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FARMACOLOGÍA II 3 DE MEDICINA UAMMMMMMMM

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FARMACOLOGÍA II Carolina García Fernández-Cueto
1. FÁRMACOS ANTIULCEROSOS ANTIHISTAMÍNICOS H2 FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA EFECTOS SECUNDARIOS INTERACCIONES INDICACIONES Cimetidina (antiguo) Ranitidina Nizatidina (nuevo) Famotidina (nuevo) Inhibición competitiva de H2 en cél parietales. - Inhiben secreción ácida - Disminuyen secreción FI (sin producir déficit B12) - Disminuyen secreción pepsinógeno indirectamente (y activación a pepsina, por HCl) Eficacia similar Potencia: Famo > Rani / Niza > Cimetidina Metabolismo hepático (Cimetidina por CYP) Eliminación renal Vida media: 1-3h Escasos Comunes: - Flatulencia, diarrea, vértigo, fiebre, nefritis intersticial, aumento creatinina y transaminasas. - Atraviesan BHE: agitación, convulsiones. - Tolerancia: Ir aumentando dosis - Efecto rebote: Compensación con aumento de gastrina y pepsina. Hipersecreción al retirar de golpe. Específicos: Cimetidina: Antiandrogénico, mielosupresor (pancitopenia), inhibición CYP, arritmias. Ranitidina: Antiandrogénico, mielosupresor, hepatitis (potencia hepatotoxicidad del paracetamol), productor de nitrosaminas (carcinógeno). RETIRADO EN 2019 Nizatidina: Dérmicos y modifica ritmo cardiaco Famotidina: A nivel muscular CYP Cimetidina: Se une a CYP y lo inhibe. Aumenta niveles de: ACO, BZD, propranolol, nifedipino, fenitoína. Ranitidina: Se une con 5 veces menor afinidad NO CYP Fenobarbital: Acelera metabolismo cimetidina Antiácidos: Impiden correcta absorción Úlcera gástrica Úlcera duodenal Úlcera por estrés Reflujo gastroesofágico Hernia de hiato Sd de Zollinger Ellison Prevención gastropatía por AINES Precauciones: - Insuficiencia renal - Suspender de forma paulatina para evitar efecto rebote - No en embarazo o lactancia HS cruzada
INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES (IBP) FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA EFECTOS SECUNDARIOS INTERACCIONES INDICACIONES Omeprazol Esomeprazol (enantiómero S) Lansoprazol Pantoprazol Rabeprazol Son profármacos: Con pH bajo se convierten en derivados sulfonamidos, que son inhibidores selectivos e irreversibles de la H/K ATPasa. (Tarda 3 días en restablecer niveles normales) - Inhiben secreción ácida: aceleran cicatrización úlceras al 95% en 4 semanas - No afectan a liberación de FI - Reducen parcialmente liberación pepsinógeno - Aumentan niveles gastrina en tto crónico - Acción anti H. pylori (Omeprazol y Lansoprazol) Administración oral Alta unión a proteínas Vida media: 1.5h Metabolismo hepático CYP: Salvo rabeprazol (gran componente no enzimático). Excreción renal: Salvo lansoprazol Comunes: Iguales que en los anti H2 Específicos: Lansoprazol: Eosinofilia Omeprazol: Artralgias, mialgias, debilidad muscular Pantoprazol y esomeprazol: Edemas periféricos Rabeprazol: Pancitopenia A largo plazo: Déficit nutricional: Hipomagnesemia, hipocalcemia (osteoporosis y fracturas), déficit B12 Infecciones: Gastrointestinales y respiratorias (neumonía) Hipergastrinemia: Hiperplasia de ECL y aumento R de tumores gástricos CYP: Omeprazol: Aumento niveles clopidogrel NO CYP:​ Ketoconazol y atazanavir: Reducción de su eficacia (necesitan pH ácido) Mismas que anti H2 + tratamiento anti H. pylori Precauciones: - Descartar proceso maligno: en duodeno suelen ser úlceras pero la causa de la hiperclorhidria puede ser un adenocarcinoma gástrico. - Vigilar transaminasas con lansoprazol - No usar en 1º sem de embarazo aunque no son teratogénicos - No usar en lactancia ANTIÁCIDOS FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA EFECTOS SECUNDARIOS INTERACCIONES INDICACIONES Carbonato cálcico Bicarbonato sódico Hidróxido de magnesio Hidróxido de aluminio Trisilicato magnésico Carbonato sódico de dihidroxialuminio Neutralizan el ácido ya secretado. Base: Na, Ca, Mg, Al + Ácido: carbonato, salicilato… Capacidad neutralizante (mEq Cl neutralizado / g o ml): -​ Carbonato cálcico: 11 -​ Hidróxido de magnesio: 8.5 -​ Trisilicato magnésico: 1 -​ Carbonato sódico de dihidroxialuminio: 0,26 -​ Hidróxido de aluminio: 0,07. Carbonato cálcico: efecto rápido y prolongado. Sales de Al: efecto lento y poco potente Sales de Mg: efecto rápido Antiácidos absorbibles: Bicarbonato sódico: alcalosis, hipernatremia Carbonato cálcico: alcalosis, hipercalcemia, estreñimiento (interacción Ca-prot), nefrolitiasis. Antiácidos no absorbibles: Sales de Al: Estreñimiento (interacción Al-prot), hipofosfatemia (impide absorción fosfatos). Sales de Mg: Diarrea (no se absorbe, efecto osmótico) Sales de Al + Mg: - Magaldrato: complejo hidroxi-mg aluminado - Almagato: derivado hidroxi-carbonato hidratado de Al y Mg Almax (sal de Al+Mg): Ciprofloxacino tiene afinidad por metales, forma compuestos quelantes y no se absorbe. Dispepsia y alivio sintomático del RGE
PROTECTORES DE MUCOSA GÁSTRICA FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA EFECTOS SECUNDARIOS INTERACCIONES INDICACIONES Sucralfato (Hidróxido de aluminio + sacarosa sulfatada) - Protección física: A pH ácido polimeriza → pasta viscosa - Estimula producción de PG: bicarbonato y moco Estreñimiento Reduce absorción de fluoroquinolonas, digoxina, tetraciclina, teofilina, amitriptilina. Antiácidos: Reducen su eficacia Sales de Bismuto (Subcitrato de bismuto coloidal) - Cubre base de la úlcera - Absorbe pepsina - Estimula producción de PG: bicarbonato y moco Baja absorción oral Excreción renal (si es insuficiente, ERC, da encefalopatía) Tiñe de negro heces y lengua Náuseas y vómitos Encefalopatía (neurotóxico) Terapia erradicadora de H. pylori: - Efecto tóxico sobre el bacilo - Evita su adherencia a mucosa - Inhibe sus enzimas proteolíticas (VacA, CagA) Precauciones: Insuficiencia renal Misoprostol Análogo de PGE1 - Inhibe secreción ácida - Aumenta secreción moco y bicarbonato Diarrea Espasmos abdominales Contracciones uterinas (abortivo) Precauciones: Embarazo HELICOBACTER PYLORI Relacionado con: -​ Úlcera péptica -​ Cáncer gástrico -​ Dispepsia funcional idiopática (malestar digestivo sin causa aparente) -​ Deficiencia de hierro inexplicable (microsangrados ocultos) -​ Púrpura trombocitopénica idiopática (mecanismo de molecular mimicry) -​ Linfoma linfoide asociado a GALT Mecanismo de acción: -​ Mayor concentración de NH3 en moco gástrico (por su ureasa): disminuye su viscosidad y hace a la mucosa vulnerable al ácido -​ Elevación anormal de gastrina: aumenta un 50% en basal y un 100% postprandial Tratamiento: -​ Triple terapia: IBP + amoxicilina/metronidazol + claritromicina, 14 días -​ Cuádruple terapia: IBP / anti H2 + sales de bismuto + metronidazol + tetraciclina,14 días -​ Terapia secuencial (cuando fallan las anteriores): -​ Días 1-10: IBP -​ Días 1-5: amoxicilina -​ Días 6-10: claritromicina + tinidazol/metronidazol
2. FÁRMACOS PARA LA MOTILIDAD INTESTINAL Y VÓMITO LAXANTES GRUPO FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA EFECTOS SECUNDARIOS INTERACCIONES INDICACIONES FORMADORES DE MASA Metilcelulosa Esterculia Salvado Agar Cápsula de Ispaghula Retienen agua, distienden el intestino y estimulan el peristaltismo. Varios días en hacer efecto (moduladores del tránsito intestinal más que laxantes rápidos) Varios días en hacer efecto (moduladores del tránsito intestinal más que laxantes rápidos) Pocos Enfermos encamados (atrofia musculatura intestinal) Enfermos que deben evitar esfuerzo defecatorio (coronarios, cerebrovasculares) Enfermos en que la defecación aumenta dolor (fístula o fisura anal) Pre intervención o exploración digestiva (colonoscopia) Tras medicamentos astringentes (opioides, anticolinérgicos) Preparación al parto OSMÓTICOS Sales de Mg y Na Polietilenglicol Atraen agua hacia la luz intestinal de forma osmótica, distienden el intestino en toda su extensión y estimulan el peristaltismo. Efecto rápido: 1h en hacer efecto Administración oral o rectal (enema, más rápido) Calambres abdominales (común a todos los laxantes) Lactulosa (galactosa+fructosa) Sorbitol (polialcohol) Bacterias los hidrolizan en colon formando CO2, aagg de cadena corta y H2. - CO2: Baja el pH y aumenta peristaltismo - Aagg: Hacen de laxante osmótico Varios días en hacer efecto Administración oral o rectal (enema, más rápido) Flatulencia (CO2) Molestias abdominales Tolerancia (común a todos los laxantes) IRRITANTES Antraquinónicos: Ruibarbo Sena Cáscara sagrada Activan secreción de agua y electrolitos 6-8h en hacer efecto. Actúan en colon. Dolor cólico Alteraciones hidroelectrolíticas (por su mecanismo de acción) Sensibilidad individual Derivados de difenilmetano: Bisacodilo 10-12h en hacer efecto vía oral 1 hora en hacer efecto vía rectal Actúan en colon Aceite de ricino 1-3h en hacer efecto Actúa en intestino delgado
ANTIDIARREICOS Tratamiento de la diarrea: 1º) Dieta especial o no ingerir alimentos y restablecer alteraciones hidroelectrolíticas 2º) Deprimir farmacológicamente actividad intestinal (si procede por persistencia): No usar en diarrea sencilla, de origen infeccioso o íleo paralítico. GRUPO FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA EFECTOS SECUNDARIOS INTERACCIONES INDICACIONES INHIBIDORES DE LA MOTILIDAD (opioides) Loperamida Codeína Difenoxilato Unión a receptores µ del intestino: - Aumento de tono GI: contracción esfínter pilórico, ileocecal, anal - Disminución peristalsis Adm oral Pasa BHE Estreñimiento Íleo paralítico (urgencia médica) Calambres intestinales Vértigo y somnolencia (pasan BHE) Megacolon tóxico si había colitis ulcerosa Contraindicaciones: No en niños <3 años No en diarrea por microorganismos entéricos INHIBIDORES DE LA SECRECIÓN Subsalicilato de bismuto - Disminuye secreción líquido - Salicilato inhibe producción de PGs, es antiinflamatorio - Bismuto es bactericida Adm oral Hemorragias digestivas (salicilatos) Reacción alérgica Ennegrecimiento lengua y heces Diarrea del viajero TTO de H. pylori Octreotida Análogo de somatostatina de acción prolongada - Inhibe motilidad y secreción (de ácido, pepsinógeno, bicarbonato, agua) - Vasoconstricción de circulación esplácnica Vida media 90 min Es un péptido: administración parenteral, SC/IV Diarrea refractaria (SIDA)​ Tumores neuroendocrinos Racecadotril Inhibidor selectivo de la encefalinasa plasmática - Efecto mantenido de la encefalina sobre receptor opioide ∂ (encargado de inhibir secreción pero no motilidad, como haría µ) Antisecretor puro Administración oral No pasa BHE Diarrea aguda del lactante >3 meses Niños y adultos cuando las medidas son insuficientes Pediatría Contraindicación: Diarrea enteroinvasiva ADSORBENTES Carbón activado Colestiramina Adsorben sustancias tóxicas e impiden que actúen sobre la mucosa Colestiramina es resina de intercambio iónico: fija SSBB e impide que irriten el colon
ANTIEMÉTICOS GRUPO FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA EFECTOS SECUNDARIOS INDICACIONES ANTAGONISTAS D2 Metoclopramida (Primperan) A dosis bajas bloquea D2 A dosis altas bloquea D2 y 5HT3 (bueno para vómitos por citostáticos, que irritan mucosa GI → Ser → + 5HT3) Cisplatino es el citostático que más vómitos da Atraviesa BHE Por atravesar BHE: Aumento de prolactina (galactorrea, ginecomastia) Síndrome extrapiramidal Astenia, sedación, diarrea Vómitos por: Fármacos no citotóxicos Migrañas Embarazo y procesos digestivos agudos Post operatorio Citostáticos (metoclopramida a dosis altas) Domperidona Bloquea D2 del área postrema (no pasa BHE) No pasa BHE Vómitos por: Uremia, migraña, post op, dispepsia, citostáticos Se puede dar a (porque no pasa BHE): Pacientes con TTO neuroléptico (anti D2) Pacientes con TTO antiparkinsoniano (D2) Pacientes susceptibles a discinesias En estos casos, dar domperidona y no metoclopramida ANTAGONISTAS 5HT3: SETRONES Ondansetrón Granisetrón Tropisetron Palonosetrón Bloquean 5HT3 Atraviesan BHE Cefaleas, mareos, aturdimiento Vómitos por citostáticos: revolución quimioterapia - Buenos para la fase aguda (después de la quimio): administrar 15 min antes IV, o 1-2h antes VO. - No tan buenos para vómitos diferidos (días siguientes a quimio): 5-6 días VO con corticoides Prurito colestásico o urémico Hipermesis gravídica Post radioterapia Post operatorio o dosis tóxicas de fármacos GC Dexametasona Metilprednisolona Efecto sinérgico con otros antieméticos Cierto efecto antiemético per se Metabolismo por CYP BZD Lorazepam Midazolam Vómitos por citostáticos asociados a otros antieméticos para reducir la ansiedad de la quimioterapia CANABINOIDES Nabilona No se usan mucho, por menor eficacia y efectos 2º Importantes: Somnolencia, desorientación, vértigo Vómitos por citostáticos
ANTAGONISTAS NK1 Aprepitant Bloquean NK1 en NTS, atraviesan BHE Se dan con un corticoide (dexametasona) y un setrón Netupitant se comercializa con palonosetrón Fosaprepitant es profármaco de aprepitant Adm oral e IV Eliminación renal y heces Cefalea (como setrones) Buenos para vómitos agudos y diferidos (a diferencia de los setrones, sólo buenos para agudos) Netupitant + Palonosetrón + Dexametasona No es necesario ajustar dosis en >65a, IR, IH leve. Precaución: Fármacos que se metabolizan por CYP3A4 y tienen rango terapéutico estrecho Ciclosporina, tacrólimo, sirólimo, everólimo, fentanilo, warfarina… Contraindicaciones: Embarazo y lactancia Fosaprepitant Rolapitant Adm oral Vida media muy larga: 180h No afecta a CYP3A4 Inhibe CYP2D1, gp-P y BCRP Netupitant Adm oral Vida media larga: 96h Inhibidor CYP3A4: reducir dosis GC al 50% PROEMÉTICOS FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA EFECTOS SECUNDARIOS INDICACIONES Apomorfina Agonista D2 (área postrema) y derivado de morfina Efectos en pocos minutos Efectos depresores centrales (BHE) Intoxicaciones Contraindicaciones: Intoxicación por ácidos o álcalis Apomorfina contraindicada en niños Jarabe de ipecacuana se usa en pediatría por baja toxicidad Jarabe de ipecacuana Principios activos: cefalina y emetina - Acción irritante de mucosa gástrica - Estimulación área postrema Efecto en 20 min No pasa BHE ANTICINETÓSICOS Y ANTIVERTIGINOSOS GRUPO FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA EFECTOS SECUNDARIOS INDICACIONES ANTIHISTAMÍNICOS H1 Difenhidramina Cinarizina Flunarizina Bloquean H1 en el núcleo vestibular Adm oral Para evitar la somnolencia se administran con cafeína en algunas formulaciones Para síntomas derivados de la estimulación anormal del laberinto, sea por movimiento (cinetosis) o por causas patológicas (vértigo periférico: enfermedad de Meniere) ANTICOLINÉRGICOS M Escopolamina Bloquean M en el núcleo vestibular Adm oral y transdérmico Somnolencia Síntomas anticolinérgicos: sequedad de boca…
3. FARMACOLOGÍA DEL APARATO RESPIRATORIO TRATAMIENTO DEL ASMA Y EPOC 1. Broncodilatadores: Inhiben fase temprana del asma. No evitan el progreso a fase tardía. GRUPO FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA INTERACCIONES EFECTOS SECUNDARIOS INDICACIONES AGONISTAS ß2 SABA Salbutamol Terbutalina Los más eficaces para broncodilatar todo el tracto respiratorio, frente a cualquier estímulo espasmogénico, dosis dependiente. Broncodilatación sin modificar: - Respuesta inflamatoria tardía - Hiperreactividad bronquial Adm inhalatoria: La más utilizada. Efecto local y rápido. Nebulizadores en niños Adm oral: baja BD y muchos EA. Adm parenteral: ámbito hospitalario para crisis graves de asma. EA cardiovasculares: arritmias (a altas dosis actúan sobre ß1) Inicio rápido: 5-15 min Duración corta: 4-6 h Vía oral: Temblor fino extremidades, nerviosismo Vía parenteral: Arritmias Tolerancia en tratamiento crónico: Desensibilización de receptores ß2 a su acción: disminuye eficacia y aumenta EA (por aumentar la dosis). Por eso se combina con corticoides: Disminuyen la desensibilización y favorece el efecto broncodilatador. A demanda: Crisis asmáticas (alivio inmediato del broncoespasmo) Alivio sintomático de EPOC LABA Salmeterol Formoterol Duración: > 12h Administración pautada y prolongada: Asma crónico (junto con corticoides inhalados)(prevención del broncoespasmo 2ario) EPOC ULABA Indacaterol Vilanterol Duración: > 24h (adm 1 vez/día) Sólo EPOC XANTINAS Teofilina Aminofilina Inhibidores no selectivos de PDE de cGMP y cAMP: no parece ser el mecanismo. Bloqueo de receptores de adenosina - Broncodilatación - Estimulación SNC - Estimulación cardiaca - Estimulación diuresis Adm oral (IV en ámbito hospitalario): preparados de liberación prolongada. Vida media variable (corta): mayor en RN y ancianos. Rango terapéutico estrecho: 30-100mM. Metabolismo hepático 90% pasan a metabolito inactivo, 10% se elimina vía renal sin metabolizar. Disminuyen su Cl: ICC, EPOC, EAP, IH, fiebre, Ob. Fármacos: Cimetidina, alopurinol, anticonceptivos orales. Aumentan su Cl: Fumadores, antiepilépticos, antiTBC. Excitación SNC Taquicardia Diarrea Fármaco de segunda elección para asma (para EPOC no se usa mucho) - Sinergia con ß2: Restaura su tolerancia, disminuye EA y tiene efectos aditivos. - Corticoides: Aumentan su acción.
ANTICOLINÉRGICOS Acción breve Bromuro de ipratropio Bloqueo de receptores M3 de: - Fibras parasimpáticas: Broncodilatación - CML glándulas: Disminución secreción Adm inhalatoria (no oral): 10% llega al bronquio. Amonio cuaternario: no pasa barreras (BHE, digestiva). Duración: 3-5h. Efecto máx: 30 min Adyuvante a tto con ß2 agonistas y corticoides Bronquitis crónica Broncoespasmo 2º a betabloqueantes no cardioselectivos: Carvedilol. Acción prolon- gada Bromuro de tiotropio, aclidinio y glicopirronio Bloqueo de receptores M1 y M3 - Fibras parasimpáticas: Broncodilatación - CML glándulas: Disminución secreción Vida media prolongada: Adm 1 vez/día. Seguridad y eficacia. Bromuro de aclidinio: Hidrolizado rápidamente por esterasas plasmáticas. Escasos: sequedad boca, estreñimiento, taquicardia… Asma Primera línea para EPOC 2. Antiinflamatorios: Inhiben fase tardía del asma GRUPO FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA INTERACCIONES EFECTOS SECUNDARIOS INDICACIONES CORTICOIDES Budesonida Beclometasona Betametasona Flunisolida Prednisolona Hidrocortisona Disminuyen: - Síntesis de citocinas por linfocitos Th2 - Activación de eosinófilos - Síntesis de PG Aumentan: nº receptores adrenérgicos ß2 Previenen: Desensibilización de ß2 Efecto antiinflamatorio: Bajan la hiperreactividad bronquial y disminuyen la tolerancia a ß2 agonistas. Adm oral: Prednisolona Adm IV: Hidrocortisona Adm inhalatoria: Budesonida, beclometasona, betametasona y flunisolida. Duración: 6-8h Permiten dar ß2 de forma crónica sin desensibilización y permiten bajar la dosis de ß2 reduciendo los EA. Candidiasis Afonía: por miositis de cuerdas vocales Corticoides inhalados: Asma en tto con ß2 agonistas > 2 veces al día. (Combinación con ß2 agonistas). Corticoides orales: Exacerbación de asma grave, asma rápidamente deteriorante. Combinación con ß2 agonistas o xantinas
3. Otros GRUPO FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA INTERACCIONES E. SECUNDARIOS INDICACIONES ANTILEUCOTRIENOS Zafirlukast (retirado) Montelukast Bloqueo del receptor de leucotrienos. Intervienen en fase temprana y tardía. Adm oral: Montelukast 1 vez/día Zafirlukast 2 veces/día Cefalea Alt GI Disfunción hepática Asma leve - moderado: no son de primera elección, coadyuvantes (sinergia con ß2, y corticoides permiten disminuir su dosis). Inhibir broncoespasmo 2º a aspirina o ejercicio. iPDE4 Roflumilast Inhibidor de la PDE4: aumenta cAMP>PKA - Relajación del músculo liso - Inhibición de la fibrosis (fibroblastos) - Disminuye inflamación - Inhibe ROS - Inhibe producción de moco y mejora batido ciliar. Interviene en la fase tardía. Adm oral 1 vez/día Psiquiátricos Pérdida de peso Náuseas, vómitos, cefaleas EPOC grave con riesgo de reagudización: Con un broncodilatador (efectos aditivos) Contraindicaciones: Alteraciones psiquiátricas Bajo peso Ac anti Ig-E Omalizumab Ac monoclonal humanizado frente a IgE Interviene en fase temprana y tardía. Adm SC: 1 vez al mes Asma alérgica grave persistente + test cutáneo positivo + FEV1<80%: En tto refractario con corticoides + ß2 agonista No para cuadros agudos. Ac anti IL-5 Mepolizumab Reslizumab Benralizumab Ac monoclonales humanizados frente a: - IL-5: Mepolizumab y Reslizumab - IL5R: Benralizumab (actúa en cadena α) Inhibición de maduración y reclutamiento de eosinófilos (activados por IL-5) Intervienen en la fase tardía. Adm SC salvo Reslizumab que es IV: 1 vez al mes. Riesgo de contraer infecciones parasitarias (depleción eosinofílica) Asma eosinofílica grave no controlada con corticoides y broncodilatadores: - Baja la necesidad de corticoides orales - Mejora la función pulmonar. Baja a la mitad el nº de cuadros al mes.
