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DESLORATADINA EFECTOS ANTIINFLAMATORIOS
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- 1. Efectos anti-inflamatorios de los nuevos antihistamínicos Dr. Paulo Barrera P. Presidente Federación Centroamericana de Alergia e Inmunología Clínica Presidente Asociación Panameña de Alergología e Inmunología Clínica Presidente comité Organizador XIII Congreso Centroamericano/Caribe y VII nacional de Alergia e Inmunología Clínica Miembro de ARIA group LATAM Miembro del Comité de Comunicaciones de la World Allergy Org Coordinador de Docencia- Servicio de Alergia e Inmunología Clínica. CHM DrAAM, CSS Consultorios América
- 11. La respuesta alérgica • La respuesta de hipersensibilidad alérgica es iniciada por una serie de procesos inflamatorios complejos – interacciones entre un número de diversos mediadores inmunes, y células efectoras • En adición a los clásicos subtipos Th1 y Th2 , las células Th17 han emergido como un subtipo independiente de celulas T, y las células Tregs son indispensables para la operación segura del sistema inmune. • Las interacciones entre los tipos celulares y mediadores, resulta en el inicio de una cascada inmune.
- 25. Resumen de respuesta alérgica • Las Th2 son vitales para la promoción de la respuesta IgE-mediada • Histamina y otros mediadores son claves para le respuesta alergica temprana o inmediata • En la fase tardia de la respuesta alérgica, las citocinas inflamatorias, como, IL-6, TNF-a y moléculas de adhesión endoteliales son críticas para la inflamación
- 26. El desbalance Th1/Th2 en la respuesta alérgica • Se reconoce que hay un mecanismo unificado de respuesta inflamatoria alérgica, mediante una disregulación de Th2. • Hay evidencia directa de la importancia de las células Th2 en la patogénesis de la enfermedad alérgica, transfiriendo células Th2 en ratones vírgenes. • Además, la depleción de las células T CD4+ (Th2), antes de la sensibilización alergénica del ratón, previene inflamación de vía aérea, y prevenia HRB
- 27. Tendrán los antih-1 un rol en la inflamación ? • Muchas enfermedades alérgicas, están asociadas con elevación de células Th2 y citocinas relacionadas • Todo esto sugiere que la modulación del desbalance Th1/Th2 puede ser blanco del tratamiento de las enfermedades por hipersensibilidad alérgica. • Por lo tanto EL BLOQUEO HISTAMÍNICO, SUMADO A LA MODULACIÓN DEL DESBALANCE Th1/Th2 PUEDE LLEVAR A UNA ESTRATEGIA EXITOSA PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES ALÉRGICAS.
- 29. Efectos inmunomoduladores de los antihistamínicos • a) Expresión de moléculas de adhesión • b) Quimioquinas • c) Expresión de molécula de HLA • d) Modulación de las poblaciones de linfocitos • e) Modulación citocinas Th1/Th2 e inflamatorias.
- 30. a. Expresión de moléculas de adhesión • En dermatitis alérgica de contacto, dermatitis atópica y psoriasis la piel es un sitio de inflamación crónica • (ICAM-1) rol en las interacciones célula-célula asociado con diferenciación T y su función. – Cetirizina, antiH1 de 2da generación, tiene la capacidad de bloquear la expresión de ICAM-1 en los keratinocitos. • Este efecto in vitro, se confirmó en pacientes con psoriasis mínima vulgar activa. • La mizolastina, un anti H1 no sedante, es capaz de regular en baja la expresión de ICAM-1 in vitro
- 31. b. quimioquinas • Las quimioquinas CCL17 (derivadas del timo y reguladas por activación), y la CCL22(derivada de macrófagos) son designadas quimioquinas Th2. – CCL17 está involucrada en enfermedades cutáneas como dermatitis atópica, asi como CCL22 • En linfocitos periféricos CD4+ la expresion de CCL17 es suprimida por la epinastina, antiH1 no sedante. – Este efecto inhibitorio de la epinastina, puede ser parcialmente responsable de sus efectos atenuantes en las enfermedades alérgicas.
