Enfermedades poco frecuentes que predisponen a la trombosis

Enfermedades poco frecuentes que
predisponen a la trombosis
Dr José Antonio García-Erce
Banco de Sangre y Tejidos de Navarra. Servicio Navarro de Salud-Osasunbidea. Pamplona (Navarra)
GIEMSA-AWGE. IdiPAz “Investigación en PBM”. IACS. GERM
Grupo de Trabajo de la SETS “Hemoterapia basada en el sentido común”

Agradecimientos
Dr. Ramón Lecumberri.
Clínica Universitaria de Navarra
Dr. José Antonio Páramo
Clínica Universitaria de Navarra
Dr. Manuel Quintana Díaz
Universidad Autónoma Madrid
Dr. Raúl Córdoba
Fundación Jiménez Díaz, Madrid
Dra. Pilar Giraldo
IAS. FEHHA

Agradecimiento a todo el
personal del Banco de Sangre
de Tejidos de Navarra
No Conflictos de interés

Introducción
¿Enfermedades poco frecuentes que
predisponen a la trombosis?

Rudolf Ludwig Carl Virchow; Schivelbein, 1821 - Berlín, 1902

ETIOPATOGENIA TROMBOSIS
(Nuevos) conceptos y aspectos prácticos

sangrante.
(Del ant. part. act. de sangrar).
1. adj. Que sangra. U. m. en sent. fig.
Real Academia Española © Todos los derechos reservados
hemostasia.
1. f. Med. Detención de una hemorragia de modo espontáneo o por
medios físicos, como la compresión manual o el garrote, o químicos,
como los fármacos.
Introducción

CONCEPTO DE HEMOSTASIA
Proceso complejo que permite:
• Prevenir de forma contínua la pérdida espontánea de sangre
• Detener la hemorragia causada por daños al Sistema Vascular
Introducción

Un buen modelo debe
ser lo suficientemente
sencillo para que se
comprenda bien…
Modificada: Dr. Raúl Córdoba
Introducción

… pero debe ser lo
suficientemente
complejo para que
refleje la realidad de los
procesos biológicos…
Modificada: Dr. Raúl Córdoba
Introducción

MODELO DE “CASCADA”
Davie EW et al. Science 1964; 145:1310-1312Modificada: Dr. Raúl Córdoba
“VIEJOS CONCEPTOS” y aspectos MENOS prácticos

FACTORES DE LA COAGULACIÓN
Factor Nombre Factor Vida Media
I Fibrinógeno 4 a 5 días
II * Protrombina 3 días
III Tromboplastina Tisular
IV Calcio
V Proacelerina, F. Labil 1 día
VII * Proconvertina, F. Estable 4 a 6 horas
VIII F. Antihemofílico A 12 a 18 horas
vW Factor von Willebrand 12 a 18 horas
IX * F. Antihemofílico B, F. Christmas 18 a 24 horas
X * Factor Stuart 1 a 2 horas
XI Precursor de la tromboplastina plasmática 2 a 3 horas
XII Factor Hagemann, F. de contacto 2 horas
XIII F. Estabilizante de la fibrina 5 días
* Factores dependientes de vitamina K, junto con la Proteína C y SModificada: Dr. Raúl Córdoba

TTPa
Tiempo Protrombina
Tiempo Protrombina
Tiempo Quick
INR
MODELO DE “CASCADA”
Tiempo
Trombina

Levy JH et al. Anesthesia & Analgesia 2009
WHAT IS HEMOSTASIS?
A more refined clinical definition of hemostasis is bleeding control without the induction of pathologic thrombotic events
such as myocardial infarction, stroke, arterial thrombosis, or deep vein thrombosis.
Hemostasis can be considered as control of bleeding within the finely tuned balance of procoagulant, anticoagulant,
fibrinolytic, and antifibrinolytic activities.

Levy JH et al. Anesthesia & Analgesia 2009

Hemostasia
La hemostasia previene la pérdida de sangre mediante:
1. Espasmo Muscular
2. Formación del tapón plaquetario
3. Coagulación humoral
4. Amplificación

Hemostasia
La coagulación humoral de la sangre se iniciaría “in vivo” a través de un
sistema “celular”:
1. Fase de “INICIACIÓN”
2. Fase de “AMPLIFICACIÓN”
3. Fase de “PROPAGACIÓN”
4. Fase de “TERMINACIÓN”

HEMOSTASIA-FIBRINOLISIS

TROMBOSIS Y CÁNCER
Modificada/Cortesía Dr Lecumberri
TROMBOSIS
Y
NEOPLASIA

• Incidencia 13 casos/1000 personas-año (x 6-10 veces).
• Según tipo de tumor: hasta 20%
• ¿Principal causa de mortalidad prevenible?
Epidemiología trombosis en cáncer
Gomes M. Semin Thromb Haemost 2014; 40: 319-24. Timp JF. Blood 2013; 122: 1712-23. Prandoni P. Blood 2002; 100:3484-8. Sorensen HT. N Engl J Med 2000; 343:1846-50.
• La trombosis tiene un peor pronóstico en los pacientes con cáncer
• La trombosis implica un peor pronóstico de la enfermedad oncológica
TROMBOSIS Y CÁNCER