MUCOLÍTICOS: No deben combinarse con antitusígenos (es bueno expulsar el moco) GRUPO FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA INTERACCIONES EFECTOS SECUNDARIOS INDICACIONES ENZIMAS Tripsina Hidrolizan enlaces peptídicos de mucoproteínas. Adm inhalatoria, por aerosol. Enfermedades agudas: Bronquitis aguda, neumonía, sinusitis aguda. Enfermedades crónicas: -​ EPOC -​ Bronquitis crónica -​ Fibrosis quística: N-acetilcisteína y dornasa α -​ Asma bronquial -​ Bronquiectasias: Eliminan moco acumulado Anestesia y cuidados intensivos: - Prevención de complicaciones postop por secreciones acumnuladas - Ventilación mecánica Desoxirribonucleasa o dornasa α PRODUCTOS AZUFRADOS N-acetilcisteína Grupos sulfhidrilo se unen a grupos disulfuro de las mucoproteínas y las rompen, disminuyendo viscosidad. N-acetilcisteína es antiox (↑GSH), se usa para la intoxicación por paracetamol, disuelto en pH alcalino que potencia su acción. Adm oral o aerosol Estomatitis Rinorrea Broncoespasmo S-carboximetilcisteína Adm oral Rash OTROS Bromhexina Ambroxol - Inducción de liberación de enzimas hidrolíticas lisosómicas que degradan mucoproteínas. - Aumentan la producción de surfactante. - Mejoran el batido ciliar. Bromhexina es un derivado alcaloide de la Adhatoda Vasica, y ambroxol su metabolito activo (más potente), con acción antiinflamatoria y AL. Adm oral o inhalatoria (ambroxol) ANTITUSÍGENOS Fármacos que dan tos (o broncoconstricción): IECAs, betabloqueantes no cardioselectivos (timolol, propranolol, atenolol), aspirina e ibuprofeno en pacientes asmáticos. GRUPO FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA EFECTOS SECUNDARIOS INDICACIONES OPIÁCEOS Codeína (metilmorfina) Actúan sobre el centro de la tos: activan receptores opioides µ. Antitusígeno de referencia. El efecto antitusígeno se alcanza a dosis subanalgésica. Somnolencia Efectos GI Depresión respiratoria Contraindicaciones: Asmáticos, EPOC, IH, IR. No usar con: Alcohol, anticolinérgicos, depresores del SNC. No usar en menores de 2a. Incrementar intervalo entre dosis en ancianos. Dextrometorfano Como codeína pero sin efecto analgésico. Mareos Asociado en fórmulas anticatarrales:
Capacidad adictógena mínima. No se antagoniza por naloxona. No produce depresión respiratoria. Somnolencia Alucinaciones a dosis altas Dextrometorfano + bromhexina + fenilefrina + paracetamol (suele ser algo así). Contraindicaciones: IMAOs (riesgo de Sd serotoninérgico), psiquiátricos, < 2a. ANESTÉSICOS LOCALES Benzocaína Lidocaína Actúan sobre la rama aferente del reflejo de la tos. ANTIHISTAMÍNICOS H1 Difenhidramina Loratadina Clorfenamina Terfenadina Astemizol Modifican factores mucociliares o actúan sobre la rama eferente de la tos. ANTICOLINÉRGICOS Bromuro de ipratropio
4. INSULINAS INSULINAS GRUPO FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA EFECTOS SECUNDARIOS INDICACIONES NATURAL (rápida) Insulina Insulina humana recombinante Administración subcutánea media hora antes de comer: Abdomen > brazos > nalga Administración Intravenosa en urgencia Dispositivos implantables Vida media: 10 min Hipoglucemia: Tratamiento con glucosa oral o IV, o incluso glucagón IM. Lipodistrofias en el sitio de inyección: Tanto atrofia como hipertrofia. Tratamiento estándar de DM1 DM2 refractarios a ADO o con progresión de la enfermedad. Diabetes gestacional cuando no se controla con dieta, sobre todo en 3º trimestre. Cetoacidosis diabética (descompensación de DM1): Sólo ocurre como cuadro de debut, porque la DM1 ya se controla bien. RETARDADA (intermedia) Insulina isofánica (NPH) Insulina en asociación con protamina Disminuye la v de absorción: inicio de acción más lento pero mayor duración Administración subcutánea: Abdomen > brazos > nalga (intravenosa en urgencia) Dispositivos implantables Inicio de acción: 2h Pico de acción: 4-8h Duración de acción: 12h Cristales de insulina Insulina en asociación con Zn Cuanto mayor tamaño, mayor vida media y menor velocidad de inicio de acción. Administración subcutánea: Abdomen > brazos > nalga (intravenosa en urgencia) Dispositivos implantables Puede llegar a 24h de acción
ANÁLOGOS DE INSULINA GRUPO FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA EFECTOS SECUNDARIOS INDICACIONES ULTRARRÁPIDAS (imitan el pico postprandial) Lispro Cadena B: Lis ← → Pro Administración subcutánea justo antes de comer Inicio de acción: 5-15 min Pico de acción: 30-90 min Duración de acción: 3-5h Son rápidas porque tienen menor tendencia a asociarse en complejos hexaméricos en el TCS. Hipoglucemia: Tratamiento con glucosa oral o IV, o incluso glucagón IM. Lipodistrofias en el sitio de inyección: Tanto atrofia como hipertrofia Tratamiento estándar de DM1 DM2 refractarios a ADO o con progresión de la enfermedad. Diabetes gestacional cuando no se controla con dieta, sobre todo en 3º trimestre. Cetoacidosis diabética (descompensación de DM1): Sólo ocurre como cuadro de debut, porque la DM1 ya se controla bien. Aspart Cadena B: Pro → Asp Glulisina Cadena B: Asp → Lys , Lys → Glu LENTAS (imitan la insulina basal) Glargina Modifica cadena A y B Administración subcutánea diaria, por la mañana Inicio de acción: 1-2h Pico de acción: ausente Duración de acción: 12-24h Detemir Cadena B: + ácido graso en Lys ULTRALENTAS (imitan la insulina basal) Degludec Cadena B: Del Tre + ácido graso Lys Administración subcutánea semanal Vida media: 196h Son lentas porque se asocian en complejos hexaméricos (microprecipitados) en el TCS y se absorben lentamente. Icodec Cadena B: Del Tre + ácidos grasos de cadena larga OTROS FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA EFECTOS SECUNDARIOS INDICACIONES Glucagón Acciones opuestas a insulina Administración parenteral o intranasal Hipoglucemia por sobredosificación de insulina Insuficiencia cardíaca aguda por betabloqueantes (efecto similar a adrenalina, que no puede actuar en su receptor). Pramlintida Análogo de amilina, que estimula secreción de insulina. Retarda vaciamiento gástrico. Aumenta la sensación de saciedad. Reduce secreción de glucagón y producción hepática de glucosa. Reduce necesidad de secreción de insulina postprandial Facilita la hipoglucemia insulínica DM: asociada a insulina para controlar mejor la glucemia postprandial.
5. HIPOGLUCEMIANTES ORALES GRUPO FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA EFECTOS SECUNDARIOS INDICACIONES Facilitadores de la secreción de insulina SULFONILUREAS 1ª generación: Tolbutamida Clorpropamida Aumento en secreción de insulina. Cierre de canales K en islote pancreático mediante unión a subunidad SUR1. Administración oral Vida media corta pero vida media biológica de 24h Metabolismo hepático y eliminación renal: revisar función renal por riesgo de hipoglucemia. Hipoglucemia Alteraciones GI Aumento de peso: Compromete la situación inicial habitual de obesidad. DM2 no controlable con dieta y ejercicio Asociar con insulina u otros ADO Contraindicados en embarazo: Para la diabetes gestacional se da insulina. 2ª generación: Glibenclamida Gliclazida Glipizida DERIVADOS DE LA MEGLITINIDA Repaglinida Nateglinida Aumento en secreción de insulina. Cierre de canales K en islote pancreático mediante unión a subunidad SUR1 en sitio distinto a sulfonilureas (menos potentes que ellas). Administración oral al inicio de la comida. Inicio de acción rápido pero duración corta. Mismos que sulfonilureas pero en menor medida. DM2 no controlable con dieta y ejercicio Asociar con insulina u otros ADO Facilitadores de la captación de glucosa BIGUANIDAS Metformina Antihiperglucemiante. - Activador de AMPK → Translocación de GLUT4 a la membrana (captación glucosa) - Inhibidor del complejo I de la fosfox. - Inhibe gluconeogénesis hepática. Debe haber un nivel basal de insulina. Mejora del perfil lipídico: Aumenta oxidación de aagg. Disminuye apetito y peso corporal. Adm oral Muy bien tolerado No causa hipoglucemia Acidosis láctica: Precisamente por aumentar el metabolismo glicolítico. Primera elección para la DM2. DM2 con sobrepeso u obesidad. Contraindicado en embarazo. TIAZOLIDINDIONAS Pioglitazona Transcripción de genes de metabolismo glucídico y lipídico por unión a PPAR gamma. - Sensibilización de tejidos a insulina - Mejora del perfil lipídico - Efecto antiinflamatorio vascular y antiaterogénico. Se han quedado como coadyuvantes. Administración oral Edema e insuficiencia cardíaca grave en pacientes con cardiopatía previa: Obligó a retirar rosiglitazona. Coadyuvantes en tratamiento de DM2, con sulfonilureas o metformina. Contraindicados en embarazo.
Inhibidores de la absorción intestinal de glucosa INHIBIDORES DE LA ALFA GLUCOSIDASA Acarbosa Miglitol Inhiben la absorción de glucosa por inhibición de la disacaridasa intestinal. Poco potentes y efecto limitado. Administración oral Alteraciones GI: Diarrea, flatulencia (por glucosa no digerida). Coadyuvantes para tratamiento de DM2, especialmente si hay obesidad. Compuestos relacionados con incretinas ANÁLOGOS DE INCRETINAS Exenatida Análogo recombinante de GLP-1, con cambio del aminoácido de reconocimiento de la DPP4 (que escinde GLP-1). - Efecto trófico sobre células beta pancreáticas - Sensibilización de tejidos periféricos a insulina - Ralentización del vaciado gástrico - Sensación de saciedad → baja el peso Administración subcutánea diaria (péptido) Hipoglucemia y alteraciones GI DM2 tratada con sulfonilureas o metformina que no alcanza respuesta deseada. Semaglutida Liraglutida Dulaglutida Administración subcutánea semanal Semaglutida tiene administración oral diaria DM2 con obesidad Obesidad (no financiado para ello) Tirzepatida Análogo dual de GLP-1 y GIP Administración subcutánea INHIBIDORES DE LA DPP4 Vildagliptina Sitagliptina Inhiben la degradación de las incretinas endógenas No modifican el peso corporal Protección CV Administración oral Escasos DM2 en combinación con otros ADO Inhibidores de la reabsorción renal de glucosa iSGLT2 Empagliflozina Dapagliflozina Canagliflozina Bloqueo de canal SGLT2 Administración oral Aumento de la diuresis → Deshidratación Infecciones urinarias: Ahora la orina es caldo de cultivo para bacterias. Cetoacidosis: Baja la glucemia y el cuerpo produce cuerpos cetónicos. DM2 en personas con eventos CV Insuficiencia renal Insuficiencia cardíaca: Reduce la mortalidad por causas cardiovasculares y los ingresos por IC Algoritmo de tratamiento: STEP 1 (diagnóstico): Dieta y ejercicio + metformina STEP 2: -​ Tier1: Dieta y ejercicio + metformina + sulfonilurea / insulina basal -​ Tier2: Dieta y ejercicio + metformina + análogo GLP-1 / pioglitazona (menos validados) STEP 3: Dieta y ejercicio + metformina + insulina intensiva
6. FÁRMACOS HIPOLIPEMIANTES QM (TG>CE): Apo-E, VLDL (TG>CE): Apo-E, Apo-B100, LDL (CE>TG): Apo-E, Apo-B100, HDL (CL>CE): Apo-A1, Apo-C Abordaje terapéutico: 1º) Dieta 2º) Corrección factores agravantes (DM, alcohol, hipotiroidismo, fármacos) 3º) Fármacos hipolipemiantes Todos reducen tanto colesterol como TG, salvo fibratos y omega 3 que solo reducen TG. GRUPO FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA INTERACCIONES EFECTOS SECUNDARIOS INDICACIONES ESTATINAS Lovastatina (1ª) Simvastatina Pravastatina Atorvastatina Rosuvastatina Fluvastatina Pitavastatina Inhibidor competitivo y reversible de HMG-CoA reductasa (análogo de HMG-CoA): enzima limitante en síntesis de colesterol: ácido mevalónico→colesterol - Disminuye síntesis endógena de colesterol - Aumenta nº de receptores LDL hepáticos - Disminuye LDLc (colesterol): 60% - Disminuye síntesis VLDL (TG): 30% - Ligero aumento HDL: Aumento síntesis Apo-A1 - Efectos vasculares: Mejora función endotelial, antioxidante, antiinflamatorio, antitrombótico, aumenta revascularización en tejido isquémico. VLDL utiliza los mismos receptores que LDL, que se han expresado (porque ambas tienen Apo-E y B100), por lo que bajan sus niveles circulantes. Unido a su menor síntesis, baja bastante. Vida media: - Corta: todas menos ator, rosu, pita (1-3h) - Larga: ator, rosu, pita (14-19h) Adm oral 1 vez al día Las de vida media corta: por la noche. Optimizar efecto inhibidor de síntesis de colesterol porque HMG-CoA reductasa está más activa durante la noche. Metabolismo hepático CYP, salvo pravastatina. Más potentes: atorvastatina, rosuvastatina, simvastatina Reajustes cada 4 semanas: control de LDL Resinas: Disminuyen su absorción Gemfibrozilo: Potencia EA musculares Inhibidores de CYP3A4: - Macrólidos - Azoles - Ciclosporina Bien tolerados Dosis dependientes: - Mialgias, rabdomiolisis (raro, pero puede dar fallo renal, razón por la que se retira cerivastatina) En común con gemfibrozilo - Elevación de transaminasas - Mayor incidencia de DM Pero protección CV es lo suf importante - Proteinuria - Ictus hemorrágico Fármaco de primera línea para la hipercolesterolemia -​ Reducción 60% LDL -​ Reducción 30% VLDL Gran protección CV: tanto primaria como secundaria Reversión de lesiones ateroscleróticas RESINAS DE INTERCAMBIO IÓNICO Colestiramina Colsevelam Sales catiónicas que fijan ácidos (como los biliares) formando compuestos insolubles que no se absorben, intercambiando ácido por un Cl suyo. - Aumento de excreción de SSBB: así disminuye también la digestión de grasas, al Adm oral No se absorben, forman compuestos insolubles en luz de intestino Disminuye absorción de fármacos ácidos al unirse a ellos y formar compuestos insolubles: Digoxina, warfarina, hidroclorotiazida Mal toleradas: mal sabor, arenoso - Esteatorrea: baja digestión grasas - Disminución absorción de vit liposolubles (ADEK) No son fármacos de primera elección para reducir el colesterol No han demostrado protección CV
haber menos SSBB. - Aumento del consumo de colesterol hepático para sintetizar SSBB: Con aumento de LDLR y descenso de LDLc Ezetimibe Inhibidor del transportador NPC1L1 de colesterol al enterocito Mejor que resinas (específico de colesterol, no altera vit ADEK, más potente) Formulaciones: Atorvastatina-Ezetimibe Adm oral Vida media 22h Metabolismo hepático Gastrointestinales Rash Pacientes con hipercolesterolemia familiar e intolerantes a altas dosis de estatinas. - ↓ 20% LDL (↑ si combinado con estatinas) Protección CV NUEVAS TERAPIAS Evolocumab Alirocumab Bloqueo de PCSK9: proproteína convertasa subtilisina kexina 9. Normalmente PCSK9 internaliza receptores LDL y los destruye. Ahora éstos se reciclan, aumentando LDLR y bajando LDLc. Adm subcutánea Problema: muy caros (se reservan) Muy eficaces para reducir colesterol -​ Reducción 50% LDL -​ Con estatinas: reducción 70% Protección CV RESERVADOS PARA: - Pacientes con muy alto riesgo CV - Pacientes con intolerancia a estatinas - HiperTG familiar, asociado a otros hipolipemiantes - Pacientes con enf CV no controlados con estatinas. Inclisiran Actividad anti PCSK9 Es un siRNA (small interference RNA) de 20-25 nucleótidos. Tiene cadena sentido y antisentido para PCSK9. Su cola de GalNac permite su unión al receptor asialoglicoproteína del hepatocito (selectivo de hígado). La cadena antisentido se une al complejo risc, se une al mRNA de PCSK9 recién transcrito y lo degrada. NO HAY NIVELES DE PCSK9. Aumenta LDLR y baja LDLc Muy buen perfil de seguridad Inyección subcutánea única, luego a los 3 meses y ya cada 6 meses (cumplimiento terapéutico). Buena reducción del colesterol -​ Reducción 50% LDL mínimo Ensayos clínicos en marcha para comprobar si hay protección CV
Ácido bempedoico Inhibidor de ATP citrato liasa (implicada en síntesis de colesterol): Citrato→Acetil-CoA Es un profármaco que se activa por un enzima exclusivamente hepático: ACSVL1 (selectividad hepática). Solo reduce la síntesis de ct en hígado. - Aumentan LDLR y baja LDLc - Disminuye pCR (anti inflamación) Podría bajar la glucemia Hiperuricemia en pacientes que han tenido gota Colelitiasis Aumento transaminasas Daño renal Reducción de colesterol Protección CV demostrada FIBRATOS Bezafibrato Clofibrato (retirado) Fenofibrato Gemfibrozilo Derivados del ácido carboxílico Bezafibrato y clofibrato se administran como profármacos y son hidrolizados por esterasas. Activadores de receptor nuclear PPAR gamma: Transcripción de genes implicados en metabolismo de lípidos - Aumenta LPL: aumenta catabolismo TG - Disminuye síntesis TG y VLDL hepático - Aumenta captación y oxidación aagg (M y TA) - Facilita salida de colesterol a la bilis - Aumenta Apo-A1 y HDL - Disminuye fibrinógeno hepático, agregación plaquetaria e inflamación vascular (inhibe NFKB) Poco efecto LDL (puede aumentar por catabolismo de VLDL) Buena absorción oral Alta unión a proteínas Metabolismo hepático y excreción renal Bien tolerados: Litiasis biliar: Retiró clofibrato Elevación de transaminasas Elevación de creatinina Mialgias, miositis, rabdomiólisis. Como las estatinas. Reducción de triglicéridos Reducen progresión de lesiones coronarias Reducen eventos coronarios mayores Síndrome metabólico No demostrada protección CV Contraindicaciones: Insuficiencia hepática o renal severa OMEGA 3 EPA (ácido eicosapentanoico) DHA (docosahexaenoico) - Disminuyen síntesis VLDL - Disminuyen síntesis receptor Apo-E/B - Aumentan LPL: aumenta catabolismo TG Pueden aumentar LDLc Financiado por SNS, más para reducir RCV Reducción de triglicéridos, como medida adicional o coadyuvante. HiperTG cuando dieta, estatinas y fibratos sean insuficientes. Icosapento de etilo (EPA): - Reduce 25% el riesgo CV - Baja la inflamación (pCR) - Evita vulnerabilidad de la placa
7. FÁRMACOS DEL SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA ALDOSTERONA GRUPO FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA INTERACCIONES EFECTOS SECUNDARIOS INDICACIONES IECAs Captopril Enalapril Lisinopril Perindopril Ramipril Trandolapril Fosinopril Inhibidor competitivo angiotensina I Unión a ECA en sitio activo mediante: - Grupo sulfhidrilo: Captopril - Grupo carboxilo: Enalapril - Trandolapril - Grupo fosfonilo: Fosinopril Efectos: - Disminución niveles angiotensina II: aumento de renina por pérdida de retroalimentación negativa. - Aumento niveles angiotensina 1-7: por aumento de renina con ECA bloqueada. - Aumento niveles bradicinina Efecto hipotensor: Disminución de respuesta presora rápida (vasoconstricción) y lenta (aumento volemia). Protección en IC: Vasodilatación que provoca aumento de GC Aumento diuresis y natriuresis Prevención de HVI, fibrosis cardíaca Protección contra aterogénesis Protección de función renal: en pacientes con nefropatía diabética o hipertensiva. Profármacos: Todos menos captopril y lisinopril. (Enalapril → enalaprilato) Biodisponibilidad no muy alta Vida media variable: Adm oral 1-2 veces/día Todos eliminación renal salvo: Enalapril, ramipril y perindopril, que tienen eliminación renal y hepática (menor carga sobre riñón, beneficio en IR). Unión a proteínas variable: Captopril: Alta Lisinopril: Nula Diuréticos ahorradores de K y suplementos de K: Hipercalemia AINEs: Disminuyen efecto anti HTA (disminuyen PGs) Antiácidos: Disminuyen BD Litio: Aumenta concentraciones de litio Alopurinol: Aumenta las reacciones de HS Capsaicina: Aumenta tos Tos: Por aumento de bradicinina. Muy frecuente. Hipotensión Hiperpotasemia: Cuando se toman diuréticos ahorradores de K o suplementos de K junto con IECAs (inhiben aldosterona, no se excreta el potasio). Angioedema Teratogenia Insuficiencia renal: En pacientes con baja perfusión renal por estenosis AR bilateral (ateroma), IC o deshidratación. Al bajar la angiotensina II, se deja de contraer la AE para mantener el FG. _____________________________ Captopril: Neutropenia, exantema, disgeusia. Asociados a grupo -SH. Primera elección para HTA: Estadios 1 y 2, y complicaciones. Insuficiencia cardíaca Infarto de miocardio Algunos, como captopril, lisinopril, trandolapril y ramipril. Nefropatía diabética Enfermedad renal crónica Enfermedad cardiovascular periférica Contraindicaciones: Combinación IECAs y ARAII Embarazadas IRA Estenosis bilateral de la AR ARAII Losartan Valsartan Irbesartan Telmisartan Candesartan Olmesartan Antagonistas del receptor AT1 de la angII ↑ Acción de ang II sobre AT2 (al estar AT1 bloq) Efecto hipotensor Protección en IC Similar a IECAs en acción sobre HTA, eficacia, seguridad, rel dosis resp lineal, mejores en HVI Eleva AngII y renina frente a placebo. Adm oral Alta unión a proteínas, salvo irbesartán Baja BD oral Eliminación renal y hepática salvo: Candesartan y olmesartan, sólo renal (contraindicados en IR) Como los IECAs pero no dan tos Primera elección para HTA: Estadios 1 y 2, y complicaciones. Insuficiencia cardíaca: Pero al estar menos estudiados, se usan más los IECAs Nefropatía diabética 2 Reducción del riesgo de ACV No para IAM NI PARA EMBARAZO
Beta bloqueantes Metoprolol Bisoprolol Inhiben el estímulo beta adrenérgico en células yuxtaglomerulares Menor secreción de renina HTA, pero no de primera elección Insuficiencia cardíaca Inhibidores directos de renina (IDR) Aliskiren Inhibidor de renina, no es capaz de proteolizar angiotensinógeno a angiotensina I (mayor inactivación de SRAA) Disminución TA dosis dependiente Alta BD​ Metabolismo CYP3A4 Eliminación: renal, biliar/fecal Vida media de eliminación: 24h CYP:​ Itraconazol y ciclosporina: Aumentan concentración de IDR (y ciclosporina es nefrotóxico) Mismos que IECAs menos tos HTA, pero no de primera elección: Contraindicada su combinación con IECAs o ARAII Sacubitril - Valsartán Sacubitril: Inhibe la degradación de péptidos natriuréticos, pero inhibe la neprilisina (inhibe formación de ang 1-7) Por eso, se administra con un ARAII para desviar la acción de angII a AT2, bueno (en vez de a AT1, malo) Insuficiencia cardíaca crónica con FEVI reducida No en HTA Contraindicaciones: No se puede dar sacubitril solo No combinarlo con IECAs: Aumenta el riesgo de angioedema Antagonistas del receptor de mineralocortico ides Espironolactona Eplerenona Canrenona Finerenona Inhibidores del receptor de aldosterona Vida media de eliminación corta: Espironolactona y eplerenona Latencia de acción de 1-2 días Hiperpotasemia: Cuidado al asociar con IECAs Acidosis metabólica Arritmias Espironolactona: Efectos antiandrogénicos (inhibe el receptor de andrógenos) -​ Ginecomastia -​ Disminución líbido -​ Trastornos menstruales -​ Mastalgia Insuficiencia cardíaca muy avanzada
8. FÁRMACOS VASODILATADORES GRUPO FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA INTERACCIONES EFECTOS SECUNDARIOS INDICACIONES ANTAGONISTAS DEL CALCIO Dihidropiridinas: Nifedipino Amlodipino Nicardipino Nimodipino Felodipino Lercanidipino Bloqueantes de canales de Ca++ tipo L Actúan sobre el canal abierto Actúan preferentemente sobre: - Canales que están abiertos más tiempo - Células con mayor grado de despolarización: vasos y nodo SA (-60mV), cardiomiocitos y purkinje -(90mV) VASOS: Dihidropiridinas (actúan mejor sobre el canal inactivo, y al haber tono en vasos, hay más canales inactivos) - Vasodilatación (arterial): lecho coronario y m.esquelético. (menos a nivel GI, renal y cerebral) - Taquicardia refleja: vasoconstricción periférica bloqueada, toda la NA actúa en el corazón. Sobre todo las DHP de acción rápida. CORAZÓN: Verapamilo y diltiazem (A dosis clínicas actúan por igual sobre corazón y vasos) - Inotropismo negativo: cardiomiocitos - Cronotropismo negativo: nodo SA - Dromotropismo negativo: nodo AV Nifedipino: vida media corta (cuadros agudos) Amlodipino: vida media larga, 1-2 días (tto HTA) Metabolismo hepático CYP3A4 Efecto de primer paso Liposolubles Beta bloqueantes: sinergia y mayor disfunción cardíaca (Verapamilo y diltiazem). Son inhibidores de CYP3A4 (Verapamilo y diltiazem) - Zumo de pomelo (bergamotina), cimetidina: inhiben CYP3A4 - Simvastatina, atorvastatina, rifampicina, fenobarbital, carbamazepina, hierba de san juan: inducen CYP3A4. Es inhibidor de glicoproteína P (Verapamilo) - Digoxina, ciclosporina: usan glicoproteína P, aumentan sus niveles. Cefalea, rubor facial: Por vasodilatación cerebral Efectos sobre frecuencia cardíaca: - DHP: taquicardia refleja - Verapamilo y diltiazem: bradicardia, bloqueo de la conducción, agravamiento de la IC Edema periférico: Por vasodilatación renal y bajada de PFG (+SRAA) Estreñimiento: Relajación cml intestinales (30% verapamilo) Hiperplasia gingival: Amlodipino y nifedipino, además de carbamazepina y fenitoína. RGE: Relajación cardias Cuadro anginoso al retirar bruscamente: pacientes con antec. HIPERTENSIÓN ARTERIAL (amlodipino) Emergencias hipertensivas en ambulatorio (Nifedipino) Vasoespasmo coronario Prevención a l.p. de angina de pecho Espasmo asociado a HSA (nimodipino) Enfermedad de Raynaud (nifedipino): sólo si es doloroso o incapacitante. Profilaxis de migraña Bencilalquilaminas: Verapamilo Benzotiazepinas: Diltiazem ANTIARRÍTMICOS Arritmias cardíacas clase IV (conducción) También se usan para la hipertensión Contraindicaciones: No asociar con beta bloqueantes NITROVASO DILATADORES Nitratos orgánicos: Trinitrato de glicerilo (NTG) Dinitrato de isosorbida Mononitrato de isosorbida Nitritos orgánicos: Nitrito de amilo Activan la vía del óxido nítrico (o producen NO o activan algún enzima) - Vasodilatación venosa: paradójicamente (hay más NO en arterias). Por su biodisponibilidad. Poco uso para tratar hipertensión arterial - Reduce precarga y trabajo cardíaco: Reduce demanda de O2. (también baja la tensión parietal) Uso para tratar angina de pecho. Tolerancia: - Cruzada - Rápida (en 24-48h) - Rápida desaparición (8-12h) Hay que tener intervalos libres de tratamiento. Dependencia: Sildenafilo: Sinergia y riesgo de IAM Por efecto vasodilatador: Cefalea Hipotensión ortostática Por efecto oxidante: Metahemoglobinemia Parches: Erupciones cutáneas CUADRO AGUDO DE ANGINA Cafinitrina sublingual de acción rápida Parches de NTG: poner por la mañana y quitar por la noche. No para tratamientos crónicos: mejor beta bloqueantes y antagonistas del calcio.
