, hiperviscosidad, incidental en un hemograma Citogenética Cromosoma Philadelphia positivo t(9;22), bcr-abl expresado Pronóstico Posiblemente se cura con trasplante alogénico. No se sabe si se cura o no con imatinib Tratamiento óptimo Inhibidores de tirosina kinasa anti bcr-abl (Imatinib, Nilotinib, Dasatinib, Ponatinib). Trasplante autólogo No está indicado Trasplante alogénico Potencialmente curativo, pero cada vez usado con menor frecuencia Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2013
  • 105.
  • 106.
    Leucemias Aguda • Acumulaciónde blastos en la medula ósea Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
  • 107.
    Manifestaciones Clínicas • Síntomasdebido a: – Falla medular – Infiltración tisular – Leucostasis – Síntomas constitucionales – Otros (CID) • Duración corta de síntomas Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
  • 108.
    Falla medular • neutropenia: –Infecciones y sepsis • anemia: – Fatiga, palidez • trombocitopenia: – Sangrado Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
  • 109.
    Infiltración de tejidosy órganos • Bazo, hígado y GL agrandados • Hipertrofia gingival • Dolor óseo • Otros órganos: CNS, piel, testiculo Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
  • 110.
    Leucostasis • Acumulación deblastos en la microcirculación afectando la microcirculación • Pulmones: hipoxemia, infiltrados pulmonares • SNC: stroke • WBC > 50 x 109/L Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
  • 111.
    Síntomas Constitucionales • Fiebrey sudoración (Común) • Pérdida de peso (menos común) Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
  • 112.
    Examen físico • Fiebre •Esplenomegalia • Hematomegalia • Linfadenopatía • Dolor esternal • Sangrado: GI, SNC, cutáneo • Coagulopatía • Infiltración gingival • Infiltración meníngea • Sangrado retiniano Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
  • 113.
    Características de laboratorio • WBCusualmente elevado pero puede ser normal o bajo • Blastos en sangre periférica • Anemia normocítica • Trombocitopenia • CID • > 20% de blastos en MO Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
  • 114.
    Médula Ósea enLeucemia Aguda • Necesaria para el diagnóstico • Útil para determinar el tipo • Útil para el pronóstico Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
  • 115.
    eTIOLOGY • Classified bythe cellular appearance of the primary stem cell – Common myeloid progenitor (CMP) • AML or ANLL – Common lymphoid progenitor (CLP) • ALL
  • 116.
  • 117.
    Distinción de LMAde LLA • Microscopía de luz – LMA: Auer, gránulos citoplásmicos – LLA: no Auer rods ni granulos. • Tinciones especiales (cytochemistry) • Citometría de flujo Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
  • 118.
    LMA Creado por: MauricioLema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
  • 119.
    Bastones de Aueren LMA Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
  • 120.
    LLA Creado por: MauricioLema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
  • 121.
    TINCIONES INMUNOHISTOQUÍMICA FRECUENTEMENTE UTILIZADASEN LEUCEMIAS Nombre de la tinción Tipo de Leucemia Mieloperoxidasa (MPO) Células Mielomonocíticas Sudán Negro B (SBB) Células Mielomonocíticas Esterasa de cloroacetato (SE) Células Granulocíticas y sus blastos Esterasa alpha naftilbutirato (NSE) Células Monocíticas PAS en bloques Linfoblastos, eritroblastos PAS en parches Células Mieloides TdT La mayoría de los linfoblastos, algunos mieloblastos Fosfatasa ácida resistente a tartrato Leucemia de Células Vellosas Fosfatasa alcalina leucocitaria Baja en leucemia mieloide crónica Azul de prusia Anemia refractaria con sideroblastos en anillo Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
  • 122.