Cáncer
Trombosis
Activación Coagulación
Factor Tisular
Fibrina
Trombina
NETs
Micropartículas
miRNA
Células tumorales circulantes
Oncogenes
Podoplanina
TROMBOSIS Y CÁNCER
Fisiopatología trombosis en cáncer

Identificación de pacientes de alto riesgo
0 puntos: 0,3%
1-2 puntos: 2%
≥3 puntos: 7%
Khorana AA. Blood 2008; 111: 4902-7.
Otras escalas:
Vienna-CATS (tipo tumor + DD);
Oncothromb (características clínicas + trombofilia)…
TROMBOSIS Y CÁNCER
Profilaxis en pacientes oncológicos ambulatorios

Schünemann H. ASH 2017. Abstract 632
An Individual Participant Data Meta-Analysis of 13 Randomized Trials to Evaluate the
Impact of Prophylactic Use of Heparin in Oncological Patients
13 RCTs, n=8,278; n=4,139 for LMWH and n=4,139 for no LMWH
Adjusted RR of mortality 1st year: 0.99 (95% CI: 0.95, 1.03); HR after 1 year: 0.97 (95% CI: 0.82, 1.14)
RR for VTE: 0.58 (95% CI: 0.48, 0.71) For every 1,000 patients treated, approximately 32 fewer VTE events
RR for major bleeding throughout trial duration: 1.24 (95% CI: 0.91,1.69; P=0.17).
Subgroup analysis, by cancer type, of VTE occurrence throughout trial duration identified lung cancer OR=0.52 (95%CI:
0.39, 0.68; P<0.001) and pancreatic cancer OR=0.55 (95% CI: 0.35, 0.88; P=0.01) patients as experiencing the greatest
benefit from LMWH treatment.
Conclusion: LMWH reduces risk of VTE without increasing risk of bleeding but does not improve survival
across all patients.
TROMBOSIS Y CÁNCER
Profilaxis y supervivencia en pacientes oncológicos

TROMBOSIS Y CÁNCER
¿”En busca de la neoplasia perdida” (oculta)?

TROMBOSIS ARTERIAL Y CÁNCER
Among 6600 patients with lower limb arterial thrombosis, we observed 772 subsequent
cancers. The risk of any cancer was 2.5% after 6 months of follow-up, increasing to 17.9%
after 20 years. During the first 6 months of follow-up, the standardized incidence ratio of
any cancer was 3.28 (95% CI: 2.79–3.82).
The standardized incidence ratio remained elevated during 7–12 months (1.42, 95% CI:
1.09–1.83) and beyond 12 months (1.14, 95% CI: 1.05–1.24).
The strongest associations were found for lung cancer and other smoking-related cancers.
Lower limb arterial thrombosis also was associated with increased all-cause mortality after
colon, lung, urinary bladder, and breast cancer, but not after prostate cancer.
Conclusions—Lower limb arterial thrombosis was a marker of occult cancer, especially
lung cancer, and was an adverse prognostic factor for mortality in common cancers.

TROMBOSIS ARTERIAL Y CÁNCER
Conclusiones: la trombosis arterial de
extremidades inferiores fue un marcador de
cáncer oculto, especialmente cáncer de pulmón,
y fue un factor pronóstico adverso para la
mortalidad en cánceres.

TROMBOSIS Y ENFERMEDADES HEMATOLÓGICAS
TROMBOSIS
Y
SÍNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS

neoplasias mieloproliferativas crónicas
• Las neoplasias mieloproliferativas crónicas (NMPC) incluyen:
• la leucemia mieloide crónica (LMC),
• la policitemia vera (P. Vera),
• la mielofibrosis primaria (MF1ª),
• la trombocitemia esencial (TE),
• la leucemia neutrofílica crónica (LNC) y
• la leucemia eosinofílica crónica (LEC).
• Todos estos trastornos implican desregulación en la célula madre
hematopoyética multipotente (CD34)
Instituto Nacional del Cáncer de los Institutos Nacionales de la Salud de EE. UU.

Comparten una o más de las siguientes características:
• Sobreproducción de uno o varios elementos sanguíneos con
predominio de un clon transformado.
• Médula hipercelular o fibrosis medular.
• Anomalías citogenéticas.
• Diátesis trombótica o hemorrágica.
• Hematopoyesis extramedular (hígado o bazo).
• Transformación a leucemia aguda.
• Superposición de características clínicas.

Los pacientes de policitemia vera o trombocitemia
esencial presentan un aumento marcado de la producción
de glóbulos rojos y plaquetas, respectivamente.
El tratamiento se dirige a reducir el número excesivo de
células sanguíneas y prevenir sus complicaciones.
Tanto la P. Vera como la Trombocitemia Esencial pueden
presentar una fase de desgaste hacia el final de su
evolución cursos que se asemeja a la mielofibrosis primaria
con citopenias e hipoplasia medular y fibrosis.

