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Farmacocinetica distribucion
Este documento trata sobre la distribución de fármacos en el organismo. Explica que la distribución se refiere a la llegada y disposición de un fármaco en los diferentes tejidos, y que depende de factores como la unión a proteínas, el flujo sanguíneo, las barreras corporales y la solubilidad tisular. También describe los diferentes compartimentos en los que se distribuyen los fármacos como el plasmático, intersticial e intracelular.
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- 1. UNIVERSIDAD POLITÉCNICA Y ARTÍSTICADEL PARAGUAY FARMACOCINETICA DISTRIBUCION Dr. Diego Cantero
- 2. DISTRIBUCION Es la llegaday disposición de un fármaco en los diferentes tejidos del organismo.
- 3. DISTRIBUCION • Conjunto delos fenómenos que rigen el reparto del principio activo (o un metabolito) en el organismo; caracterizados por los parámetros de volúmenes, concentraciones y velocidades de paso.
- 4. CONCEPTO • Desplazamiento del fármacodesde la sangre hacia los órganos en los que debe actuar; así como hacia los órganos que lo van a eliminar.
- 5. Elección delmedicamento más adecuado para tratar enfermedades localizada en áreas especiales (p.ej., SNC). Valoración del riesgo de los fármacos durante el embarazo y lactancia. Explicar algunas interacciones medicamentosas. IMPORTANCIA
- 6. Importante Distribución de agua corporal Plasma 3,5L 5 % Fluido intersticial 12,0 L 17 % Fluido extracelular 15,5 L 22 % Fluido intracelular 26,5 L 19 % Total 42,0 L 60 % Recién nacido 75 %
- 7. FASES DE LADISTRIBUCIÓN FASE INICIAL • Ocurre en los primeros minutos, cuando el fármaco llega a los órganos mejor perfundidos (corazón, riñón, cerebro)
- 8. SEGUNDA FASE • Dependedel flujo sanguíneo regional, pero involucra una mayor masa corporal (cantidad de fármaco relativamente menor). FASES DE LA DISTRIBUCIÓN
- 9. MECANISMOS DE LA DISTRIBUCIÓN FRACCIÓNLIBRE Fracción farmacológica activa: • Es la que puede difundir hasta los tejidos • Disponible para el metabolismo y excreción.
- 10. FRACCIÓN LIGADA ALAS PROTEINAS Principalmente a las albúminas: No puede difundir a los tejidos. Farmacológicamente inactiva. MECANISMOS DE LA DISTRIBUCIÓN
- 11. FRACCIÓN LIGADA ALAS PROTEINAS Atraviesa mínimamente las membranas: No llega a los tejidos No cruza la BHE. Se metaboliza con dificultad. Casi no se excreta. Sirve como reservorio del fármaco en la sangre. MECANISMOS DE LA DISTRIBUCIÓN
- 12. • Poco específica. •Ambas formas se encuentran en equilibrio dinámico. • La fracción ligada se separa de las proteínas, restableciendo la proporción de fracción libre. • Existen + 60 tipos de proteínas plasmáticas. UNION A LAS PROTEINAS
- 13. UNION A PROTEINASPLASMATICAS
- 14. Unión a lasproteínas y fracción del fármaco libre Resultado cuando un fármaco (A) es desplazado de su lugar de unión a la proteína por la adición de un segundo fármaco (B). El cambio de la fracción libre es considerable para fármacos sumamente ligados. Page. Curtis & col. Farmacología integrada. 1998; 5 : 69
- 15. TIPO DE UNIÓNA LAS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS REVERSIBLE Enlace iónico o electrovalente. Puentes de hidrógeno, dipolar y de Van der Waals (esteroides hormonales).
- 16. IRREVERSIBLE Enlace covalente(metales pesados: Hg, As) y los grupos sulfhidrilo de las proteínas plasmáticas. TIPO DE UNIÓN A LAS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
- 17. Albúmina (69000 D)/ 35-40 g/L α-1-glicoproteína (41 000 D)/0,4-1,0 g/L Lipoproteína (2 500 000 D) Globulinas: α - β - γ Proteínas plasmáticas
- 18. DISTRIBUCION • Una vezque el fármaco se ha absorbido se puede distribuir en los diferentes compartimientos corporales.
- 19. DISTRIBUCION • Para efectosde la distribución el organismo se ha dividido en: • Plasmático • Intersticial • Intracelular • Dos compartimientos especiales: • El SNC • Fetal
- 20. DISTRIBUCION • Es unproceso muy importante, toda vez que, según su naturaleza, cada tejido puede “recibir” cantidades diferentes del fármaco, el cual, además, pasará allí tiempos variables
- 21. Compartimentos del Organismo •Desde el punto de vista de la distribución de los fármacos, esto se ve representado primariamente por las diferencias de flujo sanguíneo de la economía, las cuales generan, a su vez, diferencias de posibilidad de acceso de una droga a determinado tejido.