- 32. b. Quimioquinas (2) • La expresión de CCL22 en células CD4+ es inhibida también por antiH1 como ketotifeno y olopatadina. • Las monoquinas inducidas por IFN-g(CXCL9) y la 10 inducida por INF son quimioquinas atrayentes Th1. – En células mononucleares periféricas humanas, el ketotifeno causa regulación en baja de expresión de CXCL9 y CXCL10 inducida por LPS • La desloratadina también suprime la expresión de CXCL10 en keratinocitos
- 33. c. Expresión de moléculas HLA • HLA-DQ es una molécula clase II y presenta principalmente pétidos exógenos • HLA-DQ es el elemento restrictivo crucial de la respuesta del macrófago relacionada a antigeno, frente a Dermatophagoides farinae. – El ketotifeno previene en macrófagos la inducción de respuestas alergénicas por linfocitos T, en parte por disminuir la expresión de HLA-DQ
- 34. d. Modulación de población de linfocitos. • En pacientes con rinitis alérgica estacional la levocetirizina reduce el % de linfocitos inflamatorios CD4+CD29+, CD4+CD212+ y CD4+CD54+ • Eleva los LT CD4+CD25+ reguladores. – Los Tregs se conocen como supresores de muchas vías de la inflamación alérgica; las respuestas Th2 son normalmente suprimidas por CD4+CD25+ Tregs • Entonces estos cambios inducidos por levocetirizina en la subpoblación de LT contribuyen a la mejoria clínica en el curso de pacientes con rinitis alérgica estacional.
- 37. Modulación de citocinas Th1/Th2 • Los antihistamínicos H1 han mostrado interferir con las moléculas inflamatorias relacionadas con LT • Se sabe que las citocinas Th2 juegan un papel crucial en la patogénesis de las enfermedades alérgicas. – Las estrategias de tx promisiorias entonces, enfocan como blanco las células Th2, y los moduladores de citocinas Th2 • Asi entonces, la modulación del desbalance de citocinas Th1/Th2 puede llevar a novedosas terapias – Se ha demostrado que algunos anti H1 inhiben producción de citocinas Th2 en diversas condiciones experimentales; la aplicación de estos medicamentos puede modular Th1/Th2. – Muchos antiH1 han mostrado actividad inhibitoria específica sobre producción de citocinas Th2 y no sobre las citocinas Th1
- 38. • Bajo condiciones co-estimulatorias, los antiH1 terfenadina, ebastina, y carebastina inhibieron la producción de IL-4 e IL-5, asi como la respuesta proliferativa asociada – Sin embargo la producción de citocinas Th1 no se afecto • Adicionalmente ebastina y carebastina inhibieron – la migración transendotelial de células T activadas – citocinas pro-inflamatorias, IL-6 y TNF-a por LT y macróf. • En contraste la epinastina inhibió la producción de citocinas tipo Th1 además de suprimir las citocinas Th2 Modulación de citocinas Th1/Th2
- 39. • La desloratadina también inhibió in vitro la producción de IL-4 de basófilos estimulados con anti IgE, y este medicamento alivia significativamente los signos y sintomas de la rinitis alérgica, enfermedad Th2 mediada – Estos resultados elevan la posibilidad de que estos antiH1 exhiban eficacia clínica no solo por su bloqueo histamínico, sino también por el bloqueo de citocinas Th2 • Al respecto, es de notar que la epinastina, antiH1 que inhibe la producción de citocinas tanto Th1 como Th2, es efectiva contra la psoriasis vulgar( enf. Th1) Modulación de citocinas Th1/Th2
- 40. • Más allá, la dermatitis atópica, en la que se elevan tanto factores Th1 como Th2, también es tratada bien con epinastina. • La carebastina, que es un metabolito activo de ebastina, posee actividad antiH1 10 a 100 veces mayor que la ebastina. • Sin embargo, la ebastina demostró inhibir la producción de citocinas Th2, 10 veces mas que la carebastina, – sugiriendo que un mecanismo diferente del antiH1 es el involucrado en la inhibición de citocinas. • La terfenadina, ebastina y carebastina, son similares en su estructura quimica, y estos 3 inhiben la producción de citocinas Th2 – Aunque su estructura es única, inhiben producción de citocinas Th2 independiente de su capacidad de bloqueo histamínico. Modulación de citocinas Th1/Th2
- 46. • Existen diferencias en la farmacologia de cada antih-1, y posiblemente, en la capacidad de suprimir mediadores proinflamatorios. • Algunos efectos antiinflamatorios tienen que ver con la interacción con el receptor, pero muchas son independientes del receptor • traducción clínica?