- Relajación otras CML: árbol bronquial, tracto GI y biliar (espasmo esofágico), uréter, útero. - Expansión ligera de vol circulante (SRAA) - Antiagregante plaquetario Retirada brusca: cuadro anginoso. Son fármacos oxidantes Contraindicaciones: Pacientes con déficit de NADH-metaHb reductasa: Anemia. (NO oxida Fe2+ a Fe3+ ) Asociación con sildenafilo (viagra, iPDE5): Sinergia y gran vasodilatación, baja perfusión coronaria. El aumento de demanda de O2 durante el acto sexual es lo que produce el IAM. Molsidomina Vericiguat Molsidomina (profármaco) libera directamente NO: SIN1→SIN1A Vericiguat estimula la GC soluble Iguales que nitritos y nitratos. No los han sustituido. Nicorandil Doble mecanismo vasodilatador: Liberación de NO Abre canales de K dependientes de ATP (hiperpolarización) - Vasodilatación venosa y arterial - Reduce pre (venosa) y postcarga (arterial) Adm oral, buena BD Metabolismo hepático Cefalea Hipotensión ortostática Profilaxis a l.p. de angina de pecho (poco utilizado) Nitroprusiato sódico Activa directamente la GC Adm parenteral CRISIS HIPERTENSIVA REFRACTARIA A NTG IC DEL IAM CON HIPERTENSIÓN OTROS Hidralazina De los primeros antihipertensivos Interferencia con IP3 - Vasodilatación arterial más que venosa - Taquicardia: Refleja y por estimulación directa del SNS provocada a nivel central Cefalea Taquicardia Edemas: Asociar diuréticos PRE-ECLAMPSIA Cuadro de HTA en embarazada en 3º trimestre: cesárea urgente. Si no, evoluciona a eclampsia (convulsiones, muerte fetal y materna). URGENCIAS HIPERTENSIVAS REFRACTARIAS Minoxidil Diazóxido Minoxidil-N-O-sulfato (metabolito activo) Abre canales K dependientes de ATP El diazóxido es una tiazida con mecanismo similar a minoxidil Edemas: asociar diuréticos Alteraciones ECG: asociar beta bloqueantes Hipertricosis (loción para pelo) HTA maligna refractaria Mantenimiento del tono vascular en isquemia y déficit de ATP
9. FÁRMACOS ANTIARRÍTMICOS CLASE I: Bloqueantes de los canales de sodio GRUPO FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA EFECTOS SECUNDARIOS INDICACIONES Ia Quinidina (retirado) Bloqueo de canales Na en estado activo Disociación intermedia Deprimen fase 0: ↓ excitabilidad y v de conducción Quinidina: Inhibe canal de K y es antimuscarínico Ensancha QRS (signo de toxicidad). Disminuye pendiente de fase 4 (disminuye automatismo). Prolongan el intervalo QT Convierte el bloqueo unidireccional a bidireccional. Procainamida: Derivado de la procaína (AL). Menos antimuscarínico. Disopiramida: Muy antimuscarínico y muy inotrópico negativo. Adm oral Alteraciones digestivas Antimuscarínico: Sequedad bucal, estreñimiento, taquicardia paradójica (con adm IV y en hiperpotasemia), bradicardia, bloqueos AV…. Cinconismo (intox por quinina): Cefalea, alucinaciones visuales, acúfenos, psicosis… Arritmias supraventriculares y ventriculares: Sobre todo extrasístoles auriculares y FA Contraindicaciones: No usar disopiramida en insuficiencia cardíaca (muy inotrópico negativo) Procainamida A los 6 meses, el 80% de pacientes desarrollan síndrome similar al LES. Efectos neurológicos Disopiramida Ib Lidocaína Tocainida Mexiletina Bloqueo de canales Na en estado inactivo Disociación rápida: Antes del siguiente potencial de acción. Mantienen un ritmo normal y evitan latidos prematuros por canales bloqueados. No deprimen fase 0: no alteran excitabilidad (la deprimen sólo en ventrículos isquémicos que están parcialmente depolarizados) ni v de conducción. No modifican TA, VE ni contractilidad: De elección en IC Lidocaína: Adm IV Tocainida y mexiletina: Adm oral o IV Metabolismo hepático Neurológicos: Parestesias, euforia, convulsiones, coma Cardiovasculares: bradicardia, bloqueos AV Alteraciones digestivas Taquiarritmias ventriculares graves asociadas a infarto: Sobre todo extrasístoles ventriculares y taquicardia ventricular. Pero no dar lidocaína profiláctica porque aumenta la mortalidad en IM. Arritmias por intoxicación digitálica Arritmias ventriculares tras cirugía cardíaca Antiarrítmicos de elección en IC: No modifican TA, contractilidad ni VE
Ic Propafenona Flecainida Bloqueo de canales Na en estado activo Disociación lenta: Bloqueo estable. Los que más reducen la excitabilidad y v de conducción. Mayor incidencia de efectos arritmogénicos !!! Deprimen mucho la fase 0 Prolongan QRS Propafenona (bloquea todo): canales de Na, K, Ca y receptores beta. Los más arritmogénicos Aumentan la muerte súbita asociada a FV tras infarto. Sólo en taquicardias ventriculares de alto riesgo (son poco seguros): Wolff Parkinson White Se suspendió un estudio por motivos éticos (alta mortalidad) CLASE II: Betabloqueantes FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA INTERACCIONES EFECTOS SECUNDARIOS INDICACIONES Propranolol Aplanan fase 4: Disminuyen la frecuencia sinusal y el automatismo anormal en isquemia o fibrosis Beneficiosos para miocardio isquémico Bastante utilizado: Taquicardia sinusal Taquicardia asociada a ↑simpático: Feocromocitoma, estrés, hipertiroidismo, anestésicos halogenados (sevoflurano y desflurano). Taquicardia V por intox digitálica: ↑simpático Arritmias V por cardiopatía isquémica Prevenir FA paroxística recurrente por ↑simpático
CLASE III: Bloqueantes de canales de potasio FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA INTERACCIONES EFECTOS SECUNDARIOS INDICACIONES Amiodarona Inhiben canales de potasio. Amiodarona: Bloquea tb canales Na y Ca (poco relevante), y a altas dosis receptores alfa y beta adrenérgicos. Sotalol: Además es un beta bloqueante. Más seguro que amiodarona pero no tan eficaz. COMPLICADA Abs oral lenta y variable Latencia 4-8 días: no se usa en urgencia Alta unión a proteínas 95% Metabolismo hepático Alto Vd: se acumula en grasa, pulmón, hígado T ½ : 25-110 días. → D ataque y de mantenimiento Inhibe metabolismo de: Digoxina, quinidina, fenitoína. Hipotiroidismo: Al contener mucho yodo, produce el fenómeno de Wolff-Chaikoff, inhibe la conversión de T4 en T3. Pigmentación gris azulada de la piel Eritema Depósitos corneales de lipofucsina: Halos, visión borrosa. Córnea verticillata Muy eficaz para arritmias supraventriculares, y ventriculares refractarias: TSVP, FA, flutter. WPW. Parada cardíaca recurrente Precaución en hipopotasemia: Aumenta su efecto. Cuidado al darlo con diuréticos del asa o tiazidas (perdedores de K) Sotalol No dice nada más del sotalol CLASE IV: Antagonistas del calcio FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA INTERACCIONES EFECTOS SECUNDARIOS INDICACIONES Verapamilo Diltiazem Bloqueo de canales de Ca tipo L abiertos Acortan fase de meseta (2) Inotropos negativos (↓Ca, ↓contracción) Disminuyen conducción en nodos Vasodilatación Inhibidores CYP y verapamilo de Gp-P Potencian bradicardia e inotropismo negativo de los antiarrítmicos I y II Potencian depresión de cond AV de digoxina y betabloqueantes Favorecen toxicidad de digoxina: ↓su eliminación renal Bradicardia Edemas Taquicardias supraventriculares: Flutter y FA. Poco eficaces en ventriculares (el papel del Ca es más importante en auriculares)
OTROS FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA INTERACCIONES EFECTOS SECUNDARIOS INDICACIONES Adenosina Actúa en receptores A1, acoplados a canal de K: Hiperpolarización Adm IV. Actúa rápido. Duración de efecto breve: 20-30 seg. Ventaja para la urgencia Captada por eritrocitos y metabolizada en superficie de endotelio vascular. Xantinas: bloqueantes de A1 Dipiridamol (antitrombótico): inhibe mecanismos de captación eritrocitaria, así que aumenta el tiempo de actividad. Dolor torácico (realmente el dolor torácico del IAM se debe a la liberación de adenosina por células necróticas). Tratamiento de urgencia de taquicardia supraventricular: La corta de forma rápida. Luego igual vuelve a aparecer pero ya tenemos otros fármacos. Interesante alternativa al verapamilo por actuar de forma breve y segura. Atropina: Bloqueante muscarínico. Para bradicardia sinusal. Adrenalina: Agonista alfa. Para parada cardíaca. (Sobre todo para mantener flujo sanguíneo a órganos vitales) Isoprenalina: Agonista beta. Para bloqueo cardíaco. Digoxina: Para FA rápida. Cloruro cálcico: Para taquicardia supraventricular 2ª a hiperpotasemia. Cloruro magnésico: Para FV, intoxicación digitálica. Fármacos que producen arritmias: digitálicos, anestésicos (bloquean canales de sodio), antiarrítmicos. Los propios antiarrítmicos son proarrítmicos. Objetivos antiarrítmicos: prolongar supervivencia y reducir muerte súbita por arritmias, aliviar síntomas. Son poco efectivos y con muchos efectos adversos: paradójicamente la inducción de arritmias. Células de respuesta rápida: Cardiomiocitos y células de Purkinje Células de respuesta lenta: Células del nodo SA y AV. Conclusión: ●​ Inhibidores de Na y K (I y III): Efectos adversos importantes, uso limitado. ●​ Betabloqueantes (II): Muy utilizados, excelentes antiarrítmicos, más seguros. ●​ Antagonistas del calcio (IV): Eficaces pero con muchas limitaciones, aunque más seguros. Uso en disminución debido a avances tecnológicos. Marcapasos y desfibriladores: Ahora más avanzados, generan estimulación brusca en paros cardíacos. Uso actual de antiarrítmicos: Más frecuentes en urgencias que en tratamientos habituales.
10. FARMACOLOGÍA DE LA INSUFICIENCIA CARDÍACA Busca evitar los mecanismos compensadores: -​ Evitar vasoconstricción (reducir postcarga): Vasodilatadores -​ Evitar retención renal (reducir precarga): Diuréticos e inhibidores de SRAA -​ Bajar el trabajo cardiaco (FC): Betabloqueantes -​ Aumentar contractilidad: Inotrópicos (menos relevante) PRIMERA LÍNEA: Evitan los mecanismos compensadores GRUPO FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN EFECTOS SECUNDARIOS INDICACIONES DIURÉTICOS Eficacia alta Diuréticos del asa Inhiben el transportador NKCC de la rama ascendente del asa de Henle. Excretan el 15% del Na+ filtrado. Al haber ↑[Na+ ] en TD, se reabsorbe obligando al K+ y H+ a secretarse . Hipopotasemia Alcalosis metabólica Eficacia intermedia Tiazidas Eficacia baja Ahorradores de K Inhibidores de AC Diuréticos osmóticos Antagonistas del receptor de mineralocorticoides Antagonistas competitivos del receptor de aldosterona. Eliminación de agua y sodio. Aunque no sean potentes, aumentan la supervivencia porque inhiben el SRAA. VASODILATADORES Antagonistas del calcio Vasodilatación arterial y ↓postcarga. No mejoran ↑↑ la supervivencia en IC, son más para angina. INHIBIDORES SRAA IECAs ARAII IDR Sacubitril-Valsartan Reducen precarga (- retención renal) Reducen postcarga (- vasoconstricción) Inhiben remodelado y fibrosis. HTA IC IAM Daño renal BETABLOQUEANTES Carvedilol (bloqueante ß y α1, no cardioselectivo) Bisoprolol (bloqueante ß1, cardioselectivo) Metoprolol (bloqueante ß1, cardioselectivo) Doble efecto: - Para IC: a dosis bajas no tiene efecto inotrópico negativo pero inh el tono simpático (es lo que ↑mortalidad). - Para arritmias: betabloqueante + ivabradina (inhibidor selectivo del nodo SA, antiarrítmico para IC) Útil para pacientes con IAM que desarrollan IC, suelen tener arritmias. Betabloqueante + ivabradina: IC desencadenada por IAM iSGLT2 Empagliflozina, dapagliflozina, canagliflozina Mecanismo no establecido pero mejoran supervivencia. Aumentan diuresis y pérdida de glucosa.
SEGUNDA LÍNEA: Inotrópicos GRUPO FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA INTERACCIONES EFECTOS SECUNDARIOS INDICACIONES DIGITÁLICOS / GLUCÓSIDOS CARDIOTÓNICOS Digoxina Inhibidor de Na/K ATPasa: Se fija a la sub α en el mismo sitio que lo hace el K+ - Evita salida de Na y entrada de K - Aumenta el Na intracelular>inversión de flujo del NCX> aumento de Ca intracelular> ↑contracción → Ventajas: No dependiente de ATP (estímulo adrenérgico sí, para AC, fosforilaciones…) → Desventajas: Arritmogénicos (postpotenciales tardíos por exceso de calcio intracelular). EFECTOS CARDIACOS: por aumento de Ca++ - ↑Contractilidad: ↑perfusión ↓mec compensatorios (↓tono simpático compensatorio y SRAA) Aumenta entonces el tono vagal: ↓FC ↓VC (SA: ↑PR; AV: ↑QRS). Puede dar bloqueos. - Activación de canales KCa: acelera repolarización, acorta QT. A diferencia de amiodarona (bloquea canales de K), que lo alarga. - Arritmias: A concentraciones tóxicas inducen despolarización (postpotenciales y focos ectópicos). ↑Contractilidad ↓Precarga ↓Postcarga ↓Trabajo cardiaco EFECTOS RENALES: por contractilidad y ↓mec compensatorios - Aumenta la perfusión renal y la natriuresis. EFECTOS VASCULARES: por ↓mec compensatorios - Vasodilatación Aumenta la perfusión tisular Mejoran los signos de congestión pulmonar Aumenta la tolerancia al ejercicio PECULIAR Buena BD oral Baja unión a proteínas Alto Vd: 200L Se metaboliza poco Eliminación renal o biliar con recirculación enterohepática Vida media alta: 35-45h (1.5d), facilidad de acumulación si se da diariamente. Digoxinemia en rango terapéutico: 0.5-2.1 ng/ml. Lo mejor es 1ng/ml. Rango muy estrecho con ↑probabilidad de sobredosis. Monitorización. Hay que alcanzar el EE en rango terapéutico: Pautas de administración: Dosis de digitalización (ataque) 0.75 mg Dosis de mantenimiento: 0.25 mg/día Obtenido de planta Digitalis purpurea (dedalera) Estructura: - Aglicona/genina: 4 anillos con grupo lactona (inotropismo positivo) - Azúcares: 3-digitoxosas en C3 (características farmacocinéticas) Con diuréticos del asa y tiazidas: producen hipopotasemia. Mayor unión de la digoxina a la sub α (ya no hay K que compita). Efectos tóxicos. Esta asociación es inevitable pues los pac con IC toman diuréticos. Monitorizar K. CARDIACOS Arritmias Bloqueos de la conducción (por bajar la v conducción del nodo AV). Bradicardia. Puede llegar al paro cardiaco. GI (avisan de intoxicación) Vómitos, diarrea, dolor abdominal, anorexia NEUROLÓGICOS (por bloqueo de ATPasa neuronal) Cefalea, neuralgia Confusión y psicosis: Sobre todo en ancianos VISUALES (por acumulación en N. óptico) Visión borrosa y con halos Cambio en percepción de colores: Visión amarillo-verdosa (signo precoz de intoxicación digitálica) ENDOCRINOS (por inh del metabolismo del estradiol) Ginecomastia y galactorrea ____________________________________ INTOXICACIÓN DIGITÁLICA Difícil tratamiento pues está acumulada en tejidos. 1. Suprimir digoxina 2. Dar K+: desplaza la unión con digoxina 3. Ac anti-digoxina (Fab). Aunque haya poca digoxina en plasma, la digoxina plasmática que se va eliminando por vía renal desplaza la digoxina de los tejidos al plasma. Insuficiencia cardíaca: No son de primera elección. Asociado a otros fármacos. - Depende de la causa de la IC (no en disfunción diastólica…) - Toxicidad - Cinética complicada. IC con arritmias supraventriculares: Asociado a betabloqueantes o calcio antagonistas.
FÁRMACOS QUE ↑cAMP SIMPATICOMIMÉTIC OS Dopamina Dobutamina Agonistas ß: acoplado a Gs (cAMP) ß1: Efecto inotrópico positivo ß2: Vasodilatación Adm IV en IC aguda grave Vida media breve: minutos (son catecolaminas) Náuseas, vómitos. Cefaleas Arritmias Producen taquifilaxia Insuficiencia cardíaca aguda grave (shock cardiogénico) No sirven en ICC porque ya están activados los mecanismos de compensación (SNS) y la agravarían. iPDE3 Amrinona Milrinona Efecto equivalente al estímulo ß ____________________________ PDE3 (corazón), PDE4 (m liso bronquial), PDE5 (cuerpos cavernosos) Adm oral / IV Muchos: Hipotensión, erupción cutánea Aumentan la mortalidad a medio plazo IC refractaria o a la espera de trasplante Glucagón Activa receptor acoplado a proteína Gs (cAMP) Efecto similar al estímulo ß Hipoglucemia por sobredosis de insulina IC aguda por betabloqueantes (no muy usado) FÁRMACOS QUE ↑SENSIBILIDAD AL CALCIO Levosimendan Pimobendan Unión a Tn-C sin modificar Ca++ intracelular y sin consumir ATP: Aumenta interacción actina-miosina en presencia de menor calcio (menor demanda de O2) Activación de K dep de ATP Vasodilatación sistémica y coronaria, Inotropismo + Adm IV IC en pacientes de UCI No de 1ª elección para tto crónico. FÁRMACOS QUE MODULAN LA MIOSINA CARDÍACA Omecamtiv Activador selectivo de la miosina cardiaca Insuficiencia cardiaca Mavacamtén Inhibidor de sub ß de miosina cardiaca Miocardiopatía hipertrófica: acaba en IC
11. FÁRMACOS DIURÉTICOS DIURÉTICOS DE MÁXIMA EFICACIA GRUPO FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA INTERACCIONES EFECTOS SECUNDARIOS INDICACIONES (sumado a restricción de Na en dieta) DIURÉTICOS DEL ASA Furosemida Torasemida Inhibición de NKCC del segmento grueso de rama ascendente del asa de Henle (30% Na+): - Eliminación de Na, K, Cl (hipopotasemia) - Eliminación de Ca, Mg, HCO3 Otros efectos: - Vasodilatación venosa: ↓precarga (bueno en EAP) - Disminución de respuesta a vasoconstrictores: activación de canales K en arterias de resistencia, prod de PGs. - Hiperuricemia: Ocupan OAT - Hiperglucemia: Abren canal K dep de ATP y no se secreta insulina en islotes pancreáticos. Adm oral Alta unión a proteínas Excreción renal Torasemida tiene vida media más larga. Digoxina: al haber hipopotasemia (diuréticos perdedores de K), la digoxina deja de competir con el potasio y produce intoxicación digitálica. ADO: Se contrarresta su efecto hipoglucemiante Antihipertensivos: Potenciación Hipopotasemia y alcalosis Hiperuricemia Hiperglucemia Insuficiencia cardiaca crónica: Reduce precarga. Respuesta variable. Edema agudo de pulmón Cirrosis hepática con ascitis: Hiperaldosteronismo, HiperADH, IR funcional 2 consideraciones: - Cuidado porque si ↓mucho la volemia, hacemos IRA prerrenal. - Dar diurético del asa + espironolactona (ARM), porque el efecto diurético se vería contrarrestado por el hiperaldosteronismo Síndrome nefrótico: Cuidado por mismas razones que antes. Insuficiencia renal Hipercalcemia HTA complicada con IR: Se prefieren las tiazidas si conserva fon renal DIURÉTICOS DE EFICACIA MEDIANA GRUPO FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA INTERACCIONES EFECTOS SECUNDARIOS INDICACIONES TIAZIDAS Hidroclorotiazida Clopamida Inhibición de NCC de TCD (5% Na+): - Eliminación mod de Na, Cl y elevada de K (hipopotasemia) - Reducen eliminación de Ca: A diferencia de d. de asa. - Eliminación de Mg: Tto crónico Otros efectos: - Vasodilatación arteriolar: Abren canales K dep de Ca++. Son los diuréticos más antihipertensivos de todos. - Hiperuricemia - Hiperglucemia Adm oral Alta unión a proteínas salvo la HCT (40%) Digoxina ADO Antihipertensivos (ajustar dosis) Hiponatremia Hipocloremia Hipopotasemia y alcalosis Disfunción eréctil (mecanismo desconocido) Anemia hemolítica Trombocitopenia Pancreatitis 1ª elección en HTA: IECA/ARAII + diurético tiazídico/calcioantagonista Insuficiencia cardiaca leve: Se prefieren los d. del asa Edema refractario grave Hipercalciuria idiopática: Previene la formación de cálculos (reducen eliminación de Ca, que precipita, además de meter más agua en túbulo) Diabetes insípida nefrogénica (resistencia a ADH R, aumenta diuresis): No me tiene sentido pero OK.