- 22. Compartimentos del Organismo •Tomando en consideración que cada uno de los órganos y tejidos del organismo presentan diferencias de flujo sanguíneo, puede asumirse que cada uno de los mismos representa un compartimento, lo cual genera dificultades en el estudio de este proceso ( “Modelos de Distribución”).
- 23. Compartimentos del Organismo •Algunos medicamentos distribuidos en plasma, si tienen gran afinidad por las proteínas plasmáticas, pueden permanecer en el compartimiento vascular hasta que son eliminados.
- 24. Compartimentos del Organismo •La unión de los fármacos a las proteínas se realiza por medio de receptores proteicos conocidos como aceptores y mediante enlaces químicos.
- 25. Compartimentos del Organismo •La unión fármaco-proteína tiene importantes implicaciones clínicas puesto que la fracción de fármaco unido a la proteína es inactiva; además si la afinidad del fármaco es muy alta ésta determina limitaciones en su distribución a los tejidos y en la biofase, y competencia entre dos medicamentos por los sitios de fijación a las proteínas.
- 26. Compartimentos del Organismo •Los tejidos y sus constituyentes celulares también fijan fármacos; numerosos medicamentos se distribuyen en concentraciones más altas en ciertos tejidos.
- 27. Compartimentos del Organismo •Si la concentración intracelular es alta el tejido se considera un depósito importante de medicamento como sucede con las tetraciclinas en el tejido óseo y dentario
- 28. Compartimentos del Organismo •Las moléculas pequeñas hidrosolubles se pueden distribuir libremente en el agua corporal total. • Los fármacos de alta liposolubilidad (tiopental) se distribuyen finalmente en la grasa corporal.
- 29. Compartimentos del Organismo •La barrera hematoencefálica que separa el sistema nervioso del organismo es impermeable a medicamentos muy ionizados o de alto peso molecular, por ello a este compartimiento difunden adecuadamente agentes liposolubles o de bajo peso molecular.
- 30. Compartimentos del Organismo •La barrera placentaria permite el paso de medicamentos liposolubles por lo que es de especial importancia desde el punto de vista teratológico y de reacciones adversas fetales.
- 31. Compartimentos del Organismo Losfactores más importantes que determinan la distribución de los medicamentos son: • la unión a proteínas plasmáticas • el flujo sanguíneo • la capacidad de difusión a través de membranas • la solubilidad tisular.
- 32. Compartimento Central • Seencuentra constituido por tejidos altamente irrigados, mismos que, en consecuencia, deben recibir rápidamente el aporte de la droga que esté presente en la sangre. • Plasma Pulmón • Corazón Glándulas Endocrinas • Hígado SNC • Riñón
- 33. Compartimento Periférico • Estáconstituido por tejidos menos irrigados, los cuales, pese a recibir tardíamente el fármaco desde la sangre, pueden tender a acumularlo, dependiendo de su “afinidad” por el mismo. • Piel Tejido Adiposo • Músculo Médula Ósea • Depósitos tisulares
- 34. Factores determinantes enla Distribución de Fármacos Flujo sanguíneo. Barreras especiales. Depósito de fármacos. Secuestro iónico. Redistribución.
- 35. FACTORES QUE MODIFICANLA DISTRIBUCIÓN φφ PROPIEDADESPROPIEDADES FISICOQUÍMICASFISICOQUÍMICAS Distribución del fármaco: +Distribución del fármaco: + liposolubles, no ionizados yliposolubles, no ionizados y << PM.PM. φφ Flujo sanguíneoFlujo sanguíneo ↑↑ concentraciones en órganos +concentraciones en órganos + perfundidos.perfundidos.