    CORRELACIÓN DE LAINMUNOHISTOQUÍMICA Y EL INMUNOFENOTIPO DE LEUCEMIAS AGUDAS Clasificación del FAB Inmunohistoquímica Inmunofenotipo M0 MPO-, SBB-, SE-, NSE- CD13, CD33, HLA DR, icMPO, TdT+/- M1 MPO+, SBB+, SE+, NSE- CD13, CD33, HLA DR, icMPO M2 MPO+, SBB+, SE+, NSE- CD13, CD33, HLA DR, icMPO M3 MPO+, SBB+, SE+, NSE- CD13, CD33, icMPO M4 MPO+, SBB+, SE+, NSE+ CD13, CD33, HLA DR, icMPO, CD14 M5 MPO+/-, SBB+, SE-, NSE+ CD13, CD33, HLA DR, icMPO, CD14 M6 MPO+, SBB+, PAS+ CD13+/-, CD33+/-, icMPO, Glicoforina M7 MPO-, SBB+/-, PAS+ CD33, CD41, CD61, icMPO L1, L2 MPO-, SBB-, PAS+ CD19, CD10+/-, sIg- L3 MPO-, SBB-, PAS+ CD19, sIg+, Kappa o Lamda LLA de células T MPO-, SBB-, PAS+ CD3+/-, icCD3+ Abreviaturas: MPO: Mieloperoxidasa, SBB: Sudán negro B, SE: Esterasa específica, NSE: Esterasa no específica, PAS: Periodic Acid-Shiff, ic: Intracelular Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
  • 123.
    M1: AML withoutmaturation • Myeloblast with Auer rod • High N:C ratio • Fine chromatin • Prominent nuclei
  • 124.
    M2: Aml withmaturation All stages of neutrophil maturation >20% myeloblasts Auer rods common
  • 125.
    M3: promyelocytic leukemia(faggot cell) Faggot cells with bundles of Auer rods Genetic translocation t(15;17) Hypergranulation
  • 126.
    M4: Acute myelomonocytic leukemia(AMML) Monoblasts and promonocytes seen Some neutrophil precursors seen Vacuolization often seen
  • 127.
  • 128.
    M6: Acute erythroid leukemia Strikingpoik High number of RBC precursors >20 Myeloblasts
  • 129.
    • Peripheral blood –May see micromegakaryoblasts – Megakaryocyte fragments – Cytopenias – Dysplastic segmented neutrophils and platelets • Bone marrow – Often get “dry tap” – Fibrosis M7: Acute Megakaryoblastic Leukemia
  • 130.
    Page  130 Leucemiamieloide aguda Incidencia USA: 3.7 por 100.000 Más en varones 10 veces más frecuente en mayores de 65 años Hereditario: 21+, Fanconi, Bloom, ATM, Kostman, p53, RunX1, C/EBP alfa Hemopatías: MPD 1 2 3 4 5 Generalidades
  • 131.
    Page  131 Leucemiamieloide aguda Radiación Químicos: Benzeno, petróleo, pintura, óxido de etileno, tabaco, herbicidas, pesticidas Drugas: Alquilantes, inhibidores Topo II, cloranfenicol, cloroquina, metoxipsoralen 1 2 3 Generalidades
  • 132.
    Page  132 Leucemiamieloide aguda Clasificación - WHO Morfología, Inmunofenotipo, clínico, citogenética y molecular Presencia de más de 20% de blastos mieloides en médula ósea Con anormalidades genéticas recurrentes: t(8;21)/RUNX1, inv(16), t(16;16), t(15;17)/PML/RARA, 11q (MLL) Con displasia multilinaje: post MDS, post MDS/MPD, sin MDS Relacionadas con terapia: alquilantes, topoisomerasa, otros 1 2 3 Sin otra especificación: Mínima diferenciación, sin maduracion, mielomonocítico, monoblástica, monocítica, ertiroide, megacariocítica, basofílica, panemielosis con mielofibrosis, sarcoma mieloide 4
  • 133.
    Page  133 Leucemiamieloide aguda Inmunofenotipo, genético  Blastos: CD13+, CD33+  Megacariocitos: CD41+/CD61+  APL  t(15;17)  Rearreglo PML/RARA Cromosoma y molecular  t(15;17), Inv(16), t(8;21), t(9;22), t(11…)  PML/RARA  MLL  FLT3  C/EBP alfa Inmunofenotipo, genético, cromosomas y clasificación molecular
  • 134.
    Categorías Pronósticas en Leucemiamieloide aguda Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
  • 135.