DIURÉTICOS DE EFICACIA BAJA GRUPO FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA INTERACCIONES EFECTOS SECUNDARIOS INDICACIONES AHORRADORES DE K ARM Espironolactona Eplerenona Canrenona Finerenona Inhiben los receptores intracelulares de aldosterona en el TC (5% Na): - Eliminación de Na - Impide la eliminación de K (por - canales K y - ATPasa): Hiperpotasemia. Ahorro de K - Impide síntesis de ATP Adm oral Espironolactona tarda 1-2 días en hacer efecto. Se metaboliza a canrenona (33-75% de su acción). Eplerenona menor vida media, no se metaboliza a canrenona. Relajantes musculares (depolarizantes): La hiperpotasemia agrava la parálisis (por el receptor nAch sale K) Hiperpotasemia y acidosis Ginecomastia: Cierto antagonismo hacia el receptor de andrógenos (con espironolactona) Por la hiperpotasemia: - Hiporreflexia, debilidad muscular - Arritmias - Íleo paralítico Espironolactona no para urgencias: - Tarda 1-2 días en hacer efecto - Eficacia mínima IC, hiperaldosteronismo primario (Sd. Conn), hiperaldosteronismo 2º (a cirrosis), HTA esencial: Combinar con tiazidas o d. de asa Uso junto con diuréticos perdedores de K para contrarrestar la eliminación de K cuando sea peligrosa la hipopotasemia: Digoxina o amiodarona. Inhibidores directos de canales Na Amiloride Triamtereno Inhiben el ENaC (2% Na+): - Eliminación de Na - No eliminación de K: No se intercambia con Na Amiloride mayor vida media que triamtereno Hiperpotasemia y acidosis INHIBIDORES DE LA ANHIDRASA CARBÓNICA Acetazolamida Inhibe la anhidrasa carbónica del TP (5% Na+): - Eliminación de HCO3 y Na: Aunque actúen en punto donde se reabsorbe el 60% del Na, se reabsorbe a lo largo de toda la nefrona, y es de baja eficacia. - Eliminación de K: Por llegada de más Na al TC, intercambio por K. Adm oral Realmente todos los diuréticos: Sales de litio: Se incrementa su toxicidad Aminoglucósidos: Se potencia la ototoxicidad Mal de alturas: Induce una acidosis metabólica leve que compensa la baja PO2 hiperventilando, paliando los síntomas del mal de altura (cefalea, disnea, náuseas). Glaucoma Epilepsia HTIC benigna Cistinuria Ectasia ductal DIURÉTICOS OSMÓTICOS Manitol Urea Actúan en las zonas permeables de la nefrona: Se filtran pero no se reabsorben. Glomérulo: Retienen agua pero no Na, al final del TP hay ↓[Na] así que sale de forma pasiva a la luz. Disminuyen la hipertonía medular al ↑su FS. Así no se reabsorbe H2O. Adm IV (moléculas grandes) Expansión transitoria del plasma (antes de llegar al riñón) Cefalea, náuseas, vómitos Edema cerebral con riesgo de herniación (manitol)
EXPANSORES DEL PLASMA GRUPO FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA INTERACCIONES EFECTOS SECUNDARIOS INDICACIONES POLISACÁRIDOS Dextranos Mantienen circulación en hipovolemia y cirugía CV Polímeros ramificados de alfa-D-glucosa Se considera el Pm medio: Dextrano 1: Pm medio 1000 Dextrano 70: Pm medio 70 000 Los de Pm < 15 000 se eliminan vía renal Los de Pm > 15 000 dependen de dextranasas y acumulación en tejidos Estados de hipovolemia Cirugía cardiovascular Hidroxietilalmidón Polímero muy ramificado de amilopectina Filtración glomerular tras administración Metabolismo Eliminación renal cuando Pm<72 kD Escalofríos, náuseas, vómitos Reducción del HTO Interferencia con función plaquetaria y de coagulación Dilución de proteínas plasmáticas Hipervolemia Restricciones de uso: No para sepsis, grandes quemados, o estado crítico. Mayor mortalidad por IR. PEPTÍDICOS Gelatinas Hemacel: ejerce P coloidosmótica elevada Plasmagel y fisiogel: ejercen P coloidosmótica baja. Son gelatinas modificadas. Eliminación renal Afectan agregabilidad hematíes y elevan VSG
12. FÁRMACOS ANTIANÉMICOS Y ESTIMULANTES DE COLONIAS ANEMIA FERROPÉNICA GRUPO FÁRMACO RESPUESTA AL TRATAMIENTO FARMACOCINÉTICA INTERACCIONES EFECTOS ADVERSOS INDICACIONES TRATAMIENTO ORAL Sulfato ferroso Fumarato ferroso Succinato ferroso Gluconato ferroso Primer signo: Aumento del % de reticulocitos (son los que más afinidad por el hierro tienen). 1 semana Segundo signo: Normalización de la Hb. 2 meses Tercer signo: Normalización de los depósitos. 3 meses Administración oral 30 minutos antes del desayuno IBP: Fe necesita ácido para absorberse Metildopa Penicilamina, quinolonas y tetraciclinas Heces negras Sensación de plenitud Estreñimiento / diarrea Náuseas Sobrecarga de depósitos (hemocromatosis): hacer flebotomías o desferoxamina Profiláctico en vegetarianos estrictos y embarazadas (+ fólico) Paliativo en deficiencia leve y aguda Relleno de depósitos, tto > 6 meses TRATAMIENTO PARENTERAL Hierro dextrano Hierro sacarosa Carboximaltosa férrica Derisomaltosa férrica Administración intravenosa junto a bolsa de ácido ascórbico (se absorbe mejor) Sensación de plenitud Estreñimiento / diarrea Náuseas Sobrecarga de depósitos (hemocromatosis): Hacer flebotomías Refractarios a formas orales Tratamiento con EPO Hemodiálisis Alteraciones gástricas/intestinales Nutrición parenteral total ANEMIA MEGALOBLÁSTICA GRUPO FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA INTERACCIONES EFECTOS ADVERSOS INDICACIONES ÁCIDO FÓLICO Folatos Administración oral Administración parenteral: + B12 Raros Oral: Profiláctico en embarazo y niños prematuros Profiláctico en AR en tratamiento con metotrexato Diálisis por insuficiencia renal Ácido folínico Está reducido y no pasa por las reacciones enzimáticas. Está preparado para actuar rápido. Aporte suplementario, produce sobredosis de fólico. Administración oral 24-36h después de la quimioterapia con metotrexato. Efecto máximo a las 1.5-2h Duración 3-6h De rescate en quimioterapia con metotrexato
VITAMINA B12 Hidroxicobalamina Convierte homocisteína en metionina: Actúa como cofactor de metionina sintasa, regenerando THF Convierte metilmalonil coA en succinil coA: Catabolismo de ácidos grasos impares y aas. Síntesis de DNA: Regenera THF Síntesis de mielina: Por la vía del SAM, donador de metilos a lípidos. Tiene más reservas que el fólico. Administración SC o IM Pauta habitual: 1 mg/día 3-7d y repetir cada 1-3 meses. Casos agudos: 1 mg B12 + 15 mg fólico al día durante 1 semana. Anemia perniciosa por gastritis atrófica Síndrome postgastrectomía total Resección de íleon Anomalías de intestino delgado Malabsorción congénita de vitamina B12 Déficit de factor intrínseco o transcobalamina Deficiencias nutricionales: Único que se da oral Diagnóstico: B12 <200pg/ml en 2 ocasiones separadas (Metilmalónico en orina es indicador de déficit de B12) FACTORES ESTIMULANTES DE COLONIAS GRUPO FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA INTERACCIONES EFECTOS ADVERSOS INDICACIONES EPO Epoetina Tienen mayor eficacia vía SC, pero actúa más rápido vía IV Tienen eje de feedback Vida media: 130h Administración SC cada 2 semanas Trombosis por aumento del HTO Síndrome pseudogripal Ferropenia paradójica: (administrar hierro dextrano IV) Insuficiencia renal crónica en diálisis Quimioterapia mielosupresora (destrucción eritrocitos) VIH en tto con zidovudina (da anemia) Precirugía (pérdida de sangre) Pacientes con angor por anemia Se usa en dopaje: Veríamos HTO alto y el dx de confirmación es de EPO en orina Darbepoetina Vida media: 20-70h Administración SC cada 1-4 semanas GM-CSF Sargramostim Estimulante de todo menos basófilos Administración SC o IV Filgrastim es diario Pegfilgrastim es dosis única de 6 mg Rash Neutropenia por quimioterapia Neutropenia persistente en VIH Neutropenia por tratamiento mieloablativo Expansión de células sanguíneas para reperfusión Donantes de médula ósea G-CSF Filgrastim Pegfilgrastim Estimulante de neutrófilos TROMBOPOYETINA Aumenta serie roja y blanca a nivel experimental Pacientes hepatópatas Uso de antirretrovirales para VHC Púrpura trombocitopénica autoinmune: No son de primera línea para PTI, sólo cuando son R a corticoides y esplenectomía
13. FARMACOLOGÍA DE LA COAGULACIÓN 1. Prevención de la retrombosis: ANTICOAGULANTES (trombo venoso) GRUPO FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA INTERACCIONES CONTROLES INDICACIONES HEPARINA Unión a antitrombina III y potenciación x1000 de sus efectos. Acción inmediata: Sustratos (ATIII y factores) preformados. Polisacárido grande: Ácido glucurónico y GluNAc. El mejor anticoagulante que hay. No atraviesa barreras: - Placentaria: se puede dar en embarazadas. - Intestinal: no se puede dar vía oral. Adm parenteral: Subcutánea o IV Metabolismo por sistema reticuloendotelial. Vida media corta (1-5h): Adm en infusión continua. Al retirar, pocas horas en recuperar coagulación normal. TTPa: 1.5-2 veces el valor normal. Vía intrínseca. TVP FA TEP Ictus Trombofilia Prótesis vasculares HEPARINAS DE BAJO PM Enoxaparina Dalteparina Bemiparina Nadroparina Fragmentación de heparina manteniendo efecto anti-Xa. Se dan con Sintrom hasta que el INR se normaliza (5 días) y se mantiene sólo el Sintrom. (= heparina) Vida media larga: Adm subcutánea 1 vez/día. No requieren monitorización. ANTICOAGULANTES ORALES Acenocumarol (Sintrom) Inhibidor de la vitamina K epóxido reductasa. Inhibe la síntesis hepática de ffcc dependientes de vit K: II, VII, IX, X; y proteína C y S (anticoagulantes). Como C y S tienen vida media menor, al iniciar el TTO puede haber R de trombosis. Acción no inmediata: Hígado tiene reservas Vida media larga (10-24h): Adm oral 1 vez/día. Al retirar, más de 3 días en recuperar la coagulación normal. Alta unión a proteínas: 99% Atraviesa barrera placentaria: Malformaciones en feto. Contraindicado en embarazadas. Metabolismo hepático y renal. ↓EFECTO ANTICOAGULANTE (R trombosis) - Hipoproteinemias - Embarazo: aumento de vit K y ffcc - Coles de bruselas, espinacas, coliflor: ricos en vit K (aconsejar no cambiar los hábitos de alimentación) ↑EFECTO ANTICOAGULANTE (R hemorragia) - AINEs: Desplazamiento unión a proteínas (metamizol). - Déficit vit K: Nutrición parenteral, malabsorción grasa, ATB - Hepatopatía: Disminución ffcc - Albaricoques, fresas, dátiles: cumarinas - Etanol: Inhibidor del metabolismo hepático TP o INR: 2-3. Vía extrínseca. (Sin anticoagular lo normal es 0.8-1.2) NACOs Antagonistas Xa Rivaroxaban Apixaban Betrixaban Inhiben Xa o trombina. Menos EA de interacciones. No desplazan al Sintrom porque son caros. Adm oral
Antagonistas IIa Dabigatrán Ximelagatran Argatroban ANTIAGREGANTES GRUPO FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA INTERACCIONES EFECTOS ADVERSOS INDICACIONES Interferencia con vía del ácido araquidónico (TXA2) (- activación) AAS a dosis bajas (Adiro) Inhibición irreversible de la COX1. Actúa más sobre COX plaquetaria (Tx) que endotelial (Pc). El efecto dura varios días porque requiere nueva síntesis de COX. Adm oral. Dosis de carga: 200-300 mg. Dosis de mantenimiento: 100 mg/día. Alta unión a albúmina (interacciones) Vida media corta (15 mins): pero efecto prolongado. Anticoagulantes orales: por su ↑unión a proteínas. Antidiabéticos orales. Fenitoína. HS, asma. ANTIAGREGANTE DE 1ª ELECCIÓN (15% refractarios) 1) AAS 2) AAS + Dipiridamol 3) Triflusal Triflusal Doble mecanismo de acción: Inhibición de COX plaquetaria exclusivamente: derivado de AAS con sólo efecto antiagregante. - Activación. Inhibición de PDE (su metabolito activo HTB): ↑cAMP. +Inactivación. Vida media corta (30 min) pero HTB vida media larga (40h) Adm oral 1 vez/día. No sustituye al AAS porque es lo más barato y sencillo. ANTIAGREGANTE DE 3ª ELECCIÓN Interferencia con Gp IIb-IIIa (- agregación) Ticlopidina Bloqueo del receptor de ADP Efecto tarda en aparecer y desaparecer 3-5 d. No es necesario que el efecto antiagregante sea tan rápido como el anticoagulante. Hacen suspender TTO: Diarrea, rash, agranulocitosis, neutropenia, anemia aplásica. Clopidogrel (Plavix) Inhibición de unión fibrinógeno a IIb-IIIa. Ahora tiene derivados más rápidos para SCA Profármaco Efecto tarda en aparecer y desaparecer 5-7 d. Vida media 8h Hacen suspender TTO: Diarrea, rash. Abciximab Eptifibatida Tirofiban Bloqueo de IIb-IIIa. TTO de choque, mantenimiento con AAS. Caros. Efecto rápido. Adm IV en infusión para SCA. Indicaciones muy restringidas, para síndrome coronario agudo.
Interferencia con cGMP o cAMP (+ inactivación) Prostaciclina Epoprostenol Aumento de cAMP: +Inactivación. Vasodilatador En uso prolongado se da taquifilaxia. Vida media corta (2-3 min) Efecto desaparece en 30 min Adm IV en perfusión para diálisis renal. Diálisis renal, como vasodilatador y antiagregante. Cicaprost Beraprost Iloprost Análogos de prostaciclina con vida media larga Adm oral Vida media más larga que prostaciclina Dipiridamol Inhibición PDE: ↑cAMP. + Inactivación. Potencia efecto antiagregante de AAS Adm oral cada 8h. Cefalea Diarrea ANTIAGREGANTE DE 2ª ELECCIÓN: Combinado con AAS. 2. Tratamiento del trombo ya establecido: GRUPO FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA EFECTOS ADVERSOS INDICACIONES FIBRINOLÍTICOS Alteplasa Duteplasa Hidroliza plasminógeno a plasmina, que degrada la fibrina del trombo. Activador tisular del plasminógeno recombinante (rt-PA) Adm IV en bolo: a esta concentración pierde la especificidad y se activa sistémicamente la plasmina (R de estado lítico sistémico) Vida media corta (3 mins) Metabolismo hepático. Estado lítico sistémico, hemorragias. TTO: antifibrinolíticos. Ictus isquémico de < 4h de evolución: Sólo 4% de pacientes de ictus son susceptibles. (Si se revasculariza después, se acelera la muerte celular). ANTI FIBRINOLÍTICOS Á. tranexámico, aminocaproico, aminometilbenzoico. Aprotinina Formación de complejo reversible con plasminógeno, inhibición de la degradación de fibrina. Adm IV en bolo (hospitalario) Trombosis intravascular excesiva. Sobredosis de fibrinolíticos con hemorragia
14. FARMACOLOGÍA DEL SISTEMA HIPOTÁLAMO HIPOFISARIO HORMONA DEL CRECIMIENTO: Estimulada por GHRH, inhibida por somatostatina GRUPO FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA INTERACCIONES EFECTOS ADVERSOS INDICACIONES GH-LIKE Somatotrofina recombinante Mediados por IGF1 Encaminados a crecer hueso y músculo (mitógeno) - Efectos anabolizantes sobre proteínas y glúcidos - Catabolismo de lípidos - Efecto antiinsulínico Adm parenteral: IV o subcutánea Vida media corta (30 mins), pero IGF1 vida media larga Metabolismo hepático, renal y tejidos periféricos Niños con retraso importante del crecimiento: + gonadotrofinas (tb presentan retraso en desarrollo sexual) Dopaje: Efecto dependiente de la edad. SOMATOSTATINA -LIKE Resección quirúrgica Si se trata de un tumor productor de GH Acromegalia Bromocriptina Agonista dopaminérgico, estructura similar a somatostatina. Inhibe secreción de GH. Adm oral Octreotida Análogo de somatostatina. Inhibe secreción de GH Adm parenteral PROLACTINA: Estimulada por TRH y PRH, inhibida por dopamina GRUPO FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA INTERACCIONES EFECTOS ADVERSOS INDICACIONES DOPAMINA-LIKE Resección quirúrgica o RT Si se trata de un prolactinoma Hiperprolactinemia: - Prolactinoma - Sd de la hipófisis desconectada - Fármacos antidopaminérgicos (pero la solución sería retirarlos) L-DOPA Bromocriptina Agonistas dopaminérgicos. Inhiben la secreción de prolactina.
FSH Y LH: Estimuladas por GnRH, inhibidas por estrógenos, andrógenos y progesterona (e indirectamente por prolactina que inhibe GnRH) GRUPO FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA INTERACCIONES EFECTOS ADVERSOS INDICACIONES FSH/LH-LIKE Menotropina inyectable FSH y LH obtenidas de mujeres postmenopáusicas, tienen niveles altos porque no tienen retroalimentación negativa (no estrógenos ni progesterona). No hay gonadotrofinas recombinantes. Adm parenteral Vida media 2-6h Eliminación renal Esterilidad femenina que no sea de origen ovárico Fertilización in vitro: induce la superovulación en la mujer para asegurar el éxito Criptorquidia FSH-LIKE Urofolitropina inyectable Obtenida de mujeres post menopáusicas Adm parenteral hCG-LIKE Gonadotropina coriónica inyectable Obtenida de mujeres embarazadas. Antagoniza las gonadotrofinas FSH y LH. Mantenimiento de niveles de progesterona. Anticonceptivo (antagoniza FSH y LH, pero poco eficaz) T3 y T4: Estimuladas por TSH, y TRH indirectamente, inhibidas por somatostatina y dopamina (inhiben TSH). -​ Aumentan la unión a proteínas (y bajan su efecto): anticonceptivos orales, embarazo. Hipotiroidismo. -​ Disminuyen la unión a proteínas (y aumentan su efecto): corticoides y andrógenos. Hipertiroidismo. -​ Desplazan su unión a proteínas (y aumentan su metabolismo): salicilatos y fenitoína. GRUPO FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA E. ADVERSOS INDICACIONES TIROIDEOS Levotiroxina sódica T4 sintética Aumento del metabolismo basal. Sensibilización del miocardio a catecolaminas Efecto calorígeno Crecimiento y desarrollo Metabolismo glucídico y lipídico Vida media larga: 6-7d Metabolismo hepático, eliminación biliar y recirculación enterohepática, sólo se pierde el 20-40% Adm oral, parenteral (IV) Hipotiroidismo: Tratamiento prolongado (almacén), T4 está más unida a proteínas. Restitución del tiroides tras oncoterapia tiroidea Liotironina sódica T3 sintética Vida media larga: 2d Metabolismo hepático, eliminación biliar y recirculación enterohepática, sólo se pierde el 20-40% Adm oral, parenteral Hipotiroidismo: Tratamiento casos agudos, como el coma mixedematoso (urgencia médica)
Liotrix c+d 4:1 T3 y T4 en proporción 4:1, imitando fisiología. Adm oral No es 1ª elección para el hipotiroidismo, su contenido en T3 puede dar hipertiroidismo. TRH sintética Permite ver dónde está la lesión, si en hipotálamo o hipófisis. Diagnóstico de hipotiroidismo ANTI TIROIDEOS Inhibidores de captación de I- Tiocianato Perclorato Nitrato Inhiben NIS, yodo no entra al folículo Pérdida de retroalimentación negativa: aumento de TRH y TSH - Hipertrofia e hiperplasia tiroidea - Aumento vascularización tiroides R de anemia aplásica (perclorato) Hipertiroidismo: Siempre con un betabloqueante (propranolol) para evitar complicaciones CV (arritmias…). Pero es un efecto transitorio. Y tóxicos. Inhibidores de la peroxidasa (tioureas) Tiouracilo Propiltiouracilo Metiltiouracilo Metimazol Carbimazol No se oxida el yodo y no se yoda la tiroglobulina Buena abs oral Vida media: 1.5h Tratamiento crónico del hipertiroidismo: Efecto retardado, necesidad de tto de 1 año. Metimazol de elección. Preparación para cirugía de tiroides (deplecionar) Crisis tirotóxicas Yoduros Bloquean la función del tiroides por el fenómeno de Wolff Chaikoff (exceso de I- inhibe síntesis tiroidea) Hipertiroidismo: Efecto no permanente, adm junto con tioureilenos. Tardan tiempo en hacer efecto. Enfermedad de Graves Preparación para cirugía: a ↑dosis, vasoconstricción Yodo radiactivo (131 I) 15-30 mCi: Radiación beta para tiroidectomía subtotal (>30 años, no gestantes) 30µCi: Radiación gamma para gammagrafía tiroidea Tiroidectomía subtotal (beta) para hipertiroidismo Gammagrafía tiroidea (gamma) para dx Contraindicado en gestantes y mujeres jóvenes que quieran ser madres.
ESTIMULANTES UTERINOS GRUPO FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA E. ADVERSOS INDICACIONES Oxitocina Estimula la contracción uterina: - Contracciones coordinadas desde el fundus,con amplitud y frecuencia dosis dependiente. - A dosis altas, hipercontracción uterina con relajación incompleta (puede matar al feto): evitar hemorragia pp - Estimula secreción de prolactina: producción leche - Contracción de células mioepiteliales mamarias: eyección de leche. Estrógenos aumentan expresión de receptores OT Progesterona inhibe expresión de receptores OT Vida media corta: 5-12 min Adm parenteral: IV en infusión continua para inducir el parto, monitorización. Nebulización para estímulo de lactancia Metabolismo hepático, renal y plasmático (oxitocinasa) Hipertonía y rotura del útero (efecto contráctil): contraindicado en pacientes con cesárea previa Hipoxia fetal (efecto contráctil) Retención hídrica, hipervolemia (efecto antidiurético): precaución en ERC, IC, HTA, preeclampsia. Hipotensión con taquicardia refleja (vasodilatador) Inducir o potenciar el parto Evitar hemorragia post parto Facilitación de lactancia Contraindicado en pacientes con cesárea previa. PGs Dinoprostona (PGE2) Estimulan contracción uterina: - Contracciones coordinadas - Maduración y relajación del cuello uterino Producidas por: - Endometrio y miometrio: 2ª fase de ciclo menstrual - Membranas fetales: embarazo a término Gemeprost y sulprostona son análogos PGE1 con actividad PGF2a Pesario vaginal Maduración cervical Dinoprost (PGF2a) Inducción de aborto en 2º trimestre Prepara cuello para aborto del 1º trimestre Evitar hemorragia postparto Evacuación de mola hidatiforme o feto no viable Gemeprost Sulprostona Gemeprost + mifepristona (antagonista de progesterona): Inducción aborto en 2º trimestre Prepara cuello para aborto del 1ª trimestre ERGOMETRINA Ergonovina Metilergonovina Derivado cornezuelo de centeno (Claviceps purpurea) Estimula contracción uterina: - Contracciones máximas, intensas e irregulares - Vasoconstricción intensa Metilergonovina es semisintético Adm oral (también IM, IV) Vida media: 2h máximo Muerte y gangrena Útero atónico (puede ocurrir tras el parto) Evitar hemorragia postparto
RELAJANTES UTERINOS (TOCOLÍTICOS, toco-parto): alfa 1 contracción (aumenta efecto al final de gestación), beta 2 relajación (disminuye efecto al final de gestación) GRUPO FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA E. ADVERSOS INDICACIONES BETA 2 AGONISTAS Ritodrina Relajación del músculo liso uterino: - Aumento de cAMP > PKA > ↓Ca citosólico > relajación. Ritodrina es beta agonista específico para este uso, financiado por la seguridad social Adm IV con aumento paulatino de dosis Adm oral para mantenimiento Taquicardia: refleja (ß2) o directa (ß1) Retención de agua y Na (liberación renina) Nerviosismo Evitar el parto prematuro: Amenaza de aborto Retraso del parto prematuro: Ritodrina + corticoides (maduración del feto, producción de surfactante) Contraindicado en hipertiroidismo, DM, IC, HTPul Salbutamol Terbutalina Fenoterol Hexoprenalina ANTAGONISTAS DE R OT Atosiban Relajación del músculo liso uterino Eficacia similar a beta 2 agonistas, pero caro. - Inhibe el receptor de oxitocina Adm IV en infusión Sin EA cardiovasculares (ventaja frente a beta 2 agonistas) OTROS Nifedipino Relajación del músculo liso uterino - Antagonista del de Ca tipo DHP Sulfato de Mg Relajación del músculo liso uterino - Disminuye la excitabilidad Adm IV Náuseas Vasodilatación Hipoexcitabilidad sistémica Indometacina Relajación del músculo liso uterino - Inhibe producción de PGs Cierre del conducto arterioso (problemas fetales). Riesgo en 3º trimestre.
15. ESTRÓGENOS Y PROGESTÁGENOS ESTRÓGENOS FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA EFECTOS ADVERSOS INDICACIONES Naturales: Estrona Estriol Sintéticos: Etinilestradiol Mestranol Efectos neuroendocrinos mediados por receptores nucleares: - Agrandamiento mamas, pigmentación genital, vello púbico y axilar, crecimiento huesos largos. - Inhibe resorción ósea. - Perfil lipídico positivo: ↑TG, ↑HDL, ↓LDL, ↓Colesterol total. - Desarrollo trompas, endometrio proliferativo, secreción endocervical acuosa. - Aumento colesterol en bilis (eliminación de colesterol) Efectos vasculares mediados por receptores de membrana: - Efectos vasomotores. Adm oral: Elevado 1º paso hepático. - Etinilestradiol y quinestrol (preparados de acción prolongada). Adm IM: Ésteres de estradiol y estrona acuosos o en aceite. Parches transdérmicos: Estradiol (lib lenta y sostenida). Vía vaginal: Estradiol y estrógenos conjugados. Elevada unión a proteínas: - Naturales: Unión a SHBG > unión a Alb - Sintéticos: Unión a SHBG < unión a Alb Metabolismo hepático, inductores hepáticos, eliminación renal y recirculación enterohepática. Acción carcinogénica: Adenocarcinoma vaginal y cervicouterino Anormalidades genitales en hijas de mujeres expuestas a estrógenos Carcinoma endometrial en postmenopáusicas. Carcinoma de mama: Aumenta en 1-3% cuando supera los 5 años de tratamiento. Litiasis biliar: Aumenta el colesterol en bilis. Acción cardiovascular: Aumenta PA Aumenta R de tromboembolismo, más si se asocia a HTA, tabaquismo y obesidad. Otros: Náuseas, vómitos, migraña, exacerbación de endometriosis. Hombres: Ginecomastia. Terapia hormonal sustitutiva en postmenopáusicas: - Estrógeno aislado - Progestágeno aislado - Estrógeno + Progestágeno (limita la hiperplasia endometrial) Previene osteoporosis Mejora los síntomas vasomotores (sudoración, escalofríos, calor). Previene la ECV Previene vaginitis (Valorar riesgo-beneficio) Fracaso del desarrollo ovárico, disgenesia ovárica con enanismo en síndrome de Turner (X0) - Estrógenos + Progestágenos + Andrógenos PROGESTÁGENOS FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA INDICACIONES Naturales Progesterona Sintéticos Pregnanos: (↑act androgénica y estrogénica) - Ciproterona - Disminuye proliferación de trompas y del endometrio inducida por los estrógenos, secreción de glucógeno (moco espeso). - Inhibe las contracciones rítmicas del útero (protege al feto). - Aumenta temperatura corporal a mitad de ciclo, aumenta la reacción ventilatoria al CO2. Adm oral: Elevado 1º paso hepático, vida media de 5 min. - 19-norprogestágenos: escaso 1º paso hepático, vida media de horas. Anticonceptivos orales: COMBINADOS - Etinilestradiol / Mestranol + Gestodeno: 97-99% eficacia. Monofásicas: misma cantidad de estrógeno y progestágeno por píldora. Bifásicas/Trifásicas: 2 o 3 píldoras con cantidades diferentes. Se toman 21 días y se descansa 7: al 3º día de descanso hay un sangrado (no es
19-norprogestágenos: - 1ª gen, estranos - 2ª gen, gonanos - 3ª gen, gonanos sin act andro ni estrogénica: -​ Gestodeno -​ Desogestrel - Incrementa niveles de insulina basales y postprandial, no altera HDL (19-norprogestágenos disminuyen HDL). la menstruación). Estrógeno: Inhibe secreción FSH, no maduración folicular. Progesterona: Inhibe secreción LH, no ovulación. Además produce moco cervical desfavorable para espermatozoides. SÓLO PROGESTÁGENO - Gestodeno / levonorgestrel / noretisterona: 96-97.5% eficacia Inhibe LH, inhibe ovulación y moco cervical desfavorable. Se toman 21 días y se descansa 7: el sangrado aparece cualquier día. Anticonceptivos postcoito - Concentraciones muy altas de progestágenos y/o estrógenos. Efectos negativos para la mujer. Buscan retrasar ovulación, impedir fecundación o implantación. ANTIESTRÓGENOS FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA EFECTOS ADVERSOS INDICACIONES Clomifeno Tamoxifeno Unión al receptor de estrógenos - Inhibición de la retroalimentación negativa: Aumentan FSH y LH, produciendo ovulación. En mujeres con eje H-h intacto y con estrógenos endógenos pero sin ovulación por alguna razón. - Disminuyen proliferación de cáncer mamario que expresa receptores de estrógenos. Buena farmacocinética, vida media de varios días. Clomifeno se acumula en tejido adiposo. Tamoxifeno tiene un derivado más potente: 14-hidroxitamoxifeno Náuseas, vómitos Bochornos Hemorragia transvaginal Irregularidades menstruales Exantema Todo lo que ocurriría en la menopausia Esterilidad: En desuso por efectos adversos Cáncer de mama positivo para receptores de estrógenos. Síndrome del ovario poliquístico: Clomifeno, induce ovulación. Qué es el PCOS: El hipotálamo secreta GnRH de forma rápida y continua: ↑LH ↓FSH No maduran los folículos: anovulación y aspecto de ovario poliquístico. LH induce producción elevada de estrógenos en el folículo. Estrógenos elevados sin antagonismo por progesterona (requiere cuerpo lúteo pero no se ovula) dan hiperplasia endometrial. Resistencia a la insulina hace que aumenten los andrógenos libres: hirsutismo, acné, alopecia. CRITERIOS DX: Oligo/anovulación. Hiperandrogenismo clínico o bioquímico. Ovarios poliquísticos en ecografía.