- 36. FACTORES FISIOLÓGICOS Edad Peso,talla y relación tejido magro / tejido graso FACTORES FISIOPATOLÓGICOS Insuficiencia cardiaca Insuficiencia renal Pacientes quemados FACTORES QUE MODIFICAN LA DISTRIBUCIÓN
- 37. Permeabilidad de lasmembranas:Permeabilidad de las membranas: • Característica lipofílica.Característica lipofílica. • Mecanismos de transporte.Mecanismos de transporte. Afinidad del fármaco por tejidos:Afinidad del fármaco por tejidos: • Naturaleza del tejido.Naturaleza del tejido. • Presencia de receptores.Presencia de receptores. FACTORES QUE MODIFICAN LA DISTRIBUCIÓN
- 38. Barreras especiales BHEBHE Barrera hematomeníngeaBarrerahematomeníngea Barrera placentariaBarrera placentaria Barrera fetoplacentariaBarrera fetoplacentaria FACTORES QUE MODIFICAN LA DISTRIBUCIÓN
- 39. Depósitos de Fármacos ⃕⃕Unión a proteínas plasmáticasUnión a proteínas plasmáticas ⃕⃕ Limita difusión a tejidosLimita difusión a tejidos ⃕⃕ Disminuye la eliminaciónDisminuye la eliminación SaturableSaturable CompetenciasCompetencias ⃕⃕ TisularesTisulares ⃕⃕ ProteínasProteínas ⃕⃕ GrasaGrasa ⃕⃕ CalcioCalcio FÁRMACO LIBREFÁRMACO LIBRE FÁRMACO UNIDO A PROTEÍNASFÁRMACO UNIDO A PROTEÍNAS FACTORES QUE MODIFICAN LA DISTRIBUCIÓN
- 40. AH H+ + A- AHH+ + A- Compartimento 1 Compartimento 2 Secuestro iónico Por diferencias de pHPor diferencias de pH entre dos compartimentosentre dos compartimentos FACTORES QUE MODIFICAN LA DISTRIBUCIÓN
- 41. • EfectosEfectos dedeloslos fármacosfármacos puedenpueden cesarcesar porpor lala redistribución desde su sitio deredistribución desde su sitio de acción hacia otros órganos.acción hacia otros órganos. • Se observa conSe observa con FármacosFármacos muymuy liposolublesliposolubles captadoscaptados dede forma rápida por el cerebro.forma rápida por el cerebro. RedistribuciónRedistribución FACTORES QUE MODIFICAN LA DISTRIBUCIÓN Sangre Concentración cerebral
- 42. Factores que afectanla Distribución • Son múltiples los factores que la determinan, pero pueden resumirse en los tres siguientes: • Volúmenes Físicos del organismo • Tasa de Extracción • Unión a proteínas plasmáticas y/o tisulares
- 43. Volúmenes Físicos delorganismo • Se correlaciona, con el modelo multicompartamental reconociéndose los siguientes “compartimentos”, con ejemplos de los tipos de fármaco que a cada uno accede
- 44. Volúmenes Físicos delorganismo Compartimiento y Volumen (%) Ejemplos Líquido corporal total (60%) Moléculas Hidrosolubles pequeñas Líquido extracelular (20%) Moléculas hidrosolubles grandes Sangre (8%) Moléculas grandes de alta UPP Plasma (4%) Moléculas grandes de alta UPP Grasa (20-35%) Moléculas Liposolubles Hueso (7%) Ciertos Iones
- 45. Tasa de Extracción •Se refiere a la proporción del fármaco que es retirado de la circulación por cada órgano, una vez que el flujo sanguíneo lo haya hecho pasar a través de dicho órgano. Depende de muy diversos factores, todos relacionados con la transferencia de drogas
- 46. Tasa de Extracción •Depende de las Características Físicas y Químicas del Fármaco: • Liposolubilidad • Tamaño molecular • pKa de drogas ionizables
- 47. Tasa de Extracción •Depende de la tasa de perfusión tisular, a manera de considerar el “acceso” que el fármaco tenga a cada tejido.
- 48. Tasa de Extracción Depende del Gradiente de Concentración Depende de la superficie de intercambio Depende de la tasa de permeabilidad de lechos vasculares
- 49. Tasa de Extracción Depende de la presencia de Barreras • Hematoencefálica • Placentaria • Hematoocular • Hematotesticular • Plasma - Líquido Sinovial
- 50. Unión a proteínas •Las proteínas en general (y las plasmáticas en particular: albúmina, glucoproteínas, lipoproteínas) exhiben grupos funcionales
- 51. Unión a proteínas •Drogas Ácidas (Albúmina) Drogas Básicas (Albúmina - 1 glicoproteína ácida) Aspirina Clordiazepóxido Furosemida Diazepam Penicilina Lidocaína Fenitoína Quinina Tolbutamida Amitriptilina Warfarina Como la estructura de la albúmina desde el punto de vista de la unión de fármacos es bastante compleja, se pueden definir en ella dos puntos o locus de unión principales
- 52. Unión a proteínas •PUNTO I (“ de la Warfarina”): • Clorotiazida • Furosemida • Ácido Nalidíxico • Ácido Salicílico • Tolbutamida • Indometacina
- 53. Unión a proteínas •PUNTO II (“del Diazepam”): • Benzodiacepinas • Ibuprofeno • Cloxacilina • Ácido Salicílico • Tolbutamida • Indometacina