- 47. Desloratadina
- 49. Desloratadina • Metabolito activo de la loratadina • Antih-1 “nuevo” de segunda generación • Eficacia probada en m+ultiples estudios aleatorizados, y eficacia/tolerado similar a placebo • En Europa: para Rinitis intermitente, persistente, y urticaria en adultos y niños desde 1 año. • USA: rinitis estacional en niños(2ª) y adultos ; Rinitis persistente y Urticaria crónica adultos y niños >6 meses
- 50. Desloratadina: afinidad H1-r • Una avida y no competitivamente H1r • Ligeramente mejor a levocetirizina • 52,57,194,y 153 veces mas potente que cetirizina, ebastina, fexofenadina, loratadina
- 51. Desloratadina: afinidad por H1r • La disociación es lenta • 37% no esta unida a las 6 horas • Pseudo-irreversibilidad; duración de efecto • Agonista inverso • Redujo señalización basal asociado a NF-kB – Mejor comparativamente que cet, lorat, fexofenadina, pirilamina • Más potente en bloquear la elevación de NF-kB luego de activacion por histamina
- 52. Efectos en células inmunes: eos • Reduce NF-kB, inductor de RANTES – Quimioatrayente para eos/ monocitos y lin • RANTES promueve activación eosinófila y liberación de histamina de basófilos; desloratadina tx: – Disminución de producción en pólipos, además relfejada en disminución de triptasa y LTC4 – Asmáticos tratados con desloratadina vs esteroide: ambos redujeron mRNA de citokinas de LT/eosinofilos/Bas(RANTES/MIP)
- 53. Efectos: migración eosinófilos • Progenitores Eos/Basófilos periféricos reducidos en atópicos: migran al tejido – QUIMOATRACCIÓN, ADHESION, EXTRAVASACIÓN • Estudio aleatorizado en Rinitis alergica tratados con desloratadina, demostro: – Aumento significativo de los progenitores de Eos/bas, en las 2 primeras semanas – Descenso de eotaxina en lavado nasal – “bloquea la migración de celulas al tejido”
- 54. Efectos en mastocitos y basófilos • Además de competir con Histamina • Inhibe degranulación, y liberación de histamina • Reducción de producción de citocinas de Bas/Mastocitos en reacciones inflamatorias • Reducción signif. CD107a (marcador de degranulación), luego de estimulación
- 55. Efectos en IL4 • IL4: factor de crecimiento/desarrollo de Linf B – Implicado en presentación Ag y produccion de Ab • Desloratadina fue 6-7 veces mas potente en prevenir la secreción de IL4, IL13 en basófilos, que inhibir secreción de Histamina/LTC4 – Pretratamiento : reducción de 80% – También: IL6,IL8,GM-CSF, TNF-a (6, 12, 24 h)
- 56. Efectos en Adhesión celular • Inhibe In vitro P-selectina inducida por histamina – Implicado en adhesión de Neu/eos • Cultivos de células epiteliales nasales con desloratadina: reducción de ICAM1, luego de exposición a histamina.
- 57. Efectos en mediadores/quimioquinas • Cultivos de keratinocitos activados por interferon, en presencia de desloratadina – Redujo liberación de CXCL8, CCL17/TARC, CXCL10 – Dosis dependiente, redujo migración de TH1 y TH2 hacia los keratinocitos estimulados – Inhibió liberación quimioquinas de neu/eos – Las concentraciones de desloratadina eran mayores que las que se obtienen luego de 10mg/día
- 58. Investigación In vivo • Relevancia de los hallazgos a dosis usuales? • Dosis usuales en estudios abiertos no demuestran efectos • Estudio de urticaria crónica por frio – Liberación de mastocitos por frío – Recibieron placebo, deslorat 5mg o 20mg por 7 días – Separados de 14 días de “lavado” • Provocación por frío : medición de termografia, imagen 3D, etc • Desloratadina en dosis altas mejoró objetivamente signos de Urticaria por frio y la severidad de la lesión • No efectos adversos
- 60. • “Las evidencias sobre efectos antiinflamatorios de la desloratadina mejoran con elevación de dosis, y soportan la sugerencia de usar dosis escaladas, para tratamiento de urticaria cronica”
- 61. Comparación de antiH1 • Es por esto que no hay un antihistamínico preferido en particular Supresión de la roncha Absorción Rapidez, Duración Respuesta individual Efectos adversos Antihistamínico IDEAL Efecto antiinflamatorio??
- 62. Conclusión • Las vias bioquímicas y efectoras de las respuestas alérgicas ofrecen “blancos” potenciales y mecanismo por los cuales los nuevos antih-1 pueden: – Modular actividad del receptor; regular en baja citocinas, quimioquinas, migración y supervivencia celular
- 63. Conclusión • Otros antihistamínicos nuevos de 2da generación poseen efectos antiinflamatorios, antialérgicos similares a la desloratadina. • Generalmente a dosis más altas • Faltan estudios clínicos in vivo para rinitis • Posible modulación , independiente del bloqueo histamínico.