16. FARMACOLOGÍA UROGENITAL: ANDRÓGENOS Y ANABOLIZANTES TRATAMIENTO DE LA VEJIGA HIPERACTIVA: Incontinencia urinaria GRUPO FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA E. ADVERSOS INDICACIONES ANTIMUSCARÍNICOS SELECTIVOS (estructura cuaternaria) Tolterodina No selectivo de M3 (presente en el detrusor) pero más selectivo de M3 del detrusor que de M3 de g. salivares (tendrá efectos sistémicos). Adm oral Sequedad de mucosas: ocular, bucal Taquicardizante Menor incidencia con oxibutinina Principal indicación para incontinencia urinaria tras cambio en estilo de vida y medidas de contención. Oxibutinina Adm transdérmica Darifenacina Selectivo de M3 y en teoría actúa más sobre detrusor (no tanto) El más reciente para incontinencia urinaria. TOXINA BOTULÍNICA Onabotulin toxin A Tiene receptores en neuronas colinérgicas, éstas la endocitan. La cadena ligera / catalítica degrada proteínas de exocitosis Ca dep. No se libera Ach, no se contrae el detrusor. 20 punciones (0.5mL cada) en el detrusor (evitando trígono) con cistoscopio mediante sonda. A demanda. T de solicitud: 6 meses. Tratamiento más eficaz mínimamente invasivo para reducir la hiperactividad neurogénica del detrusor: para EM o lesión medular subcervical estable. TRATAMIENTO DE LA HBP: Falsa sensación de llenado (deseo de orinar) y constricción uretral (impedimento físico de orinar) GRUPO FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA EFECTOS ADVERSOS INDICACIONES FITOTERAPIA (1ª opción) Pygeum africanum Corteza del árbol de ciruela africana. Mecanismo no está claro. Disminuye sintomatología incipiente, no el vol prostático. Productos de herbolario. Adm oral. Carece de efectos adversos Primera opción terapéutica en España contra la HBP. Serenoa repens Palma enana americana. Mecanismo no está claro. Disminuye sintomatología incipiente, no el vol prostático. Primera opción terapéutica en el mundo contra la HBP En EECC comparado con finasteride, no son mejores que éste, ya que no disminuyen el volumen prostático. ALFA BLOQUEANTES (2ª opción) Tamsulosina Terazosina Doxazosina Alfuzosina Prazosina Bloquean receptores alfa 1 de la próstata y esfínter de la uretra → disminuye presión uretral, facilita micción. Eficacia clínica en 48h (buena adherencia terapéutica). Comenzar a tomar por las noches. No disminuyen volumen prostático. Adm oral. Hipotensión ortostática: Desaparece con el tiempo. Terazosina > Tamsulosina (usamos más) Por eso, los primeros días adm de noche para ir tolerándolo dormido, no hacer actividades de riesgo. En pacientes con HTA continuar con tto hipotensor. Segunda opción terapéutica contra HBP. Tamsulosina es el más usado
INHIBIDORES DE 5 ALFA REDUCTASA (3ª opción) Finasteride Dutasteride Inhiben conversión de testosterona a DHT (DHT media todos los efectos androgénicos salvo en el músculo esquelético) Disminuyen el volumen prostático, a partir de 6 meses de tto (mala adherencia). Por eso se combina con doxazosina, que alivia la sintomatología a las 48h. Tratamiento combinado crónico. Adm oral. Impotencia Disminución de la líbido Ginecomastia Tercera opción terapéutica contra HBP. Finasteride + Doxazosina: Aliviar la sintomatología de forma precoz mientras va disminuyendo el volumen prostático (esto tarda más). No retirar doxa a los 6 meses, ahí ya no tiene efecto hipotensor y hay R de efecto rebote TRATAMIENTO DE LA DISFUNCIÓN ERÉCTIL GRUPO FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA E. ADVERSOS INDICACIONES INHIBIDORES DE LA PDE 5 Sildenafilo Vardenafilo Tadalafilo Inhiben la PDE5 que degrada el GMPc en los cuerpos cavernosos. Para que funcionen tiene que haber GMPc (estímulo sexual). Se descubrieron como EA de un antihipertensivo. Estímulo sexual: Nn. nitrérgicos (SNP) liberan NO en CML del cuerpo cavernoso, éstas producen GMPc, se activa PKG, se fosforilan canales Ca, y se relaja el m liso vascular→ Erección. Adm oral. Tomar sildenafilo 3-4h antes Tomar vardenafilo 6-7h antes (mayor t ½ ) Tomar tadalafilo 17.5h antes (mayor t ½ ) Todos a causa de vasodilatación Rubor facial, rinitis, dispepsia Cambios en percepción colores: Inhibe PDE6 (visión) Angina de pecho: Se da una hipotensión que asociada al ejercicio físico del acto sexual desencadena angina. Si vemos llegar un pac con angina claramente bajo los efectos de la viagra, no dar nitroglicerina, pues la angina se da por vasodilatación, no por oclusión de luz arterial. Primera elección para disfunción eréctil ALTERNATIVAS Apomorfina Agonista de receptores D2 en SNC, activa la vía de la erección. Adm sublingual. Náuseas y cefaleas: Por ser agonista D2. Es contraproducente para el acto sexual. Segunda elección para disfunción eréctil Alprostadil Forma sintética de PGE1, que vasodilata el cuerpo cavernoso. Inyección local intracavernosa por ensayo-error. Contraproducente. Priapismo: Erecciones prolongadas de 5h. Destruyen el cuerpo cavernoso. Fibrosis local y dolor.
ANDRÓGENOS FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA E. ADVERSOS INDICACIONES Testosterona Entanato Propionato Cipionato Metiltestosterona Fluoximesterona Nandrolona Estanozolol Desarrollo y mantenimiento de caracteres sexuales masculinos Crecimiento de masa ósea y muscular (anabolizante) Aumento de eritropoyesis (dopaje) Adm oral: es liposoluble pero 1º paso hepático. Solución oleosa de testosterona: Adm IM Pellet de testosterona: Adm SC, cada 4-6 meses​ Parches de testosterona: Adm TD, diario Modificaciones para aumentar t½: esterificación C17 Ésteres de testosterona: Enantato, propionato y cipionato. Adm IM Modificaciones para aumentar BD oral: metilación C17 Metiltestosterona: Adm SL diaria Fluoximesterona: Adm oral diaria Modificaciones para ↑acción anabolizante y ↓virilizante: demetilación C19 Nandrolona: Adm IM Estanozolol: Adm oral diaria Enfermedad coronaria: Aumentan LDL y retienen Na, HTA. Esterilidad Ginecomastia: Aromatasa los transforma en estradiol (hay un exceso) Hirsutismo, alopecia y acné: Aumento vello en mujer Inhibición de ovulación en mujer Voz varonil Todos desaparecen tras retirar el tratamiento salvo la voz varonil. Tto de reemplazo hormonal en déficit de testosterona por: - Hipogonadismo hipotalámico - Hipogonadismo hipofisario - Insuficiencia testicular Anabolizante Enfermedades debilitantes y terminales: Aumenta el apetito. Uso en dopaje (prohibido): Se usa la nandrolona para aumentar el HTO. También se usa en vacas para hacerlas más grandes. El consumo de esta carne de vaca da positivo en tests de dopaje. ANTIANDRÓGENOS GRUPO FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA EFECTOS ADVERSOS INDICACIONES INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS DE TESTOSTERONA Leuprorelina Buserelina Análogos de GnRH: pico de liberación hormonal por hipófisis, seguido de desensibilización. Combinado con flutamida o ciproterona los primeros días para evitar los efectos del pico de liberación hormonal. Carcinoma de próstata, antes de radioterapia o intervenciones. Abiraterona Inhibe enzima de síntesis de testosterona Carcinoma de próstata: Bien posicionado INHIBIDORES DE 5 ALFA REDUCTASA Finasteride Dutasteride Inhibidores de la conversión a DHT que media todos los efectos salvo el crecimiento muscular. Tercera opción terapéutica para HBP (no Ca próstata!) Alopecia de origen androgénico: Deportistas calvos lo utilizaron y fueron sancionados por dopaje inintencionado (porque es un agente enmascarante del doping). ANTAGONISTAS DE RECEPTORES ANDROGÉNICOS Flutamida Ciproterona Enzalutamida Flutamida es antagonista de receptor de andrógenos Ciproterona es agonista parcial del receptor, que en presencia del agonista se comporta como antagonista competitivo. Ca de próstata: Flutamida, y Enzalutamida se está posicionando bien. Hirsutismo en mujeres: Ciproterona Castración química en pedófilos: Ciproterona
17. FÁRMACOS QUE REGULAN EL METABOLISMO ÓSEO ANTICATABÓLICOS O ANTIRRESORTIVOS: La diana es el osteoclasto GRUPO FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA EFECTOS ADVERSOS INDICACIONES BIFOSFONATOS 1ª gen Etidronato Análogos de pirofosfato, con sustitución de átomo de oxígeno por carbono: P-C-P Se internalizan en osteoclastos e inducen su apoptosis. Tiene actividad antirresortiva de 1. Aumenta con la generación. Adm oral o IV Baja BD oral, no tomar con leche (Ca y Mg disminuyen su absorción), tomar en ayunas y con agua. 50% absorbido se retiene en el esqueleto 10 años. El resto se elimina por vía renal, contraindicado en IR 1-2 días en hacer efecto, efecto máximo a los 3 meses. Irritación y úlcera esofágica (vía oral): tomar de pie o sentado por la mañana. Fiebre, leucopenia transitoria, osteonecrosis mandibular (vía IV) Hipocalcemia y aumento de PTH (oral e IV) Contraindicaciones: Insuficiencia renal con FG < 30 ml/min Embarazo o planificación Hipocalcemia, déficit de Vit D Enfermedad esofágica Combinación con AMG: hipocalcemia severa Prevención de osteoporosis: Se dan 1 vez cada meses/año. Neoplasias malignas, metástasis óseas de cáncer de mama, enfermedad de Paget: 1 vez al mes, vía IV. Recomendaciones antes del uso: Corregir causa secundaria de osteoporosis Adm calcio y vit D en calcemias bajas antes de iniciar tto con bifosfonatos Determinar FG, >30 ml/min 2ª gen Alendronato Ibandronato Análogos de pirofosfato, con sustitución de átomo de oxígeno por nitrógeno: P-N-P Prenilan (añaden grupos hidrofóbicos) las proteínas de superficie del osteoclasto e inhiben su anclaje a la matriz osteoide. MODULADORES ESPECÍFICOS DE R DE ESTRÓGENOS Raloxifeno Agonista de estrógenos en hueso y antagonista en útero y mama Sofocos Tromboflebitis TEP Primera opción para osteoporosis secundaria a la menopausia Prevenir recidivas de cáncer de mama VITAMINA D Ergocalciferol Calcifediol Calcitriol Alfa calcidiol El más usado es el ergocalciferol Adm oral diaria o 1 vez al mes, dep del preparado Vida media 22h Eliminación por heces. Hipercalcemia: estreñimiento, debilidad, depresión, fatiga. Litiasis e insuficiencia renal ↓Capacidad de concentrar orina Raquitismo, osteomalacia, déficit de vit D Hipoparatiroidismo: Vit D suple su función, aunque inhibe PTH. Osteodistrofia de la ERC (cuya causa es ↓vit D) CALCITONINAS Calcitonina humana recombinante Salcalcitonina Unión a receptores de osteoclastos e inhiben resorción ósea Uso restringido, es caro. Adm SC, IM o intranasal Enrojecimiento facial: Por vía intranasal, CGRP produce vasodilatación. Hipercalcemia paraneoplásica o por hiperPTH Osteoporosis postmenopáusica o corticoidea Metástasis osteoclásticas con dolor Enfermedad de Paget SALES DE CALCIO Lactogluconato Carbonato Pidolato cálcico El uso de una u otra depende de la cantidad de calcio que contienen. Se suelen dar con Vit D Adm oral. Los preparados IM producen necrosis local Déficit crónico de Ca e hipocalcemia 2ª a hipoPTH o malabsorción Tetania hipocalcémica Osteoporosis postmenopáusica o corticoidea
ANTICUERPO ANTI RANKL Denosumab (Prolia ®) Anticuerpo monoclonal humano contra RANKL Adm SC, 60 mg / semestre ITU e ITRS: Sistema RANK-RANKL está en monocitos, baja la capacidad inmune. Osteonecrosis mandibular: Mandíbula está en recambio cte por estímulos mecánicos, si se inhibe osteoclasto, hueso queda expuesto. Osteoporosis postmenopáusica con ↑R fractura Osteoporosis en hombres tratados para cáncer de próstata con terapia supresora de andrógenos (baja la masa ósea) Pacientes en tratamiento crónico con corticoides ANABÓLICOS U OSTEOFORMADORES: La diana es el osteoblasto GRUPO FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA EFECTOS ADVERSOS INDICACIONES ANÁLOGOS DE LA PTH Teriparatida La PTH de forma continua estimula la resorción ósea, pero a pulsos la inhibe. Estimula formación de hueso y ↑su densidad. Adm subcutánea (es un péptido) Náuseas, mareos, calambres Hipercalcemia e hipercalciuria Osteoporosis con alto R de fractura (se prefiere el denosumab) Al retirar, administrar otro fármaco para evitar efecto rebote de resorción: Bifosfonatos o denosumab. FÁRMACOS DE ACCIÓN DUAL FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA EFECTOS ADVERSOS INDICACIONES Ranelato de estroncio Ranelato: Aumenta actividad osteoblástica Estroncio: Inhibe diferenciación y actividad osteoclástica, y estimula su apoptosis. No se metaboliza Alcanza equilibrio estacionario en 2 semanas DRESS Afectación CV y hepática Reducir fracturas vertebrales y extravertebrales en mujeres postmenopáusicas tras 3-5a de tratamiento Contraindicado en: Cardiopatía isquémica, HTA mal controlada, enfermedad arterial periférica o cerebrovascular (ha demostrado aumentarlos en EECC). Romosozumab Anticuerpo monoclonal anti esclerostina Esclerostina: - Activa RANKL: osteoclastogénesis - Reduce diferenciación osteoblástica y mineralización ósea Adm SC mensual durante 12 meses Mujer postmenopáusica con osteoporosis que no responde a raloxifeno. Contraindicado en: Infarto de miocardio, ictus, hipocalcemia.
24. TRATAMIENTO DE TUBERCULOSIS, MAC Y LEPRA PRIMERA LÍNEA EN TUBERCULOSIS FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA EFECTOS ADVERSOS INTERACCIONES INDICACIONES Isoniazida (H) Inhibición de la síntesis de ácido micólico de la pared bacteriana. Profármaco de á. isonicotínico (enzima KatG): inhibe la enoil reductasa de la sintasa II de ácidos grasos. Bacteriostático para bacilos en reposo y bactericida para bacilos en división. Resistencias 1 de cada 106 : no usar en monoterapia. -​ 3.9% de R en pacientes no tratados -​ 20% de R en pacientes tratados. Adm oral Buena distribución: mat caseoso y LCR Metabolismo hepático por acetilación: - NAT2: acetilisoniazida → diacetilhidrazina (no tóxico) - Amidasa: hidrazina → tóxicos (detoxificado por enz antioxidantes) Polimorfismo de NAT2: - ML: vida media 3h, R de toxicidad. - MR: vida media 90 min. Hepatitis: por los metabolitos tóxicos HS Neuritis óptica y periférica: Por el déficit de B6 que produce la isoniazida. Administrar B6 (piridoxina). R en DM, anemia… Reducir dosis en IH En déficit de G6PDH se dan crisis de hemólisis, por falta de antioxidantes. Rifampicina (inductor de su metabolismo) Inhibe el metabolismo de antiepilépticos, anticoagulantes orales, opiáceos. Profilaxis (cuando no hay síntomas) Isoniazida (H) 6 meses, 300mg / día. - Contactos - Conversión de Mantoux - TBC antigua mal tratada - Mantoux + y <35a / FR / RxTx+ Tratamiento (cuando hay síntomas) HREP 2 meses HR 4 meses Dosis diarias o pautas de 2 veces/sem Si es TBC multirresistente: Inicio: 5-7 fármacos según ATBiograma Continuación: >3 fármacos ATBiograma Rifampicina (R) Inhibición de RNA pol DNA dep Bactericida, y activo también contra: -​ Haemophilus -​ S. aureus -​ N. meningitidis -​ M. avium, kansasii Sinergia con isoniazida y estreptomicina. Resistencias 1 de cada 107 : no monoterapia. Adm oral Buena penetración en SNC: meningitis Recirculación enterohepática Deacilación lo hace activo Bien tolerado en general: Tiñe orina, lágrimas y semen de naranja. Hepatotoxicidad, NTA… Inductor enzimático, incluso metabolismo autoinducible: T ½ inicial > T ½ final Induce metabolismo de: - Anticonvulsivantes - Anticoagulantes orales - Anticonceptivos orales - Quinolonas e inmunosupresores Etambutol (E) Inhibe la incorporación de ácido micólico a la pared Bacteriostático contra todas las cepas de TBC Efecto de instauración lenta Adm oral Buena farmacocinética Neuritis óptica (como H): Disminuye capacidad de distinguir rojo y verde, y baja la agudeza. Controles de agudeza visual. Contraindicado en niños. Ataques de gota (como P) Pirazinamida (P) Inhibición de la síntesis de ácido micólico de la pared bacteriana. Profármaco de ácido pirazinoico (enzima bacteriana, gen PNCA) Bactericida en medio ácido (bacilos en lisosomas de MØ) Resistencias rápidas en monoterapia. Adm oral Buena farmacocinética Hepatotoxicidad: Como todos estos. Ataques de gota: Inhibe la excreción de urato. Contraindicado en pacientes con gota.
SEGUNDA LÍNEA EN TUBERCULOSIS (menos eficaces y mayor toxicidad) FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA EFECTOS ADVERSOS INDICACIONES Estreptomicina AMG que inhibe síntesis de proteínas. El primero usado contra TBC, ha pasado a 2ª por sus EA Adm IM Oto y nefrotoxicidad. Micobacterias resistentes RAM producidos por fármacos de 1ª línea Ácido paraaminosalicílico (PAS) Análogo estructural del PABA, inhibe síntesis de folato Bacteriostático Eliminación por orina como fármaco acetilado, requiere orina alcalina para no precipitar (insoluble en ácido) Mal tolerado: Alt GI HS Cicloserina Análogo de D-ala, inhibe síntesis de peptidoglicano Mal tolerado: Efectos SNC Etionamida Clofazimina Amikacina Ofloxacino Etionamida: Bacteriostático que se administra con B6, fármaco antiguo. Bedaquilina Nuevo antituberculoso. Inhibe la bomba de protones de la ATP sintasa Bactericida Vida media muy larga: 5.5 meses, bueno para adm pero malo para ajustar por EA. Prolongación QT Delamanid Pretomanid Nuevos antituberculosos Inhiben síntesis de ácidos micólicos de la pared TRATAMIENTO DEL MYCOBACTERIUM AVIUM COMPLEX (frecuente en inmunodeprimidos, ya no VIH sino por terapia) FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA INDICACIONES Rifabutina Derivado de la rifampicina: Inhibe RNA pol DNA dep Resistencia cruzada con rifampicina Profilaxis: En pacientes VIH con CD4 < 50 Azitromicina, claritromicina o rifabutina 300 mg / día MAC diseminada: Claritromicina + etambutol + rifabutina Fiebre, sudoración nocturna, diarrea, pérdida de peso, anemia. Azitromicina y claritromicina A dosis altas. Inhiben síntesis de proteínas Etambutol Inhibe incorporación de ácido micólico a pared Quinolonas Inhiben síntesis de DNA
TRATAMIENTO DE LA LEPRA FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA EFECTOS ADVERSOS INDICACIONES Dapsona Inhibe la síntesis de ácido fólico Bacteriostático Resistencias Adm oral Acumulación en piel, hígado y riñones (bueno para lepra) Metabolismo por acetilación como isoniazida Hemólisis Metahemoglobinemia Lepra tuberculoide: Lesión única: Rifampicina + Ofloxacino + Minociclina. Dosis única. Lesión múltiple: Dapsona + Rifampicina. Pauta mensual, 6. Lepra lepromatosa: Dapsona + Clofazimina + Rifampicina Eritema nodoso: Talidomida Clofazimina Inhibe la replicación de DNA uniéndose a CG rich regions Adm oral Estigmas: Ictiosis, pigmentación, exantema y prurito. Hepatitis Opacificaciones corneales Talidomida Induce incremento en relación CD8/CD4: Citotoxicidad antitumoral Inhibición de citocinas proinflamatorias Teratogenicidad Neuropatía Ofloxacino Minociclina
25. FÁRMACOS ANTIPARASITARIOS ANTIHELMÍNTICOS GRUPO FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA EFECTOS ADVERSOS INDICACIONES BENZIMIDAZOLES Mebendazol Tiabendazol Albendazol - Inhiben irreversiblemente la captación de glucosa por el helminto. - Alteran el citoesqueleto celular, impidiendo el movimiento del helminto Hidrocarburos aromáticos heterocíclicos: Compuesto aromático tiene bencenos (anillos de 6 at C con 3 enlaces dobles). Fuerte peroxidación lipídica. Mala absorción oral Antihelmínticos de amplio espectro, especialmente contra nemátodos intestinales (Taenia, Ascaris lumbricoides…). (No es un benzimidazol) Ivermectina Tratamiento de la filariasis. Especialmente para tratar la oncocercosis (ceguera de los ríos), y la estrongiloidiasis. ECTOPARASITICIDAS (contra artrópodos / ectoparásitos) GRUPO FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA EFECTOS ADVERSOS INDICACIONES INSECTICIDAS Piretrina Lindano Crotamitón Carbarilo Inhibidores de la acetilcolinesterasa. Se dan en forma de champú o lociones, que se deben dejar 15-20 min. Son ineficaces: sólo matan al piojo adulto, no las liendres. Los huevos eclosionan y a los 15 días esos piojos dan más huevos. Lo mejor es el vinagre: elimina tanto piojo adulto como liendre. Son muy tóxicos. Pediculosis (piojos). Contraindicado en niños menores de 2 a. Evitar el contacto con mucosas. Permetrina Lindano Sarna (Sarcoptes scabiei)
LEISHMANICIDAS FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA INDICACIONES Estibogluconato de sodio Interferencia con procesos energéticos. Adm intramuscular Leishmaniasis cutánea, visceral y mucocutánea. Isetionato de pentamidina Leishmaniasis resistentes. Antimoniato de meglumina Leishmaniasis intracelular. TRIPANOSOMICIDAS FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA INDICACIONES Benznidazol Adm oral Enfermedad de Chagas, primera línea. Nifurtimox El más antiguo. Produce radicales libres. Enfermedad de Chagas, primera alternativa. Posaconazol Antifúngico moderno, pero también inhibe la síntesis de ergosterol de membrana de protozoos. De los más usados. Enfermedad de Chagas, de los más usados. TRATAMIENTO AMEBICIDA PARA LA DISENTERÍA AMEBIANA (E. histolytica) GRUPO FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA INDICACIONES AMEBICIDAS TISULARES Metronidazol Tinidazol Daño al DNA Buena absorción oral. ​ Metronidazol: Vida media 7h Tinidazol: Vida media 12h, mejor para minimizar el nº de dosificaciones. Disentería amebiana: Metronidazol + Diloxanida / Yodoquinol En zonas con alta presencia de portador asintomático: Diloxanida + Yodoquinol AMEBICIDAS INTESTINALES Diloxanida Se absorbe bien, pero un 10% no se absorbe y es justo la parte con efecto amebicida. Actúa localmente en el intestino. El 90% absorbido se metaboliza rápidamente a nivel hepático. Yodoquinol No se absorbe.