Regulación de la ERITRO-POYESIS
Fisiopatología de anemia
Riñón
Médula Ósea
oxígeno
Eritropoyetina
(EPO)
Glóbulos
Rojos
OXÍGENO
+
-
Fumadores
EPOC-Broncópata
Roncadores
Síndrome Apnea
Riñones poliquísticos
Dopaje
Tratamiento

DesRegulación ERITRO-POYESIS
Fisiopatología de Policitemia
Riñón
Médula Ósea
Eritropoyetina
(EPO)
Glóbulos
Rojos
VISCOSIDAD
-
(JAK2)
HIF

Otras características de la enfermedad incluyen:
Leucocitosis,
esplenomegalia,
trombosis,
sangrado,
síntomas microcirculatorios,
prurito,
riesgo de transformación leucémica y
riesgo de transformación mielofibrótica.

GEMFIN

GEMFIN - SEHH

TROMBOSIS Y ENFERMEDADES “RARAS”
TROMBOSIS
Y
ENFERMEDADES RARAS

HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICAS NOCTURNA
Síndrome Strübing-Marchiafava-Micheli
Ettore Marchiafava
(3 January 1847 – 22 October 1935)
He gave a complete description of a genetic disease of blood now known HPN or sometimes Strübing-Marchiafava-Micheli
syndrome, in honour of the pioneer scientists.
It was first described by Paul Strübing on
November 30, 1881, in a lecture for
habilitation as Dozent in Greifswald. The
lecture was published the following year.
The condition was then described in 1911 by
Ettore Marchiafava and A. Nazari.
Marchiafava in 1928 and F. Micheli in 1931
made comprehensive summarisations

Enfermedad “rara”
Enfermedad “adquirida”
Origen “desconocido”
Puede aparecer en cualquier edad (30 años)
Proporción entre sexos es aproximadamente del 50%
La HPN es una enfermedad clonal de las células progenitoras
hematopoyéticas que se origina por la mutación adquirida del gen
PIG-A
HPN se caracteriza por:
- una anemia hemolítica intravascular,
- tendencia a la trombosis y
- Un componente variable de insuficiencia medular .
Enfermedad sistémica con varios órganos pueden estar involucrados
Clínica “variada”

Anemia
hemolítica.
Coombs
negativo
Hemoglobinuria
Anemia aplásica
SMD AR
Citopenia no
explicada
Trombosis en
sitio no habitual
DIFÍCIL DIAGNÓSTICO
“ENFERMEDAD
EVOLUTIVA”
“ENFERMEDAD DE
LAS TRES MENTIRAS”

HÉMOLISIS ó DESTRUCCIÓN HEMATÍES
Anemia hemolítica intravascular
(descenso nivel de hemoglobina ó Hto)
• Hemoglobina libre  consumo NO
• Hemoglobinuria  Insuficiencia renal
• Ferropenia ó déficit de hierro
• Aumento de Lactato Deshidrogenasa (LDH)
• Aumento de Bilirrubina Indirecta
• Aumento transaminasa (AST ó GOT)
Hill A et al. Br J Haematol. 2010; may; 149(3): 414-25.

HÉMOLISIS ó DESTRUCCIÓN HEMATÍES
Anemia hemolítica intravascular
◦ Distonías de la musculatura lisa:
 vasoconstricción: hipertensión pulmonar y sistémica, disfunción eréctil
 contracciones gástricas e intestinales: disfagia, dolor abdominal.
◦ Activación y agregación plaquetaria:
 hiperreactividad plaquetaria
 Hipercoagulabilidad
◦ Deterioro de la fibrinólisis
Consumo óxido nítrico (NO)
TROMBOSIS
Hill A et al. Br J Haematol. 2010; may; 149(3): 414-25.

ENFERMEDAD SISTÉMICA
Rachidi S et al, Eur J Inter Med 2010; 21: 260-7

DIFÍCIL DIAGNÓSTICO
El retraso en el diagnostico puede oscilar entre 1 y mas de 10 años
La HPN puede ser difícil de diagnosticar solo por la clínica

Debe descartarse la presencia de una clona HPN mediante estudio de citometría
de flujo (CMF) en aquellos pacientes con las siguientes manifestaciones:
• Anemia hemolítica con test de Coombs negativo.
• Trombosis venosa en localizaciones inusuales:
- Síndrome de Budd-Chiari (venas suprahepáticas)
- vena mesentérica, eje portal,
- venas cerebrales…,
- trombosis con evidencia de hemólisis.
• Hemoglobinuria.
• Disfagia intermitente o dolor abdominal de etiología no aclarada con hemólisis.
• Aplasia medular (al diagnóstico y anualmente).
• Síndrome mielodisplásico hipoplásico.
• Citopenias idiopáticas y mantenidas de significado incierto.
Fundamental: ¡¡SOSPECHA DIAGNÓSTICA!!

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