    Kantarjian H, etal. Cancer. 2010;21:4896-4901. Survival in AML by Time Period 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 SurvivalProbability 0 1 2 3 4 5 6 7 Yrs 1980-Present Age < 60 ≥ 60 Total 1920 1769 Died 1265 1519 Median, Mos 17.5 6.2 5 Yrs, % 30 8 P < .001 8
  • 137.
    Smith ML, etal. Blood Rev. 2011;25:39-51. Independent Prognostic Variables in AML MRC/NCRI AML Trials: OS 100 80 40 20 0 0 1 2 PatientsAlive(%) 3 4 5 6 7 8 9 10 t(15;17) (n = 330) t(8;21) (n = 247) inv(16)/t(16;16) (n = 154) CEBPα biallelic (n = 47) FLT3-ITD WT/NPM1 mut (n = 248) Other intermediate (n = 471) FLT3-ITD mut/NPM1 WT (n = 100) Other adverse (n = 130) 76% 58% 52% 51% 26% 11% Yrs From Entry 60
  • 138.
    Pronóstico • Buen pronóstico –55-65% de supervivencia a 5 años • Mal pronóstico – 4-15% de supervivencia a 5 años
  • 139.
  • 140.
    Tratamiento de LMA:Principios generales 1. Establecer el riesgo 2. Establecer idoneidad del huésped 3. Inducción de la remisión 4. Manejo de soporte inicial 1. Apoyo transfusional 2. Manejo de infecciones 5. Buscar donante (si aplica) 6. Tratamiento post-remisión
  • 141.
    Tolera terapia intensa “Jóvenes”y “sanos” o riesgo bajo
  • 142.
    Citogenética Conocida Donante + Citogenéticade bajo riesgo Citogenética normal Citogenética Alto riesgo AloTCMHQuimioterapia Quimioterapia de inducción ... Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
  • 143.
    Citogenética Conocida Donante + Citogenética normal AloTCMHQuimioterapia Quimioterapiade inducción Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2014 Estratificación molecular FLT3-ITD CEBPA NPM1 C-Kit FLT3-ITD+CEBPA+ NPM1+/FLT3-ITD-
  • 144.
    7 + 3x 1-2 Citarabina + Antraciclina Remisión completaNo Remisión completa Tratamiento post inducción Candidato a AloTMO No Candidato a AloTMO HiDAC x4 AutoTMO Alotrasplante de médula ósea Rescate Leucemia mieloide aguda LemaTeachFiles© - 2009 Idarrubicina Daunorrubicina
  • 145.
    Recent Randomized Trialsof Dose-Intensification in AML • ECOG E1900: daunorubicin 90 mg/m2 x 3 superior to 45 mg/m2 x 3 in pts < 60 yrs[1] – But not in patients with adverse cytogenetics, FLT3-ITD, or aged 50 yrs or older • HOVON: daunorubicin 90 mg/m2 x 3 = 45 mg/m2 x 3 in pts ≥ 60 yrs[2] – But superior in patients aged 60-65 yrs • ALFA-9801: idarubicin 12 mg/m2 x 3 and x 4 superior to daunorubicin 80 x 3 for CR[3] – But not for EFS and OS • MRC AML15: more durable CR in patients receiving FLAG-Ida than ADE/DA[4] – But higher initial toxicity • HOVON: high-dose cytarabine = intermediate-dose cytarabine in induction[5] – Unknown whether intermediate dose = “standard dose” 1. Fernandez H, et al. N Engl J Med. 2009;361:1249-1259. 2. Löwenberg B, et al. N Engl J Med. 2009;361:1235-1248. 3. Pautas C, et al. J Clin Oncol. 2010;28:808-814. 4. Burnett AK, et al. Leukemia. 2013;27:843-851. 5. Löwenberg B, et al. N Engl J Med. 2011;364:1027-1036.
  • 146.
    Use of Molecularand Cytogenetic Markers for Personalized Therapy in AML  ATRA and ATO in APL  Addition of GO to chemotherapy in CBF AML  Addition of ATRA to chemotherapy in diploid AML with mutated NPM1  Addition of FLT3 kinase inhibitors to chemotherapy in AML with mutated FLT3  Use of molecular profile to predict benefit from high-dose daunorubicin
  • 147.
    No tolera laterapia intensa
  • 148.