ANTIPALÚDICOS GRUPO FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA EFECTOS ADVERSOS INDICACIONES TRATAMIENTO DEL BROTE AGUDO Esquizonticidas hemáticos Cloroquina Reducción de la digestión de Hb en eritrocitos Inhibición de la hemopolimerasa de Plasmodium La poca digestión que hagan será tóxica para ellos (la Hb sin polimerizar es tóxica) Adm oral, IV en infusión lenta en casos graves y si la adm oral está dificultada. Vida media muy larga, hasta 100h, útil en zonas pobres endémicas. Pocos GI Es seguro en embarazadas Hipotensión y arritmias mortales si la infusión no es lenta 1ª opción terapéutica para el tratamiento del brote agudo de malaria. Quinina Inhibición de la hemopolimerasa de Plasmodium Adm oral o IV Vida media más corta que cloroquina: 10h. Sabor amargo (dificulta adhesión al tratamiento) Tóxica 2ª opción terapéutica: útil para tratamiento del brote agudo en zonas de R a cloroquina. Mefloquina Inhibición de la hemopolimerasa de Plasmodium Vida media más larga que quinina: 30 días. Varios. Teratógeno, no seguro en embarazadas. Poco útil, ya que las zonas endémicas de paludismo tienen alta tasa de natalidad. Halofantrina Desconocido Adm oral. Trastornos del ritmo cardíaco. Sus derivados no lo hacen. Ha vuelto a repuntar como alternativa a la cloroquina por las R. Artemisina ROS. Se usaba en la medicina tradicional china. Adm oral Vida media muy corta: 4h Su derivado Arteméter tiene vida media más larga No descritos. Ya se están empleando contra los brotes agudos de malaria. Sulfadoxina Dapsona Estructura similar a PABA, forman un ácido fólico no sustrato de la DHF reductasa. (Folato: Anillo pteridina + PABA + Glutamato) Buena Pirimetamina Proguanil Inhibidores selectivos de la DHF reductasa de Plasmodium (sí son sustrato de DHF reductasa) Buena TRATAMIENTO CURATIVO TOTAL Esquizonticidas tisulares Primaquina Afecta a hipnozoitos hepáticos, y a todas las otras formas. Interfiere en la cadena de transporte de e- Vida media corta Sus derivados etaquina y tafenoquina tienen mayor vida media, aunque sigue siendo corta. Pauta clásica: Primaquina + Esquizonticida hemático según resistencia
28. FÁRMACOS ANTINEOPLÁSICOS: CITOSTÁTICOS GRUPO FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA EFECTOS ADVERSOS INTERACCIONES INDICACIONES ANTIMETABOLITOS (inhibidores de S) Metotrexato Análogo del ácido fólico: Inhibidor de la DHF reductasa (inhibe síntesis de THF, necesario para la síntesis de purinas y pirimidinas) A dosis menores actúa como inmunosupresor, y se da con ácido fólico para evitar toxicidad. Adm oral, IV, IM No atraviesa BHE Toxicidad pulmonar (niños) Fibrosis hepática Neurotoxicidad Nefrotoxicidad: A dosis altas, rescate con leucovorina (ácido folínico). Leucemia linfocítica aguda Carcinoma de: mama, CyC, microcítico de pulmón. 5 Fluorouracilo Floxuridina Capecitabina Tegafur Profármaco análogo de pirimidina, da 2 metabolitos: - 5-FdUMP: Inhibe la timidilato sintasa - 5-FdUTP: Inhibe la síntesis de RNA Adm IV Metotrexato previo aumenta su actividad. Atraviesa BHE Neurotoxicidad Adenocarcinomas: - De tubo digestivo: Colon y páncreas - De mama Citarabina Profármaco análogo de pirimidina, da 1 metabolito: - Ara-CTP (necesaria la CdR quinasa): Inhibe la síntesis de DNA Adm IV Linfoma no Hodgkin Leucemia mieloblástica aguda 6-Mercaptopurina 6-Tioguanina Profármacos análogos de purinas: - T-IMP o ácido tioinosínico - 6-tioGMP o ácido tioguanilínico Inhiben la HGPRT: inhiben síntesis de adenina y guanina Metabolismo por xantina oxidasa hepática Ictericia colestásica Alopurinol, inhibe la xantina oxidasa y aumenta niveles de citostático (toxicidad) Leucemias agudas
ANTIBIÓTICOS (obtenidos de Streptomyces) Antraciclinas: Daunorrubicina Doxorrubicina Epirrubicina Idarrubicina Mitoxantrona Se intercalan en DNA e inhiben su reparación por Topoisomerasa II: ROS y rotura del DNA Cardiotoxicidad: Por ROS. Se reduce con el quelante dexrazoxano. Requiere supervisión por cardiólogo. Despigmentación (lengua negra a parches): Doxorrubicina Amplio espectro antitumoral Bleomicina Se intercala en DNA: ROS y rotura específica de DNA Fase G2 y M Lesiones cutáneas (dermatitis flagelada) y pulmonares. Linfoma de Hodgkin Carcinoma de testículo y ovario Dactinomicina Rotura de DNA y RNA Fase G2 y M Muy tóxico. Sensibilizante ante radioterapia. Tumores menos frecuentes: - Rabdomiosarcoma - Coriocarcinoma - Teratomas malignos ALQUILANTES (los más tóxicos y con actividad carcinogénica) Mostazas nitrogenadas Ciclofosfamida Profármaco que se metaboliza en hígado y da: - Mostaza de fosforamida: Efecto citotóxico - Acroleína: Efectos adversos. Se coadministra con MESNA (donante de -SH), forma un compuesto no tóxico con acroleína previniendo la cistitis hemorrágica. Forman enlaces covalentes entre grupos alquilo y nucleótidos de guanina, adenina y citosina. Desapareamiento de bases. Enlaces cruzados. Desprendimiento de guanina. Alteración replicación y transcripción. Adm oral Cistitis hemorrágica Carcinoma de vejiga Despigmentación (lengua negra a parches) Amplio espectro antitumoral e inmunosupresor (a dosis bajas) El alquilante más utilizado. (Siempre que se pueda, evitar alquilantes). Otras mostazas nitrogenadas Mecloretamina Melfalán Clorambucilo Muy irritantes Poco uso. Mecloretamina y clorambucilo: Linfomas Melfalán: Cáncer de ovario y mieloma Nitrosoureas Carmustina Lomustina Actúan incluso en fase de reposo G0 Adm oral Atraviesan BHE Linfoma de Hodgkin Tumores cerebrales Mieloma
Alquilsulfonatos Busulfán Acción específica sobre médula ósea Leucemia mieloide crónica Alquilantes atípicos Procarbazina Generación de ROS Metabolismo por citocromo P450 Esterilizante Mutagénico Carcinogénico Linfoma de Hodgkin COMPLEJOS DE PLATINO (inhibidores de S) Cisplatino Carboplatino Oxaliplatino Inhiben replicación y transcripción. Actúan mejor sobre fase S. Han sustituido a los alquilantes Teratogénico Mutagénico Carcinogénico Nefro y ototoxicidad: Cisplatino Carboplatino menos nefrotóxico. Náuseas y vómitos: Asociar con ondansetrón. Carcinoma de testículo y ovario FIJADORES DE TUBULINA (Inhibidores de M) Alcaloides de la vinca Vincristina Vinblastina Vindesina (sintético) Inhiben la polimerización de tubulina. Inhiben formación de huso mitótico. Detienen mitosis en metafase. Poco tóxicos: Neuropatía periférica: Parestesias y temblores (transporte axonal) Íleo paralítico Amplio espectro antitumoral. Linfomas LLA (niños)​ Carcinomas Taxanos Taxol (paclitaxel) Docetaxel Unión a subunidad ß de tubulina, formación de MT estables pero disfuncionales. Poco tóxicos Cáncer ginecológico (ovario y mama) metastásico INHIBIDORES DE TOPOISOMERASA (inhibidores de S y G2) iTopoisomerasa II Camptotecina Irinotecan Topotecan Irinotecan y topotecan son análogos de camptotecina Poco tóxicos Amplio espectro antitumoral iTopoisomerasa IV Etopósido Tenipósido Inhibición de la función mitocondrial Carcinoma microcítico de pulmón Carcinoma testicular
TERAPIA HORMONAL GRUPO FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA EFECTOS ADVERSOS INTERACCIONES INDICACIONES GLUCOCORTICOIDES Dexametasona Prednisona Metilprednisolona Inmunosupresores, disminuyen proliferación leucocitaria Coadyuvante a citostáticos / biológicos: Tumores de estirpe blanca: Leucemias y linfomas HORMONAS SEXUALES Antiestrógenos Tamoxifeno Raloxifeno Agonistas de estrógenos en hueso (se usan en osteoporosis) Antagonistas de estrógenos en mama Tratamiento de 5-10 años tras uso de citostáticos para ca mama, prevenir recidivas. Inhibidores de la aromatasa Formestano Letrozol Inhiben la conversión a estrógenos. (formestano es antiguo) Antiandrógenos Flutamida Ciproterona Cáncer de próstata Inhibidores de 5 alfa reductasa Finasteride Profilaxis de cáncer de próstata (no tratamiento) Agonistas de GnRH Goserelina Buserelina Agonistas de GnRH que actúan por producir desensibilización del receptor. No se producen FSH ni LH, y por tanto inhiben la síntesis de testosterona y estrógenos. Pérdida de líbido Cáncer de próstata y ovario
29. FÁRMACOS ANTINEOPLÁSICOS: FÁRMACOS BIOLÓGICOS ANTICUERPOS MONOCLONALES GRUPO FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA E. ADVERSOS INDICACIONES ANTI FACTORES DE CRECIMIENTO Bevacizumab Ac monoclonal humanizado anti VEGF. Impide angiogénesis tumoral Adm IV Vida media larga: bueno para el paciente Alto peso molecular: bajo Vd y distribución lenta Sd pseudogripal EFECTOS BLACK BOX Cardiomiopatías como IC (trastuzumab) Citopenias Muerte fetal Las cardiopatías son comunes a citostáticos y biológicos, suponen un reto. Cáncer de colon, CyC, glioblastoma, renal. Degeneración macular asociada a la edad (DMAE) (hay angiogénesis en la retina que tapa la mácula), pero para ello está indicado Ranibizumab (igual pero con otro nombre por temas económicos). Adm intravítrea Aflibercept Proteína de fusión anti VEGF: receptor de VEGF + Fc de Ig Impide angiogénesis tumoral Cáncer de colon con metástasis DMAE ANTI RECEPTORES DE FACTORES DE CRECIMIENTO Cetuximab Ac monoclonal quimérico anti EGFR/HER1. Cáncer de CyC y colorrectal. Trastuzumab Ac monoclonal humanizado anti HER2/ErbB2 Hacer biopsia y análisis histo y citológico para ver qué receptores tiene el tumor. Cáncer de mama HER2+: Primera línea. + Taxol. Cáncer gastroesofágico Trastuzumab entamsina Anticuerpos conjugados con un citostático de pequeño tamaño: Trastuzumab + DM1 (inhibidor de tubulina) Así se corrige el problema de la poca selectividad de los citostáticos, ahora se lleva el citostático al tejido específico, sin afectar al epitelio gástrico ni a M.O. Tumores HER2+ recidivantes Trastuzumab deruxtecan Anticuerpos conjugados con un citostático de pequeño tamaño: Trastuzumab + inhibidor de topoisomerasa Tumores HER2+ recidivantes ANTI MARCADORES DE SUPERFICIE Rituximab Anticuerpo monoclonal quimérico anti CD20 (marcador de LB, positivo en 95% de linfomas no Hodgkin) No inhibe CD20, sino que lo activa induciendo apoptosis. Es la excepción a estos fármacos, que inhiben. No suprime los LB porque CD20 no se expresa en las células troncales. Primera elección para Linfoma no Hodgkin Enfermedades autoinmunes (a menor dosis) Ibritumomab tiutexan Ac monoclonal murino CD20 + isótopo radiactivo de alcance corto (itrio 90) De las únicas maneras de radiar tumores líquidos Recidivas linfomas no Hodgkin (cuando no hay buena respuesta a Rituximab), no en tumor primario.
Tositumomab Ac monoclonal murino CD20 + isótopo radiactivo de alcance corto (I 131) De las únicas maneras de radiar tumores líquidos Ipilimumab Ac monoclonal anti CTLA4: Impide la finalización de la respuesta inmune LT. LT interaccionan con CPA mediante CD28 (LT) y CD80/86 (CPA) → + LT Tiempo después, LT sustituye CD28 por CTLA4 → - LT (fin de respuesta inmune) Melanoma Blinatumomab Ac monoclonal biespecífico: Unión de dos fracciones variables - Anti CD3 (LT) - Anti CD19 (LB) Produce la aproximación espacial del LB y LT, LT produce muerte de LB. LLA (CD19+, Cromosoma Philadelphia - ) CITOQUINAS HUMANAS RECOMBINANTES FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA E. ADVERSOS INDICACIONES Aldesleukina (IL-2) IL-2 humana recombinante. En condiciones normales, LT secreta IL-2 y facilita activación de NK, que lisa la célula tumoral. Adm SC o IV Coadyuvante, no va hacia el tumor pero ayuda a combatirlo Carcinoma metastásico renal Interferón alfa Adm SC Leucemias, linfomas y melanomas. VIH, hepatitis B y C INHIBIDORES DE TIROSINA QUINASA FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA E. ADVERSOS INDICACIONES Imatinib Inhibidor competitivo de tirosina kinasa BCR-ABL Se une al sitio de unión de ATP por similitud con ATP, la kinasa no fosforila Se dan resistencias, pasar a: Bosutinib (2ª gen) y Ponatinib (3ª gen) Moléculas químicas pequeñas. Adm oral. Vida media menor que Ac, 19h, adm diaria. Metabolismo CYP3A4 Interacciones Alteraciones gastrointestinales EFECTOS BLACK BOX Aterotrombosis severa e IAM (de nuevo los EA CV) Leucemias con Cromosoma Philadelphia + Gefitinib Erlotinib Inhibidores simples de kinasa de EGFR Lapatinib Afatinib Inhibidores duales: de kinasa de EGFR y de kinasa de HER2 Si el tumor sobreexpresa ambos tipos de receptores. Mejor dar un sólo fármaco.
ANTIBIÓTICOS
ANTIBIÓTICOS. GENERALIDADES: BETA LACTÁMICOS Inhiben síntesis de pared celular uniéndose a las PBPs Espectro: Gram + y Gram - Clase Subtipo Ejemplos Datos importantes Penicilinas Naturales y aminopenicilinas Penicilina G, Penicilina V, Amoxicilina Oxacilina/Meticilina (solo g+) Piperacilina Carboxi y ureidopenicilinas activas contra P. aeruginosa. Cloxacilina para S. aureus. Amoxicilina-clavulánico para S. pyogenes. EA: Reacciones de hipersensibilidad Resistentes a penicilinasa Cloxacilina Cefalosporinas Cefalosporina de 1ª generación Cefalotina Cefalosporina de 2ª generación Cefuroxima, Cefoxitina Cefalosporina de 3ª generación Cefotaxima, Ceftriaxona, Ceftazidima, Cefixima Ceftazidima y cefepime activos contra PA. Cefotaxima para S. pneumoniae. Cefalosporina de 4ª generación Cefepime Cefalosporina de 5ª generación Ceftarolina, Ceftobiprol Únicos beta lactámicos activos contra MRSA. Cefalosporina con un grupo catecol Cefiderocol Sideróforo (caballo de troya, entra a la bacteria como si fuera hierro). Actúa contra todas las carbapenemasas. EA (cefalosporinas): Trastornos gastrointestinales.
Monobactam - Aztreonam Activo contra PA (carbapenemasa VIM). Carbapenems - Ertapenem, Imipenem, Meropenem Activos contra BGN no fermentadores salvo Ertapenem. Imipenem actúa mejor contra Gram+ Meropenem actúa mejor contra Gram- Ertapenem actúa mejor contra Gram- (peor que meropenem) pero tiene espectro reducido. EA: convulsiones (imipenem), trastornos gastrointestinales. B-lactámicos + inhibidores de beta lactamasas Amoxicilina + inhibidor Amoxicilina clavulánico Piperacilina tazobactam Cefalosporina + inhibidor Ceftazidima avibactam Ceftolozano tazobactam Carbapenem + inhibidor Meropenem vaborbactam Imipenem relebactam
QUINOLONAS, MACRÓLIDOS, TETRACICLINAS, AMINOGLUCÓSIDOS Todos inhiben la síntesis proteica menos las quinolonas, que inhiben la síntesis de DNA. Clase Subtipo Ejemplos Datos importantes Quinolonas 1ª generación Ácido pipemídico Espectro: Gram + y Gram - incluyendo PA. Campylobacter R a quinolonas. Ribotipo 027 de C. difficile R a quinolonas. EA: trastornos gastrointestinales 2ª generación Norfloxacino, Ciprofloxacino 3ª generación Levofloxacino 4ª generación Moxifloxacino, Delafloxacino Macrólidos 14 átomos Eritromicina, Claritromicina Espectro: Gram +, Haemophilus, Moraxella y patógenos intracelulares como Legionella, Chlamydia. Azitromicina para Chlamydia. EA: trastornos gastrointestinales. 15 átomos Azitromicina 16 átomos Espiramicina, Josamicina Tetraciclinas 1ª generación Tetraciclina Espectro: Gram + y Gram - Doxiciclina: Actúa de forma intracelular (Rickettsiaceae) EA: Decoloración de dientes si se administra en embarazadas y niños. 2ª generación Doxiciclina, Minociclina 3ª generación Tigeciclina (Glicilciclina) Aminoglucósidos - Estreptomicina Gentamicina, Tobramicina, Amikacina Espectro: Gram + y Gram - incluyendo PA. No cubren anaerobios EA: ototoxicidad y nefrotoxicidad.
OTROS Clase Ejemplos Datos importantes Glucopéptidos Vancomicina, Teicoplanina (inhiben síntesis de pared celular) Espectro: Gram + Vancomicina para MRSA. Vancomicina no se absorbe, por eso siempre se da IV. Pero si queremos actuar contra C. Difficile (Gram +), que no se absorba y se quede en el tubo digestivo nos beneficia. Lipopéptidos Daptomicina Espectro: Gram + y Gram - Lipoglucopéptidos Dalbavancina, Oritavancina Espectro: Gram + y Gram - Rifamicinas Rifampicina Espectro: Gram + y Gram - Sulfonamidas Sulfametoxazol (asociado a trimetoprim son el cotrimoxazol) Espectro: Gram + y Gram - Oxazolidinonas Linezolid Espectro: Gram + Activo contra MRSA y acción antitoxina. Polimixinas Colistina Espectro: Gram - Lincosamidas Clindamicina Acción antitoxina
Conceptos importantes: MRSA no usar imipenem: de BL, sólo ceftarolina y ceftobiprol. Enterococcus Van B no usar teicoplanina. Amikacina penetra mejor en Pseudomonas aeruginosa que gentamicina, tiene más poder bactericida. Hay veces que una bacteria es S a un atb pero si se dan dos a la vez es R (sinergia). In vitro no siempre se muestra la R que se presenta in vivo, nunca fiarse del todo, siempre utilizar criterio. Básicamente: Si un microorganismo presenta R a un antibiótico, muy probablemente será R a los atb que pertenezcan al mismo grupo, ya que cada grupo usa un determinado mecanismo para inhibir a la bacteria, y si la bacteria consigue bloquear este mecanismo se afectará todo el grupo de atb. No fiarse del resultado que ponga S cuando otro ATB del mismo grupo sea R. Siempre hay excepciones que veremos ahora. Enterococcus faecium resistente a penicilina. Staphylococcus lugdunensis sensible a penicilina. Klebsiella oxytoca productora de beta lactamasa K1. Stenotrophomonas maltophilia productora de beta lactamasa L1. BACTERICIDAS: Disminución del nº de bacterias BACTERIOSTÁTICOS: Impide crecimiento bacteriano Beta lactámicos Glicopéptidos Aminoglucósidos Quinolonas Macrólidos Tetraciclinas Sulfamidas Trimetoprim Cloranfenicol Linezolid Lincosamidas Eficaces en inmunodeprimidos Menos eficaces en inmunodeprimidos No se deben asociar bactericidas con bacteriostáticos, pues la acción bactericida depende de que haya crecimiento de la bacteria
MRSA (R a meticilina/oxacilina) es R a todos los beta lactámicos salvo C5G: Ceftarolina y ceftobiprol. Aunque en un Enterococcus faecium fenotipo de resistencia Van B aparezca S a teicoplanina, es R. Enterobacteria con BLEE, es R a todos los beta lactámicos salvo los carbapenems (ertapenem, imipenem, meropenem), y se puede utilizar también un beta lactámico con inhibidor de beta lactamasa: Ceftolozano-tazobactam. Para una enterobacteria con BLEE el mejor carbapenem será Ertapenem: actúa mejor contra Gram- como el meropenem (mejor aún) pero lo elegimos porque tiene espectro más reducido (no actúa contra BGN no fermentadores), así evitamos resistencias. Carbapenemasas: A (KPC) Enterobacterias R a todos los BL B (VIM) Enterobacterias PA Acinetobacter R a todos los BL menos aztreonam D (OXA-48) La más frecuente en hospitales de Madrid Enterobacterias Acinetobacter Poco eficaz Tratamiento: Meropenem-vaborbactam: KPC Ceftazidima-avibactam: KPC y OXA-48 Cefiderocol: KPC, VIM, OXA-48 No siempre que una Enterobacteria es R a carbapenem tiene carbapenemasa. Por ejemplo: -​ Proteus, Morganella y Providencia que solo son R a imipenem lo son porque tienen porinas. -​ Enterobacter solo R a meropenem es por su producción de AmpC cromosómica. La leucocidina de Panton Valentine está presente en el 5% de las cepas de SASM, causando neumonía necrotizante. Es preferible tratar con antibióticos con acción antitoxina como linezolid o clindamicina. Las bacterias biofilmes tienen una CMI 1000 veces mayor a atb.
ESPECTRO ANTIBIÓTICO: Cocos gram positivo: MSSA, MRSA, Streptococcus, Enterococcus (faecium hospitalario). Bacilos gram positivo: Listeria, Corynebacterium, Bacillus, Erysipelothrix. Bacilos gram negativos: -​ Enterobacterias (pueden tener betalactamasas): E. coli, Klebsiella, Proteus, Shigella, Salmonella, Yersinia, Enterobacter, Serratia. -​ No fermentadores: Pseudomonas, Acinetobacter, Stenotrophomonas -​ Otros: Campylobacter, Helicobacter, Vibrio, Neisseria meningitidis y gonorrhoeae, Haemophilus, Bordetella, Legionella, Brucella, HACEK… Cocos gram negativos: Veillonella Rickettsias (Rickettsia, Ehrlichia, Coxiella, Bartonella), Espiroquetas (Treponema, Borrelia, Leptospira), Chlamydias (pneumoniae, psittaci, trachomatis) Mycoplasmas (pneumoniae, genitalium y urealythicum). Anaerobios: -​ Esporulados: Clostridium (botulinum, tetani, perfringens), C. difficile. -​ No esporulados: Bacteroides, Prevotella, Fusobacterium, Cutibacterium, Actinomyces Actinomycetales: -​ Anaerobios: Actinomyces, Cutibacterium, Propionibacterium. -​ Aerobios: Nocardia, Mycobacterium (tuberculosis, leprae, no tuberculosas como complejo MAC)
RELACIÓN FARMACOCINÉTICA - FARMACODINÁMICA: Farmacocinética: Concentración-tiempo -​ AUC: cantidad total de ATB presente en el organismo a lo largo del tiempo -​ Cmax -​ Vida media Farmacodinámica: Efecto-tiempo -​ CMI Integración PK-PD: Concentración-efecto -​ AUC/CMI -​ Cmax/CMI -​ t > CMI Parámetro Definición Importancia Ejemplo de antibióticos AUC/CMI Representa la exposición total del fármaco en relación con la CIM. Se calcula integrando la concentración plasmática del antibiótico en el tiempo. Se usa para antibióticos cuya eficacia (CMI) depende de la cantidad total del antibiótico administrado en 24 h (AUC). Quinolonas (ciprofloxacino, levofloxacino) Aminoglucósidos Síntesis de DNA, proteínas. Cmax/CMI Relación entre el pico máximo de concentración (Cmax) alcanzado en sangre y la CIM del patógeno. Se usa para antibióticos cuya eficacia (CMI) depende de alcanzar picos altos de concentración (Cmax). Dosis altas menos frecuentes son mejores que dosis pequeñas repetidas. Aminoglucósidos (gentamicina, amikacina), quinolonas T>CMI Es el porcentaje del tiempo en el que la concentración plasmática del antibiótico se mantiene por encima de la CIM durante el intervalo de dosificación. Se usa para antibióticos cuya eficacia (CMI) depende de mantener una concentración estable por encima de la CIM. Se prefieren dosis frecuentes o infusión continua. β-lactámicos (penicilinas, cefalosporinas, carbapenémicos). Deben tener el 65% del tiempo la concentración > a CMI. Glicopéptidos Síntesis de pared celular
MECANISMOS GENERALES DE RESISTENCIAS: INTRÍNSECAS: -​ Diana ausente o inaccesible por ATB -​ Inherente a una especie -​ Propiedad innata de la bacteria -​ Involucrados >1 mecanismos de resistencia BACTERIA MECANISMO RESISTENCIA INTRÍNSECA Enterococcus Pobre afinidad por la PBP Cefalosporinas Klebsiella pneumoniae Producción de BLEE Ampicilina, Amoxicilina Enterobacter, Serratia Producción de β-lactamasa Ampicilina, Amoxicilina, Cefalosporinas de 1ª y 2ª generación Enterobacterias Disminución de permeabilidad Penicilina, Clindamicina Streptococcus pyogenes Falta de producción de proteínas de membrana externa Aminoglucósidos Pseudomonas aeruginosa Trimetoprim/Sulfametoxazol (TMT/SMX) Bacilos Gram negativos Impermeabilidad de la membrana celular Vancomicina
ADQUIRIDAS: -​ Adquisición de genes (plásmidos) -​ Mutación de genes 1.​ Modificación de la diana: -​ Sustitución de la diana por otra molécula -​ Modificación de la estructura de la diana -​ A nivel de pared -​ A nivel de síntesis proteica 2.​ Modificación estructural del antibiótico 3.​ Degradación del antibiótico (betalactamasas) 4.​ Aumento de bombas de eflujo (Pseudomonas aeruginosa)
ANTIBIÓTICOS QUE INHIBEN SÍNTESIS DE PARED BACTERIANA: BETALACTÁMICOS, GLUCOPÉPTIDOS/LIPOGLUCOPÉPTIDOS Y FOSFOMICINA. BETA LACTÁMICOS Mecanismo de acción: Inhibición de la síntesis de pared bacteriana. Unión a PBP (transpeptidasas) en el proceso de formación de los péptidos “crosslink” de glicina que unen las cadenas de peptidoglicano de la pared bacteriana. Tienen estructura similar a D-ala-D-ala que tienen los péptidos unidos a N-acetilmurámico en su extremo libre (al que se unen las PBPs). Cuando la bacteria crece, al inhibir la síntesis de pared se evagina la membrana formando un esferoplasto. La lisozima digiere la pared restante dando lugar al protoplasto. La bacteria muere. Farmacodinámica de BL: Efecto terapéutico tiempo dependiente (t>CMI): Deben estar el 60% del intervalo de administración por encima de CMI. -​ Bactericidas -​ Sin efecto sobre bacterias en reposo -​ Sin efecto post antibiótico: hay que administrarlo de forma repetida -​ Sinergismo con vancomicina (bactericida) para S. aureus -​ Antagonismo con tetraciclina (bacteriostático)
PENICILINAS Uso: Primera elección en muchas infecciones. Estructura: Anillo penicilánico Clasificación: GRUPO FÁRMACO ESPECTRO (casi todas contra anaerobios) Penicilinas naturales Penicilina G (bencilpenicilina) sódica/potásica Penicilina G procaína Penicilina G benzatina Penicilina V (fenoximetilpenicilina) Gram +: Estreptococos. (S. pneumoniae ha desarrollado R), Enterococos, Listeria, Bacillus, Clostridium. No Staphylococcus. Gram - : Neisseria meningitidis y gonorrhoeae. Muy pocos. Espiroquetas: (sobre todo la G): Treponema (se usa para la sífilis) Penicilinas ácido-R (orales) Penicilina V (aunque su BD es baja), ampicilina, amoxicilina, oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina Penicilinas ácido-S (parenterales) Penicilina G, meticilina, piperacilina, carboxipenicilinas, ureidopenicilinas. Penicilinas antiestafilocócicas (R a penicilinasas estafilocócicas) Meticilina Nafcilina Cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina Staphylococcus productores de beta-lactamasas. SASM (pero no MRSA) (La R a éstos se da por PBPs de baja afinidad) Penicilinas de amplio espectro Ampicilina, amoxicilina (aminopenicilinas) Mecillinam, pivmecillinam (amidinopenicilinas) Gram +: Estreptococos, Enterococos (mejor que penicilinas) BGN (no productores de betalactamasas): Neisserias, Haemophilus, E. coli, Salmonella, Shigella, Proteus Penicilinas de espectro extendido (antipseudomonas) Carbenicilina, ticarcilina (carboxipenicilinas) Mezlocilina, azlocilina (ureidopenicilinas) Piperacilina Gram +: Todos salvo MRSA BGN resistentes a otras penicilinas: Incluyendo Pseudomonas
Farmacocinética: -​ Administración: Oral o parenteral (preferente). -​ Volumen de distribución: Bajo (líquido extracelular) -​ Unión a proteínas: Baja -​ Vida media: Corta <2h. Intervalos de administración: -​ 4-6h: Penicilina G sódica -​ 6-12h: Penicilina G procaína -​ 3-4 sem: Penicilina G benzatina (sífilis, profilaxis fiebre reumática) -​ Eliminación: Renal (filtración y secreción) -​ Penetración tisular: -​ Niveles terapéuticos en líquido pleural, pericárdico, sinovial, peritoneal, orina, bilis. -​ Baja penetración a LCR salvo en meningitis. Indicaciones: -​ Penicilina G: Sífilis, profilaxis fiebre reumática (benzatina) -​ Cloxacilina y penicilinas antiestafilocócicas: SASM -​ Amoxicilina y ampicilina (para ampliar espectro): Faringoamigdalitis estreptocócica, otitis, neumonía neumocócica, infecciones PPB, ITU… -​ Antipseudomonas: PA y otros BGN no fermentadores. Efectos adversos: -​ Hipersensibilidad: BL son los fármacos que producen más HS después de AINEs. Síndrome de Stevens-Johnson: reacción grave de HS tipo IV, provoca necrosis de piel y mucosas (al menos 2 afectadas: oral, ocular, genital),con fiebre, ampollas, y despegamiento epidérmico <10% del cuerpo (Nikolsky +). Potencialmente mortal, ingreso en UCI o quemados. -​ Inmediatas (1-30 min) y aceleradas (1-72h): Ponen en riesgo la vida (shock anafiláctico). -​ Tardías (>72h): Urticarias, reacciones inflamatorias locales. -​ Diarrea por C. difficile: Porque afectan a BGN enterobacterias -​ Hepatitis tóxica: Amoxicilina-clavulánico. Puede dar alargamiento de t de coagulación (cuidado si está anticoagulado) -​ Crisis epilépticas: Penicilina G y V a dosis muy altas. -​ Sobreinfección por Candida o bacterias R
CEFALOSPORINAS Uso: Las cefalosporinas de 3º generación son la primera elección para muchas infecciones. Las de quinta generación son de reserva para MRSA. Estructura: Anillo cefalosporina. -​ NH2: Afinidad por PBPs y el R1 da resistencia a beta lactamasas. -​ COOH: Efectos adversos y el R2 da administración oral Clasificación: El espectro se va ampliando con las nuevas generaciones Generación Fármaco Acción Bacterias sensibles Primera Cefalotina, cefalexina Mayor contra Gram +, menor contra Gram - Cocos gram positivos: Streptococcus, MSSA. No enterococos Bacilos gram negativos: Moraxella, E. coli Segunda Cefoxitina, cefuroxima Mayor contra Gram -, menor contra Gram +, leve contra anaerobios +BGN: Enterobacterias, Haemophilus influenzae +Anaerobios: Bacteroides Tercera Cefotaxima, ceftriaxona, ceftazidima, cefixima Mejor contra Gram -, intermedio contra Gram +, NO Staph, leve anaerobios + BGN: Enterobacterias, Pseudomonas (ceftazidima), Gonococo (ceftriaxona) (Ceftriaxona y cefotaxima para neumococo) Cuarta Cefepime Amplio espectro, más acción sobre Gram -, betalactamasas (+), Pseudomonas multirresistente + BGN: Pseudomonas multiR, enterobacterias productoras de betalactamasas. (Ceftazidima y cefepime activas contra PA) Quinta Ceftarolina, ceftobiprol Amplio espectro, incluyendo MRSA, betalactamasas (+), multirresistentes + MRSA No anaerobios
Farmacocinética: -​ Administración: Oral o parenteral -​ Vida media: Corta <2h, salvo ceftriaxona 8h. -​ Unión a proteínas: Baja, salvo ceftriaxona. -​ Eliminación renal: Puede retirarse por hemodiálisis (depende de Vd y unión a proteínas: cuanto más bajos, mejor). -​ Penetración en tejidos: Buena, salvo a SNC y próstata. En meningitis penetran SNC las C3G: ceftriaxona, cefotaxima y ceftazidima. -​ Menos R que penicilinas Efectos adversos: Similares a penicilinas, HS cruzada con penicilinas. Desensibilizar para poder usarlas porque son muy buenas. -​ Hematológicas: Trombocitopenia, anemia, leucopenia. -​ SNC leves -​ Disfunción renal
CARBAPENEMS Uso: Los más modernos. Como último recurso (gran espectro, para no generar resistencias). Estructura: Anillo carbapenémico, diferente al resto de betalactámicos (doble enlace y átomo de azufre). Derivados de tienamicina. Afectan a PBP-2 (mantiene forma fisiológica de la bacteria). Clasificación: Fármaco Acción Bacterias sensibles Indicaciones Imipenem Mejor contra Gram positivos Gram positivos: Todos menos MRSA y Enterococcus faecium Gram negativos: Todos Anaerobios Neumonía nosocomial ITU complicada Infecciones intraabdominales Imipenem + cilastatina: Gangrena, neumonía, sepsis, ITU… Meropenem Mejor contra BGN (peor que imipenem para E. faecalis) Gram positivos: Todos menos MRSA y Enterococcus faecium Gram negativos: Todos Anaerobios Meningitis bacteriana Neumonía nosocomial Infecciones intraabdominales Ertapenem Mejor contra BGN pero no contra no fermentadores Gram positivos: Todos menos MRSA y Enterococcus faecium Gram negativos: Todos menos no fermentadores Anaerobios IPPB Infecciones intraabdominales ITU complicada De reserva, salvo para: Pseudomonas aeruginosa, Enterococos.