    Kantarjian H, etal. Cancer. 2006;106:1090-1098. AML in Older Adults: Disease and Patient Factors Predict Prognosis • Adverse prognostic factors – Aged 75 yrs or older – Unfavorable karyotype – Treatment outside LAFR – AHD ≥ 12 mos – ECOG PS > 2 – LDH > 600 u/L – Creatinine > 1.3 mg/dL • Risk group by number of factors – Low: 0 – Intermediate: 0-2 – High: ≥ 3 ProportionofPatients Surviving 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0.9 0.7 0.5 0.3 0.1 0 12 24 36 60 84 9648 72 Mos Survival Survival Risk group Total Dead Median, % at Mos 5 Yrs Low 121 82 18 17 Intermediate 558 475 7 8 High 301 288 1 1 P < .001
  • 149.
    Source: With permissionfrom Sekeres MA et al. Blood 2008;112:Abstract 221. Methyltransferase Inhibitor (MTI) Induced DNA Hypomethylation and Gene Activation Azacitidine (AZA) and decitabine (DAC) are incorporated into DNA in lieu of cytosine residue Inactivates DNA methyltransferase (DMT) Leads to formation of newly synthesized DNA with unmethylated cytosine residues Results in hypomethylation and transcription of previously quiescent genes DMT AZA A:T C:G G:C C:G G:C m m DMT DAC A z D M T A:T C:G G:C C:G G:C
  • 150.
    5 Azacytidine vs ConventionalCare Regimens for WHO-Defined AML: OS Fenaux P, et al. J Clin Oncol. 2010;28:562-569. ProportionofPatients Surviving 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 4010 15 20 25 30 35 Mos Since Random Assignment 16.0 mos 16% Conventional care 50% 24.5 mos Azacitidine Patients at Risk, n Azacytidine Conventional care 55 58 0 0 43 43 26 22 15 6 10 3 4 0 1 0 38 36 0
  • 151.
    LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA Frecuencia1% de las neoplasias Presentación Fiebre, equimosis, petequias, palidez, fatiga y sangrado espontáneo Inmunofenotipo MPO positiva, CD 33 positiva, CD 13 positiva Pronóstico Curable en un 30% de los casos. Pronóstico depende de la citogenética Tratamiento óptimo Quimioterapia de inducción con 7+3 seguida por trasplante autólogo si tiene donante histocompatible. Quimioterapia con 7+3 seguida por quimioterapia con citarabina de altas dosis x 4 seguida por recolección de células madres hematopoyéticas en primera remisión Trasplante autólogo Posiblemente eficaz luego de segunda remisión en casos seleccionados Trasplante alogénico Como parte del tratamiento inicial o luego de primera recaida cuando es posible Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
  • 152.
    Page  152 Leucemiapromielocítica aguda Generalidades  Sangrado, hipercoagulabilidad  Promielocitos (múltiples gránulos)  Gran cantidad de bastones de Auer (frecuentes)  APL  t(15;17)  Rearreglo PML/RARA Tratamiento y pronóstico  Agentes diferenciadores  ATRA (all trans-retinoic acid)  Trióxido de Arsénico  Antraciclinas  No alotrasplante  Quimioterapia de mantenimiento  ATRA / 6-MP / Metotrexate  Excelente pronóstico t(15;17), PML/RARA
  • 153.
    APL0406 Study ofATRA + ATO or Chemo in Low-/Intermediate-Risk APL: Results  ATRA + ATO was noninferior to ATRA + chemotherapy for 2-yr EFS in patients with low- / intermediate-risk APL  100% CR with ATO, 95% CR with chemo  Incidence of differentiation syndrome similar between arms  OS: 98.7% with ATRA + ATO vs 91.1% with ATRA + chemo (P = .02) Lo-Coco F, et al. ASH 2012. Abstract 6. EFS 0 40 80 100 0 ProbabilityofEFS(%) 12 24 36 48 60 Mos From Diagnosis P = .02 ATRA + ATO ATRA + chemo 97.1% 85.6% 20 60
  • 154.
    4 mensajes: • Leucemiaaguda = Demasiados blastos en la médula ósea • 2 categorías principales: LMA vs LLA • Urgencia hematológica • Pronóstico pobre en adultos pero bueno en niños Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004