Farmacocinética: -​ Vida media: Corta 1h, salvo ertapenem 4h. Imipenem se puede asociar con cilastatina para aumentar su vida media -​ Unión a proteínas: Baja, salvo ertapenem. -​ Eliminación renal -​ Poco efecto post ATB: Meropenem sí lo tiene. -​ Sinergismo con aminoglucósidos, vancomicina y teicoplanina. Efectos adversos: -​ Alteraciones renales -​ Convulsiones com imipenem a dosis altas (a veces es necesario) -​ HS y reacciones cruzadas con otros BL
MONOBACTAMS: AZTREONAM Uso: Se usa poco, como alternativa en infecciones graves, y para alérgicos a penicilinas o cefalosporinas. Estructura: Un solo anillo (mono). Unión a PBP-3 (formación del septo para división de bacteria). Fármaco Acción Bacterias sensibles Indicaciones Aztreonam Principalmente contra BGN BGN incluyendo Pseudomonas aeruginosa Alternativa al aminoglucósido en ITU complicada ITRI Sepsis Infecciones intraabdominales Infecciones ginecológicas IPPB Infección neonatal por gram negativos (+ ampicilina) MECANISMOS DE RESISTENCIA A BETALACTÁMICOS: Modificación de PBPs (mutación, bajada de afinidad, adquisición), alteración transporte y betalactamasas. → BETA LACTAMASAS: producción constitutiva o inducible Tipos: Penicilinasas, cefalosporinasas, BLEE, betalactamasas resistentes a inhibidores de betalactamasas, carbapenemasas. Acción: Romper el anillo betalactámico.
Clasificación de Amblers: BETALACTAMASAS CARBAPENEMASAS RESISTENCIA TRATAMIENTO Serín betalactamasas Clase A (BLEE) KPC: Klebsiella pneumoniae carbapenemasa (enterobacterias) Todos los BL Meropenem-vaborbactam: KPC Ceftazidima-avibactam: KPC, OXA-48 Cefiderocol: KPC, OXA-48, VIM Clase D (oxa) La más aislada en España. OXA-48: Enterobacterias (Klebsiella y E.coli), Acinetobacter Poco eficaz (oxacilina) Clase C (AmpC) Metalobetalactamasas Clase B VIM: Enterobacterias, Acinetobacter, Pseudomonas Todos los BL menos aztreonam INHIBIDORES DE BETALACTAMASAS: Similares estructuralmente a BL, pero sin actividad antibacteriana. Ocupan a la betalactamasa. Devuelven al BL actividad sobre bacterias productoras de betalactamasas, amplían espectro a bacterias que las producen de forma natural (Klebsiella, Proteus, Bacteroides). Asociación Espectro de actividad Infecciones frecuentes de uso Amoxicilina / Ácido clavulánico Gram positivos menos MRSA Gram negativos menos PA Anaerobios menos C. difficile Infecciones respiratorias (sinusitis, otitis), ITUs no complicadas, infecciones cutáneas, mordeduras, neumonía ancianos. Piperacilina / Tazobactam Gram positivos menos MRSA Gram negativos incluyendo PA Anaerobios menos C. difficile Infecciones intraabdominales, neumonía nosocomial, sepsis, infecciones complicadas de piel y tejidos Ceftolozano / Tazobactam Enterobacterias y PA ITU complicadas, I intraabd (con metronidazol), neumonía hospitalaria Ceftazidima / Avibactam Enterobacterias productoras de BLEE, AmpC y algunas carbapenemasas (KPC, OXA-48); no cubre metalo-β-lactamasas I. intraabdominales, ITU complicadas, neumonía nosocomial, bacteriemia Meropenem / Vaborbactam Todo menos MRSA, metalo-β-lactamasas ni Pseudomonas resistente. I por enterobacterias multiR (KPC), ITU complicada, I intraabdominales
GLICOPÉPTIDOS Y LIPOGLICOPÉPTIDOS Vancomicina y teicoplanina son los más antiguos. El resto son nuevos. Mecanismo de acción: Inhibición de síntesis de pared bacteriana. Se unen a los péptidos crosslink en sus extremos D-ala D-ala e impiden la unión entre polímeros de peptidoglicano. Uso: De reserva. Primero se utilizan las penicilinas activas contra gram positivos (ampicilina, cloxacilina para SA), sólo en casos graves usamos éstos. Fármaco Espectro Indicaciones Vancomicina Teicoplanina Telavancina Dalbavancina Oritavancina Gram + incluyendo MRSA Anaerobios gram + (Clostridium) TODOS LOS GRAM + (NO G-) IPPB, neumonía nosocomial por Staphylococcus, endocarditis. Vancomicina se usa para colitis pseudomembranosa por C. difficile (se da vía oral y no se absorbe, actúa a nivel del TD) Farmacocinética: -​ Administración: Intravenosa (no se absorben vía oral) -​ Vida media: Corta. Vancomicina se da 2-3 veces al día vía IV. -​ Eliminación: Renal -​ Volumen de distribución: Bajo, salvo vancomicina y teicoplanina (1). Distribución extracelular. -​ Penetración en SNC: Baja, salvo vancomicina, que en meningitis pasa mejor. Indicado para meningitis pero no de 1ª elección. Farmacodinámica: Dependientes del área bajo la curva, tiempo dependientes. AUC>400 para eficacia. Resistencias a glucopéptidos: No muchas. 1.​ Alteración de la diana: D-Ala D-Ala → D-Ala D-Lactato (VanA, VanB) / D-Ala D-Ser (VanC). Enterococcus faecium VanA / VanB resistente a vancomicina. 2.​ Engrosamiento de pared celular: exceso de precursores D-Ala D-Ala para que la vancomicina se agote antes de llegar al objetivo real. S. aureus intermedio resistente a vancomicina (VISA). 3.​ Reducción de permeabilidad y cambios en transporte (no relevante) 4.​ Modificación de espesor de peptidoglicano (no relevante) Efectos adversos de vancomicina: Nefrotoxicidad, ototoxicidad, síndrome del hombre rojo (liberación de histamina).
FOSFOMICINA Mecanismo de acción: inhibición de síntesis de pared bacteriana. Falso sustrato N-acetilmurámico. Espectro: Gram positivos menos Enterococcus faecium, y enterobacterias como E. coli, Proteus, Salmonella. Farmacocinética: -​ Administración: La más segura es la intramuscular (absorción oral errática) -​ Penetración en SNC: Buena incluso sin inflamación, pero no se usa para meningitis. -​ Eliminación: Renal, como fármaco activo. -​ Toxicidad escasa
ANTIBIÓTICOS QUE INHIBEN SÍNTESIS DE PROTEÍNAS: Son todos bacteriostáticos. Inhiben subunidad 30s Inhiben subunidad 50s Aminoglucósidos (bactericida) Tetraciclinas Macrólidos (bactericida a dosis altas y microorganismos sensibles) Oxazolidinonas Lincosamidas Estreptograminas (bactericida) Ácido fusídico Cloranfenicol
AMINOGLUCÓSIDOS Mecanismo de acción: Inhibición de síntesis de proteínas por unión a subunidad 30s. Difunden por la membrana externa de bacterias Gram negativas a través de porinas (las Gram positivas no tienen porinas). Entran al interior celular por transporte activo. Uso: Son antibióticos de reserva. Para infecciones graves. Estructura: 2 o más aminoazúcares unidos por enlaces glucosídicos a un núcleo de hexosa/aminociclitol. Son grandes y polares (no se absorben vía oral). Clasificación: Fármaco Espectro Indicaciones Estreptomicina Paromomicina Neomicina Kanamicina Gentamicina Tobramicina Amikacina Todos los BGN incluyendo PA y enterobacterias. Gram +: MSSA, S. pyogenes, E. faecalis (sinergia con BL) Micobacterias (estreptomicina y kanamicina) Estreptomicina: tratamiento (clásico) de segunda línea para tuberculosis, también tularemia. Muy tóxico. Neomicina y paromomicina de uso tópico. Esterilización de catéteres. Descontaminación intestinal pre-qx. Muy tóxica por IV. Gentamicina, tobramicina y amikacina de uso sistémico para infecciones graves por BGN (sepsis y endocarditis). Amikacina es resistente a enzimas degradadoras de AMG, se usa como última opción dentro de los AMG. Sinergia con BL para Gram +: -​ Endocarditis por estreptococos y estafilococos. -​ Enterococcus faecalis -​ Pseudomonas aeruginosa Aminoglucósidos no pueden entrar bien en G+ por su falta de porinas, los BL rompen la pared y AMG entran.
Farmacocinética: -​ Administración: Intravenosa fundamentalmente (también IM). Tópica para uso local (neomicina, paromomicina). Oral para descontaminación intestinal (raro). -​ Distribución: Extracelular -​ Penetración en tejidos: Mala para SNC, próstata, bilis, pulmón y globo ocular. Acúmulo en corteza renal y oído interno. -​ Vida media: Corta 2-3h, pero su efecto post ATB permite darlos en pauta de 24h (1 vez al día). Permite tener concentraciones valle mínimas (evitando toxicidad) pero seguir siendo efectivo. -​ Eliminación: Renal sin metabolizar. Ajustar dosis en IR. Farmacodinámica: -​ Efecto concentración dependiente: Cmax/CMI, AUC/CMI. -​ Efecto post ATB importante -​ Bactericida. Sinergia con BL Resistencias: No son muy frecuentes pero existen. -​ Alteración de la diana: proteína S12 de la subunidad 30s, genera R de alto grado. No es contrarrestada por mayores concentraciones del AMG. -​ Modificación de permeabilidad -​ Modificación enzimática del AMG: combinaciones enzimáticas en la misma cepa, es la resistencia que más preocupa. Efectos adversos: -​ Nefrotoxicidad: Insuficiencia renal poliúrica por afectación del túbulo proximal. Es reversible, dosis dependiente y tiene FR (dosis acumulada, edad, otros nefrotóxicos, IR). Monitorización en sangre obligada para mantener bajas concentraciones. -​ Ototoxicidad: Vestibular (vértigo, ataxia) y coclear (sordera). Irreversible. Sobre todo en niños y en tratamientos prolongados. Monitorización. -​ Bloqueo neuromuscular: Inhibe liberación de Ach en placa motora (raro). Riesgo en miastenia gravis, bloqueantes NM o EPOC (agotamiento diafragmático).
TETRACICLINAS Mecanismo de acción: Inhibición de síntesis de proteínas por unión a subunidad 30s. Evitan el paso al sitio P (peptidil transferasa). Uso: Para infecciones concretas. Clasificación: Espectro para patología muy específica. Fármaco Espectro Indicaciones Clortetraciclina Tetraciclina Demeclociclina Metaciclina Doxiciclina Minociclina Gram positivos: S. aureus y neumococo. Gram negativos especiales: Brucella, N. gonorrhoeae, H. influenzae, Vibrio, Yersinia pestis, Francisella, H. pylori. Espiroquetas: Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi. Rickettsias: Coxiella Chlamydias: Chlamydia trachomatis Mycoplasmas Actinomicetales: A. israelii Protozoos: Entamoeba histolytica Las únicas que se usan son doxiciclina, minociclina y tigeciclina. Doxiciclina: Fiebre Q Rickettsiosis Anaplasmosis Brucelosis Peste Cólera Chlamydia trachomatis (mejor que azitromicina para cervicitis, uretritis y proctitis), linfogranuloma venéreo (21 días) Psitacosis Tigeciclina (glicilciclina derivada de minociclina) Todos los Gram positivos: Incluyendo E. faecium. Algunas enterobacterias y no fermentadores: Pero no cubre PA, Proteus o Providencia. Anaerobios: Menos C. difficile Infecciones graves multirresistentes donde hay pocas opciones: Peritonitis polimicrobiana post-qx, IPPB No indicado para pie diabético
Farmacocinética: -​ Administración: Oral o IV, tigeciclina IV exclusivamente. -​ Vida media: -​ Acción corta (6-8h): Tetraciclina y clortetraciclina. 3 veces al día. -​ Acción intermedia (12-14h): Demeclociclina y metaciclina. -​ Acción prolongada (16-18h): Doxiciclina y minociclina (liposolubles). 1 vez al día. -​ Eliminación: Renal -​ Distribución: Intracelular (bueno para bacterias intracelulares). Farmacodinámica: Bacteriostático Efectos adversos: -​ Molestias GI -​ Coloración grisácea de dientes: contraindicado en embarazadas y niños pequeños -​ Alteraciones del crecimiento de hueso -​ Fototoxicidad en piel -​ Sobreinfección por PA, Proteus y Candida: no los cubre -​ Prolonga coagulación sanguínea, quela Ca y VitC: Raro, pero más común con tigeciclina -​ Pancreatitis: Raro, pero más común con tigeciclina
MACRÓLIDOS Mecanismo de acción: Inhibición de síntesis de proteínas por unión a subunidad 50s. Uso: Alternativa a penicilinas (espectro muy similar al de Penicilina G) cuando hay hipersensibilidad o refractariedad. También para infecciones concretas. Clasificación: Clasificación Espectro Fármaco Indicaciones Anillo lactónico de 14 átomos: Eritromicina Claritromicina Gram positivo: Estreptococos No son activos contra gram negativos Especiales: Legionella Mycoplasma pneumoniae Chlamydophila pneumoniae Bordetella pertussis Helicobacter pylori Corynebacterium diphteriae Campylobacter jejuni Eritromicina Alternativa en legionelosis Se usa poco por las resistencias Anillo lactónico de 15 átomos: Azitromicina Claritromicina Pauta triple contra Helicobacter pylori: Claritromicina, amoxicilina, metronidazol y omeprazol. (o cuádruple con bismuto) Haemophilus influenzae Mycobacterium avium complex Anillo lactónico de 16 átomos: Espiramicina Josamicina Azitromicina Neumonía comunitaria atípica: Legionella, Mycoplasma, Chlamydophila. 4-5 días con dosis de carga. Faringoamigdalitis: S. pyogenes. ITS: Chlamydia, gonorrea, chancroide Diarrea del viajero: E.coli (excepción a que no cubren Gram negativos) Mycobacterium avium complex Espiramicina Infecciones dentales
Farmacocinética: -​ Administración: Oral (también IV) -​ Vida media: Eritromicina<Claritromicina<Azitromicina (permanece mucho tiempo en el lugar de acción). -​ Distribución: Intracelular (bueno para bacterias intracelulares) Farmacodinámica: -​ Bacteriostáticos, aunque con dosis mayores y microorganismos sensibles pueden ser bactericidas -​ Efecto post ATB, pero no tan importante como los aminoglucósidos Resistencias: De fácil aparición, sobre todo con eritromicina (por eso se usan más claritromicina y azitromicina) -​ Disminución de permeabilidad -​ Esterasas -​ Alteraciones en diana Efectos adversos: -​ Molestias GI (sobre todo azitromicina) -​ Ictericia colestásica: estolato de eritromicina (sal) -​ Prolongación de QT (al asociarse con antihistamínicos o antidepresivos, que prolongan QT): Torsade de pointes (arritmias ventriculares). -​ Inhibición CYP3A4: Interacciones sobre todo con estatinas, algo con carbamazepina, digoxina, tacrólimo…
CLORANFENICOL Mecanismo de acción: Inhibición de síntesis de proteínas por unión a subunidad 50s. Uso: No se utiliza a no ser que no haya otra opción, por sus efectos secundarios de anemia aplásica (rara pero mata al paciente). Indicaciones: -​ Meningitis o endoftalmitis por peste (Yersinia pestis). Otros ATB para la peste como doxiciclina no penetran bien en globo ocular o LCR. -​ Cólera (Vibrio cholerae). -​ Fiebre de Oroya (Bartonella henselae). Efectos secundarios: -​ Anemia aplásica idiosincrásica (impredecible, no dosis dependiente) -​ Neurotoxicidad -​ Síndrome del bebé gris: Encefalopatía por alteración en hepatocitos inmaduros. Contraindicado en lactancia y bebés prematuros. -​ Interacciones CYP3A4 y CYP2C19: Antidepresivos, antiepilépticos, acenocumarol, estatinas, azoles, antiarrítmicos, calcio antagonistas…
ESTREPTOGRAMINAS Mecanismo de acción: inhibición de síntesis de proteínas por unión a subunidad 50s. Dalfopristina se une al sitio A y quinupristina se une al sitio P. Uso: De reserva para infecciones graves. Se da una combinación: Dalfopristina/Quinupristina (Synercid) Indicaciones: Gram positivos resistentes a otros antibióticos, incluyendo Enterococcus faecium y MRSA. Farmacodinámica: Bactericida Efectos adversos: -​ Mialgias y artralgias -​ Aumento de bilirrubina en sangre. -​ Interacciones (inhibidor de CYP3A4): Tacrólimo, fármacos que prolongan QT, calcio antagonistas, midazolam, estatinas…
LINCOSAMIDAS Mecanismo de acción: inhibición de síntesis de proteínas por unión a subunidad 50s. Actúan sobre peptidil transferasa. Uso: Clindamicina es el más usado. Primera elección para MRSA en infección dérmica y bacterias toxigénicas (acción antitoxina). Indicaciones: Fármaco Espectro Indicaciones Clindamicina Gram positivos: Streptococcus toxigénicos, Staphylococcus incluyendo MRSA (No enterococos). Anaerobios: Menos C. difficile. Infecciones dérmicas por S. aureus Abscesos abdominales y enfermedad pélvica inflamatoria (polimicrobianas) Infecciones por anaerobios no C. difficile Farmacocinética: -​ Administración: Oral o IV -​ Metabolismo: Hepático Farmacodinámica: Bacteriostáticos Efectos adversos: -​ Colitis pseudomembranosa por C. difficile: Tratar con vancomicina. -​ Reacciones de HS: Síndrome de Stevens Johnson (necrolisis epidérmica tóxica) -​ Esofagitis: Tomar con abundante agua para evitar úlcera esofágica.
OXAZOLIDINONAS Mecanismo de acción: inhibición de síntesis de proteínas por unión a subunidad 50s. Actúan sobre acetil transferasa. ​ Uso: Linezolid es el más usado, de reserva para infecciones graves contra Gram positivos resistentes. Indicaciones: Fármaco Espectro Indicaciones Linezolid Gram positivos: Todos, incluyendo MRSA y Enterococcus faecium VRE Micobacterias: Incluyendo tuberculosas Anaerobios: Prevotella, Fusobacterium, Bacteroides, Peptostreptococcus. Neumonía nosocomial por gram positivos Segunda línea en la tuberculosis Infecciones abdominales polimicrobianas Efectos adversos: -​ Síndrome serotoninérgico, es un IMAO no reversible. Contraindicado en: Toma de IMAOs, HTA no controlada, Feocromocitoma, Tirotoxicosis, Simpaticomiméticos -​ Neuropatía óptica reversible y periférica irreversible -​ Mielosupresión reversible
ESPECTINOMICINA Mecanismo de acción: Inhibición de síntesis de proteínas por unión a subunidad 30s (como AMG). Uso: No muy utilizado, espectro amplio, pero solo usado para gonococo anogenital no complicado, cuando no se pueden utilizar BL. Estructura: Derivado del aminociclitol (relación con AMG). ÁCIDO FUSÍDICO Mecanismo de acción: Inhibe la translocación en síntesis de proteínas bacterianas. Estructura: Esteroidea, relación con cefalosporinas. Indicaciones: -​ Infecciones cutáneas por Gram positivos, incluyendo MRSA. -​ A nivel local (nariz) para erradicar el estado de portador de S. aureus.
ANTIBIÓTICOS QUE INHIBEN SÍNTESIS DE DNA: FLUOROQUINOLONAS Y SULFAMIDAS FLUOROQUINOLONAS El primero es el ácido nalidíxico (subproducto de la síntesis de cloroquina), sólo alcanzaba concentraciones eficaces en orina (ITU). Cuando se fluoran en C6, mejora su farmacocinética. Mecanismo de acción: Inhibición de síntesis de DNA por inhibición de la DNA girasa bacteriana de Gram negativos. A mayores dosis inhiben la topoisomerasa IV de Gram positivos. A dosis muy altas inhiben la topoisomerasa II eucariota. Uso: Equivalente a un macrólido o amoxicilina-clavulánico, primera opción en medicina extrahospitalaria.
Clasificación: Generación Fármaco Espectro Indicación Primera Ácido nalidíxico Ácido pipemídico Gram negativos: Menos Serratia y Pseudomonas Han sido sustituidas. ITU Segunda Ciprofloxacino Gram negativos: Incluyendo Pseudomonas Gram positivos: Estafilococos y enterococos (no resistentes) Especiales (ciprofloxacino): Mycobacterium tuberculosis, Gardnerella, Mycoplasma, Listeria. Tratamiento estándar para infecciones por Gram negativos intra y extrahospitalarias. Alternativa para tratamiento de la TBC Norfloxacino Tratamiento estándar de ITU no complicada en mujer joven Tercera Levofloxacino Gram negativos: Incluyendo Pseudomonas Gram positivos: Todos menos los resistentes Neumonía extrahospitalaria en pacientes con comorbilidades. Cuarta Moxifloxacino Delafloxacino Moxifloxacino: No cubre resistentes (Pseudomonas, E. faecium, MRSA). Delafloxacino: Cubre Pseudomonas, E.faecium (poco) y MRSA Moxifloxacino para infecciones por Gram positivos. En general: ITU, ITS, infecciones GI, infecciones respiratorias, infecciones articulares, óseas y de tejidos blandos (por su buena penetración). No prescribir: Profilaxis de diarrea del viajero o ITU recurrente de vías bajas Antecedentes de RAM graves Pacientes mayores, uso de corticoides, riesgo de lesión tendinosa
Farmacocinética: -​ Administración: Oral -​ Vida media: Variable. Ciprofloxacino 3h. Moxifloxacino 12-14h. No muy largas. -​ Distribución: Intracelular (Vd alto) -​ Penetración en tejidos: Próstata (ventaja, pues muchos ATB no entran) -​ Eliminación: Renal (y heces) Farmacodinámica: -​ Bactericidas -​ Concentración dependiente: AUC/CMI>100 (éxito) Efectos adversos: No indicadas en infecciones pediátricas. -​ Afectación musculoesquelética: Tendinopatías a > 50a (rotura del tendón de Aquiles) con FR como corticoides, IR o IH; artropatías reversibles a < 40a (retirar el tratamiento). -​ Aneurisma y disección aórtica: En personas con FR como Marfan, arteritis de células gigantes, HTA y aterosclerosis avanzada. -​ Prolongación QT -​ Neuropatía sensitiva o motora Interacciones: -​ Probenecid: Disminuye excreción, aumenta la vida media -​ Antiácidos: Disminuyen absorción -​ Acenocumarol: Aumenta el efecto anticoagulante -​ Alcalinos: Aumentan concentración sérica y urinaria de quinolonas -​ Metoclopramida: Disminuye motilidad, aumenta Tmax Resistencias: -​ Modificación de genes gyrA y parC: Impiden unión a DNA girasa y aumentan el eflujo. Si ambos mutan → R de alto grado. -​ MRSA, Campylobacter, C. difficile ribotipo 027, gonococo y Salmonella son resistentes.
SULFAMIDAS El primero fue el Prontosil, un colorante. Mecanismo de acción: Inhibición de la síntesis de DNA por inhibición de síntesis de folato, que además es necesario para la alimentación de las bacterias. -​ Sulfamidas inhiben la dihidropteroato sintetasa, actuando como falso sustrato (similar a ácido paraaminobenzoico, PABA). PABA + Pteridina → Á. dihidropteroico -​ Trimetoprim inhibe dihidrofolato reductasa. Dihidrofolato + NADPH → Tetrahidrofolato Uso: Se usan en asociación formando el cotrimoxazol (Sulfametoxazol / Trimetoprim en proporción 5:1). Bacteriostáticos individualmente pero bactericidas juntos. Sulfamidas: Infecciones urinarias (porque se ha revertido la resistencia del 80% de los E.coli). No se usan mucho por sus efectos adversos. Cotrimoxazol: Muy usado. (400mg/80mg) Estructura: Sulfamidas similares a PABA. Trimetoprim similar a pteridina.
Clasificación: Eliminación Fármaco Espectro Indicación Rápida Sulfisoxazol Sulfametazina Sulfametizol Gram positivos: Staphylococcus y Streptococcus Gram negativos: Enterobacterias Especiales: Nocardia, Chlamydia Hongos: Paracoccidioides, Pneumocystis jirovecii Parásitos: Toxoplasma, Plasmodium Media Sulfadiazina Sulfametoxazol ITU Bronquitis Infecciones por Pneumocystis jirovecii y Plasmodium (malaria) Infecciones de piel, oculares. Lenta Sulfametoxipiridazina Muy lenta Sulfadoxina Sulfaleno Brotes de meningitis en colegios (en el pasado). Ahora usamos rifampicina. Poco absorbibles Sulfasalazina + Á. 5-aminosalicílico Enfermedad inflamatoria intestinal / Colitis ulcerosa Uso tópico Sulfadiazina argéntica Grandes quemados Cotrimoxazol (SMX/TMP) Gram positivos: Staphylococcus incluyendo MRSA y Streptococcus, Listeria Especiales: Nocardia, S. maltophilia, Hongos: Pneumocystis jirovecii Protozoos: Toxoplasma Uso local para MRSA (de uso sistémico hay otras alternativas) ITU aguda/crónica Bronquitis, sinusitis, otitis media aguda Gastroenteritis De elección para neumonía por Pneumocystis jirovecii/carinii Alternativa para nocardiosis pulmonar Listeriosis
Farmacocinética: -​ Administración: Oral -​ Distribución: Intracelular (Vd alto) -​ Eliminación: Renal Farmacodinámica: Bacteriostáticos, pero cotrimoxazol bactericida. En asociación la CMI baja muchísimo. Efectos adversos: -​ Cianosis por metahemoglobinemia -​ Reacciones de HS: Síndrome de Stevens Johnson, síndrome de Lyell. Condicionamiento genético y racial. -​ Cristaluria -​ Depresión medular y anemia hemolítica Resistencias: Cruzadas y muy frecuentes. -​ Mutación del enzima -​ Sobreproducción de PABA -​ Transferencia de plásmidos
ANTIFÚNGICOS
ANTIFÚNGICOS. GENERALIDADES: Indicaciones: MICOSIS SUPERFICIALES MICOSIS PROFUNDAS / SISTÉMICAS Azoles: Clotrimazol, miconazol, tioconazol Nistatina (polieno) Terbinafina y amorolfina Griseofulvina Dermatofitos Candida Anfotericina B (polieno) Cubre todos los hongos sistémicos: Candida, Aspergillus, Fusarium, Scedosporium, Cryptococcus. Azoles: Ketoconazol, voriconazol, posaconazol, fluconazol, itraconazol. Voriconazol y posaconazol son los más modernos y cubren casi todo. Equinocandinas Candida (fungicidas) Aspergillus (fungistáticos) Flucitosina
POLIENOS ANFOTERICINA B Uso: Micosis graves sistémicas. Estructura: Anillo macrólido de átomos de carbono cerrado mediante éster o lactona. Mecanismo de acción: Unión a ergosterol de membrana de hongos y formación de poros en la misma. Salida de iones al exterior y muerte del hongo. Espectro: Amplio. Antifúngico más potente que hay. Uso en rescates. Farmacocinética: -​ Administración: -​ Intravenosa LENTA. -​ Oral (no se absorbe): Micosis del tracto intestinal -​ Tópica: Micosis superficiales -​ Distribución: Buena pero no atraviesa BHE (administración intratecal). -​ Eliminación: Biliar y renal LENTA. Metabolismo parcial. Efectos adversos: NEFROTOXICIDAD. -​ Insuficiencia renal leve (80%): Disminuir dosis o alargar periodo de infusión. Se da por unión a colesterol de membrana celular tubular. -​ Vasoconstricción de AA -​ Daño directo a células del túbulo distal: Formación de poros y salida de iones → Acidosis tubular renal tipo I (distal). -​ Hipokalemia e hipomagnesemia: Signos precoces de toxicidad renal (previos a elevación de creatinina). -​ Reacción infusional: Cuadro pseudogripal (fiebre, escalofríos, cefalea, vómitos). PREMEDICAR con antitérmicos (paracetamol), antieméticos. INFUSIÓN LENTA 4-5h.
Formas de Anfotericina B: -​ Anfotericina B convencional: No se usa. -​ Anfotericina B complejo lipídico: Se usa poco. -​ Anfotericina B liposomal: Anfotericina B insertada en esferas de bicapa lipídica. No se une al colesterol sino que se mantiene encapsulada hasta llegar al ergosterol del hongo. -​ Mejora la farmacocinética: Aumenta Cmax y AUC. Aumenta la concentración plasmática y sirve como reservorio plasmático. -​ Facilita el acceso al foco de infección. -​ Reduce los efectos adversos: Bueno en niños. NISTATINA Uso: Micosis superficiales Estructura: Similar a anfotericina B Mecanismo de acción: Similar a anfotericina B Espectro: Fungicida / Fungistático. Micosis superficiales: Candidiasis oral, de los pliegues, esofágica, y micosis intestinales (descontaminación previa a qx). Farmacocinética: Administración tópica (pomadas, óvulos), oral aunque no se absorbe (jarabes, grageas). No por vía IV (muy nefrotóxico).
AZOLES Estructura: Anillo azólico de 5 átomos de carbono unido a anillos aromáticos por enlaces C-N. Mecanismo de acción: Inhibición de la síntesis de membrana. Inhiben la C14-alfa demetilasa que transforma lanosterol en ergosterol. La C14-alfa demetilasa está acoplada al citocromo P450, y los azoles no son muy específicos por la isoforma fúngica, por lo que inhiben el P450 humano y dan interacciones. Espectro: Amplio, cubren la mayoría de especies, sobre todo voriconazol y posaconazol (nuevos). Acción variable en esporotricosis y aspergilosis. IMIDAZOLES: 2 átomos de N MICONAZOL Farmacocinética: -​ Administración: Tópica (mala absorción oral) -​ Vida media: Corta -​ Penetración en tejidos: Buena salvo en SNC. -​ Eliminación: Metabolismo hepático. Indicaciones: Candidiasis mucosa (vaginal). También se pueden usar clotrimazol, tioconazol y econazol. KETOCONAZOL Farmacocinética: -​ Administración: Oral -​ Penetración en tejidos: Buena salvo en SNC. Absorción en medio ácido. -​ Vida media: 8h -​ Eliminación: Metabolismo hepático Efectos adversos: -​ Ginecomastia en varones: Inhibe la síntesis de testosterona y andrógenos corticales. -​ Hepatotoxicidad: Frecuente y fulminante. Interacciones: Inhibe metabolismo de ciclosporina. Rifampicina estimula su metabolismo
TRIAZOLES: 3 átomos de N FLUCONAZOL, ITRACONAZOL, VORICONAZOL, POSACONAZOL Uso: Antifúngicos de primera elección en la mayoría de casos para profilaxis y tratamiento. Farmacocinética: -​ Administración: Oral e IV. Voriconazol y fluconazol son más hidrosolubles, itraconazol es más liposoluble. -​ Vida media: Corta (voriconazol) y prolongada (fluconazol e itraconazol, 22-42h). -​ Eliminación: Metabolismo hepático salvo fluconazol (eliminación renal). Metabolismo CYP2C19 por voriconazol: -​ Metabolizadores ultrarrápidos, rápidos y lentos: Hay que hacer secuenciación genética. En España la mayoría son ultrarrápidos. -​ Monitorización de concentraciones plasmáticas: Cmin 1 mg/L - 4 mg/L -​ Primera determinación en los 5 primeros días, y luego regularmente hasta alcanzar dosis terapéuticas. Y si se modifica dosis o modo de administración. -​ Recomendado en: metabolizadores ultrarrápidos, rápidos o lentos; pacientes que toman medicación concomitante, y para asegurar adherencia terapéutica. Interacciones: Inhibición de CYP3A4 y CYP2C9/19 -​ Aumento de Cp de: Warfarina, fenitoína, ciclosporina, tacrólimo, rifampicina y sulfonilureas. -​ Estimulación del metabolismo del voriconazol: rifampicina y fenobarbital. -​ Comida: -​ Voriconazol: Disminuye su BD -​ Ketoconazol: Efecto disulfiram. Aumenta su BD: Recomendado tomarlo con comida. -​ Itraconazol: Disminuye BD en solución, aumenta en cápsulas y disminuye con zumo de pomelo. -​ Posaconazol: Aumenta BD. Recomendado tomarlo con comida.
Efectos adversos: -​ Inotropismo negativo (itraconazol): Contraindicado en IC -​ Prolongación QT: Taquicardias ventriculares, torsade de pointes y muerte súbita. Cuando se combinan con fármacos que ↓su metabolismo o prolongan QT (antihistamínicos o antiarrítmicos). -​ Rash -​ Hepatotoxicidad (voriconazol): Efecto más frecuente. Reducir dosis y monitorizar, no requiere eliminarlo. -​ Alteraciones visuales (voriconazol) ALILAMINAS TERBINAFINA Mecanismo de acción: Inhibición de síntesis de membrana (ergosterol). Inhibe la escualeno epoxidasa: Escualeno → Lanosterol → Ergosterol. Espectro: Amplio, activo contra Candida y Epidermophytum. Farmacocinética: -​ Administración: Oral para onicomicosis, y tópica. Tratamientos prolongados combinando vía tópica y oral. -​ Penetración en tejidos: Muy buena porque es muy lipofílica. Penetra en pelo, uñas y estrato córneo. -​ Eliminación: Metabolismo hepático y eliminación renal. Indicaciones: Tiñas (dermatofitos): corporis, unguium y pedis.
MORFOLINAS AMOROLFINA Mecanismo de acción: Inhibe la síntesis de membrana (ergosterol). Espectro: Fungicida de amplio espectro. Indicaciones: Onicomicosis. Farmacocinética: -​ Administración: Tópica, en forma de pincel, laca o palito. Tratamientos prolongados. -​ Penetración en tejidos: Buena en uñas. CICLOPIROX Mecanismo de acción: Inhibe la absorción de K+ , PO42- y aas. Espectro: Fungicida de amplio espectro. Indicaciones: Dermatofitosis (onicomicosis también). Farmacocinética: -​ Administración: Tópica, en forma de pincel, laca o palito. Tratamientos prolongados. -​ Penetración en tejidos: Buena en uñas.
EQUINOCANDINAS CASPOFUNGINA, MICAFUNGINA, ANIDULAFUNGINA Uso: Hospitalario para infecciones sistémicas. Mecanismo de acción: Inhibición de síntesis de pared celular. Inhibición no competitiva irreversible de B-1,3-D-glucano sintasa. Inestabilidad osmótica y lisis celular. Espectro: Candida (fungicida), Aspergillus (fungistático), Blastomyces y Coccidioides. Farmacocinética: -​ Administración: Intravenosa -​ Penetración en tejidos: Buena salvo en SNC -​ Eliminación: Metabolismo por hidrólisis y N-acetilación (no CYP), anidulafungina por degradación química. Eliminación renal. -​ Vida media: 11h salvo anidulafungina (24h). Interacciones: -​ Caspofungina: Aumenta ciclosporina (hepatotoxicidad) y disminuye tacrólimo. Inductores CYP450 como rifampicina aumentan su metabolismo (requieren aumento de dosis). -​ Micafungina: Aumenta nifedipino y sirólimo. Efectos adversos: -​ Hepatotoxicidad (caspofungina): Limitar el tiempo de administración. Ajuste de dosis en IH. -​ Relacionadas con infusión: flebitis, fiebre… FLUCITOSINA Uso: En combinación con otros antifúngicos como anfotericina B, cuando fracasan otros tratamientos, de segunda opción. Mecanismo de acción: Inhibe síntesis de DNA. Profármaco que se transforma (metabolismo por flora intestinal) a 5-fluorouracilo, análogo de nucleótido. -​ 5-fluorouridina trifosfato: Produce error de síntesis. -​ 5-fluorodeoxiuridina monofosfato: Inhibe la timidilato sintasa. Indicaciones: Candidiasis sistémica y criptococosis (aunque no primera elección).
Farmacocinética: -​ Administración: Oral -​ Vida media: Corta -​ Penetración en tejidos: Buena, incluyendo SNC (meningitis criptocócica) -​ Eliminación: Renal, y 10% metabolismo por flora intestinal. Efectos adversos: Reversibles -​ Mielosupresión: Anemia, neutropenia y trombocitopenia (por inhibición de síntesis de DNA) -​ Alopecia -​ Hepatotoxicidad -​ Alteraciones GI GRISEOFULVINA Mecanismo de acción: Inhibe división celular por unión a tubulina de los microtúbulos. Indicaciones: Tratamiento oral de tiñas superficiales (espectro contra dermatofitos). Farmacocinética: -​ Administración: Oral, aunque al ser poco liposoluble, se absorbe mejor con grasas. -​ Vida media: Larga 24-36h. -​ Eliminación: Metabolismo hepático -​ Gran incorporación a células profundas de la piel recién formadas. Efectos adversos: -​ Fotosensibilidad -​ Neurológicas -​ Cefaleas -​ Reacciones alérgicas Interacciones: Estimulan metabolismo de anticoagulantes, y su metabolismo es estimulado por fenobarbital.
ANTIVIRALES
ANTIVIRALES. GENERALIDADES: Estructura Función Antivirales Análogos de nucleósidos Bloquean la síntesis de DNA Aciclovir, Valaciclovir, Penciclovir, Famciclovir: Herpesvirus Ganciclovir, Valganciclovir: CMV y EBV Ribavirina, Lamivudina (síntesis RNA): Hepatitis B y C (lamivudina para VHB) Análogos de nucleótidos Bloquean la síntesis de DNA Cidofovir, Adefovir: Hepatitis B Análogos de pirofosfatos Bloquean la síntesis de DNA Foscarnet: CMV y otros HV (ya no se usa casi) Aminas tricíclicas Impiden la decapsidación Amantadina, Rimantadina: Gripe Análogos del ácido siálico Inhiben las neuraminidasas Zanamivir, Oseltamivir: Gripe Interferones Interferones Interferones α, β, γ, Peginterferón: Hepatitis B y C
ANTIHERPESVIRUS ACICLOVIR, FAMCICLOVIR, PENCICLOVIR Mecanismo de acción: Inhibidores de la DNA polimerasa viral. Son profármacos que deben ser fosforilados 3 veces por la herpes timidina kinasa, y se convierten en análogos de nucleósidos que se unen irreversiblemente a la polimerasa siendo terminadores de cadena. Sólo funcionan si el virus se está replicando activamente. Farmacocinética: Todos los anti herpesvirus tienen vidas medias intracelulares mayores que las plasmáticas (ventaja, pues así no se afectan las células humanas). Indicaciones: Cualquier HV. Requieren cierto grado de inmunocompetencia. VALGANCICLOVIR, GANCICLOVIR Valganciclovir es un profármaco de ganciclovir. Mecanismo de acción: Inhibidores de la DNA polimerasa viral. Igual que aciclovir. Farmacocinética: Alcanzan concentraciones intracelulares 10 veces mayores que el aciclovir. Vida media intracelular 24h. Efectos adversos: Anemia aplásica o pancitopenia (son muy tóxicos para la médula ósea y encima se dan en inmunodeprimidos). Indicaciones: VEB, CMV SORIVUDINA Mecanismo de acción: Inhibidores de la DNA polimerasa viral. Análogo de nucleósido, pero no actúa como terminador de cadena. Contraindicaciones: Uso concomitante con 5 FU como antineoplásico → Sorivudina produce un metabolito inhibidor de la dihidropirimidina deshidrogenasa, y el 5FU se degrada por ella, por lo que se da una mielotoxicidad masiva letal. Indicaciones: Herpes zóster (HHV3) FOSCARNET Mecanismo de acción: Inhibidores de la DNA polimerasa viral. Es un análogo de pirofosfato. Indicaciones: CMV (coriorretinitis) y otros HV. Ya casi no se usa.
ANTIGRIPALES AMANTADINA, RIMANTADINA Mecanismo de acción: Inhibidores de la decapsidación del virus Influenza. Son aminas tricíclicas. Efectos adversos: Muy tóxicos, producen RAM no tolerables con frecuencia. Afectación de cordones posteriores y cerebelosa. Indicaciones: Los clásicos. Gripe A en grupos de riesgo, tanto prevención como tratamiento. Se usan muy poco. OSELTAMIVIR, ZANAMIVIR Mecanismo de acción: Inhibidores de la neuraminidasa (evitan que el virus salga de la célula). Son análogos del ácido siálico. Farmacocinética: Zanamivir vía inhalatoria, Oseltamivir vía oral. Efectos adversos: Broncoespasmo (Zanamivir). Indicaciones: Prevención y tratamiento de Gripe A.
ANTIVIRALES PARA HEPATITIS VHA: Resolución completa o hepatitis fulminante. Hay vacuna para viajes a zona endémica. VHB, VHC: Resolución completa o cronificación (fibrosis>cirrosis>hepatocarcinoma). Hay que mantener la carga viral indetectable >12 meses o >24 meses (clásicamente). Hay vacuna para la hepatitis B en el calendario vacunal. HEPATITIS C ANTIVIRALES INDIRECTOS INTERFERÓN PEGILADO Mecanismo de acción: Activan el sistema inmune para promover un estado antiviral. Farmacocinética: Administración subcutánea 1 vez a la semana. Sin pegilar era administración diaria. Efectos adversos: Síndrome pseudogripal intenso, ideas suicidas. Indicaciones: Hepatitis B y C, CMV y otros HV, leucemias y linfomas. Para la hepatitis C, 1 año de ribavirina e interferón (52 inyecciones subcutáneas). ANTIVIRALES DIRECTOS RIBAVIRINA Mecanismo de acción: Inhibidor inespecífico de la RNA polimerasa. Activado por fosfokinasas celulares (no víricas), así que es inespecífico. Farmacocinética: Administración oral y en aerosol. Efectos adversos: Muy mutagénico y teratogénico (no selectivo de RNA polimerasa viral). Monitorizar estado de médula ósea y no tener hijos hasta 1 año después del fin del tratamiento con ribavirina. Indicaciones: Hepatitis C. 60% de VHC crónicos se hicieron refractarios. TELAPREVIR, BOCEPREVIR, PARATIPRAVIR, SIMEPREVIR Mecanismo de acción: Inhibidores de la proteasa del VHC (impiden modificaciones post traduccionales de las proteínas virales). Indicaciones: Hepatitis C, triple terapia con ribavirina, interferón pegilado e inhibidor de la proteasa. Los pacientes refractarios responden.
SOFOSBUVIR Mecanismo de acción: Inhibidor de la polimerasa del VHC. Análogo de nucleótido. Muy potente y selectivo. Indicaciones: De elección para Hepatitis C, efectivo cuando es refractario a la triple terapia anterior. Sofosbuvir + velpatasvir (inhibidor de proteína NS5A). HEPATITIS B Puede ser reactivada por inmunomoduladores para enfermedades autoinmunes y neoplasias. Con estos fármacos hay mínimo control de la enfermedad, a diferencia de con la hepatitis C. Interferón y análogos de nucleósidos (también usados para VIH): LAMIVUDINA, TELBIVUDINA, ADEFOVIR, TENOFOVIR, ENTECAVIR
ANTIRRETROVIRALES (VIH) INHIBIDORES NUCLEOSÍDICOS DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA (INTI) ZIDOVUDINA, ABACAVIR, LAMIVUDINA, TENOFOVIR, DIDANOSINA, ESTAVUDINA, EMTRICITABINA Mecanismo de acción: Falso nucleótido de la transcriptasa inversa. Tienen que sufrir fosforilación secuencial como los antiherpesvirus. Tendencia de TI a volverse resistente. Farmacocinética: -​ Decente BD oral. -​ Mala penetración en LCR, salvo Zidovudina. Malo porque el VIH tiene reservorio cerebral. -​ Vida media corta, vida media intracelular más prolongada como los antiherpesvirus. -​ Pocas interacciones: se metabolizan por vía de las purinas (no hepático clásico) y se unen poco a proteínas. -​ Buen ajuste de dosis por función renal. Cuando el aclaramiento de creatinina caiga por debajo de 15 ml/min. Efectos adversos: No son muy tóxicos. Indicaciones: VIH. INHIBIDORES NO NUCLEOSÍDICOS DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA (INNTI) EFAVIRENZ, DELAVIRDINA, NEVIRAPINA Mecanismo de acción: Inhibidor alostérico de transcriptasa inversa. Cambia la conformación de la TI. Es bueno darlos en combinación con un INTI. Farmacocinética: -​ Buena BD oral. -​ Metabolismo hepático por CYP3A4 (interacciones) Efectos adversos: Sí son tóxicos. Trombopenia y neutropenia (a un inmunodeprimido no le viene bien), erupción cutánea, hepatotoxicidad y alteraciones SNC. Interacciones: -​ Efavirenz induce CYP3A4 y Delaviridina inhibe CYP3A4 Indicaciones: Potencia y espectro más reducidos. No actúan contra VIH2, y son menos activos que los INTI contra VIH1 y 0. No en monoterapia.
INHIBIDORES DE PROTEASAS (-navir) SAQUINAVIR, RITONAVIR, LOPINAVIR+RITONAVIR, AMPRENAVIR, INDINAVIR Mecanismo de acción: Inhibidor de la proteasa, necesaria para lisar la célula y provocar la salida de los viriones. Farmacocinética: -​ Metabolismo hepático por CYP3A4/5 y glicoproteína P. -​ Vidas medias cortas (1-3h) a no ser que se combinen con Ritonavir (inhibidor de CYP3A4) -​ La dosis terapéutica de Ritonavir son 800 mg, la dosis que hace más efecto sobre CYP3A4 es 400 mg, pero no tiene diferencias significativas con 300 mg, así que daríamos 300 mg de Ritonavir en combinación con otro inhibidor de proteasa. -​ Saquinavir (por ej.) + Ritonavir (300 mg) se da 1 vez al día. Efectos adversos: Toxicidad menor que INNTI pero grave. Interacciones: -​ Saquinavir mejora su BD enormemente con la ingesta -​ Indinavir baja su vida media con la hierba de San Juan (hipericina). Indicaciones: Tratamiento de infección por VIH en combinación con INNTI (unos inducen y otros bloquean su metabolismo).
INHIBIDORES DE LA INTEGRASA (-gravir) RALTEGRAVIR Mecanismo de acción: Inhibidor de la integrasa p31, necesaria para integrar el genoma viral en el de la célula huésped. Farmacocinética: -​ Buena BD oral -​ Metabolismo por glucuronación y sulfatación (conjugación), menos interacciones. Efectos adversos: Intolerancia a la glucosa, DM, dislipemia, trastornos de la grasa corporal, anorexia. Interacciones: -​ Rifampicina -​ Antiácidos: Dificultan la absorción de raltegravir. Indicaciones: De segunda elección. INHIBIDORES DE FUSIÓN ENFUVIRTIDA Mecanismo de acción: Péptido sintético que inhibe la fusión del virus con la célula. Farmacocinética: -​ Mala BD oral, es un péptido. -​ Administración subcutánea, malo para el tratamiento VIH que es de por vida. -​ Alta unión a proteínas (90%): No dar en personas anticoaguladas con cumarínicos, ya que desplazan su unión a proteínas y dan toxicidad. O vigilar bien. -​ Metabolismo proteico, las interacciones no son por metabolismo sino por unión a proteínas Efectos adversos: Problemas cardiovasculares. Interacciones: Por la alta unión a proteínas -​ Cumarínicos: Cuidado con los pacientes que han tenido cardiopatía isquémica y están anticoagulados de por vida, no darles enfuvirtida o vigilar. Indicaciones: De segunda elección.
INHIBIDORES DE RECEPTORES DE QUIMIOCINAS MARAVIROC Mecanismo de acción: Inhibidor alostérico de CCR5, proteína de membrana a la que se une el VIH. Inhibe la entrada del virus. Farmacocinética: -​ Buena BD oral -​ Metabolismo hepático por CYP3A4 INHIBIDORES DE GP120 FOSTEMSAVIR Mecanismo de acción: Profármaco de temsavir. Se une a subunidad gp120 de gp160 del LT CD4 impidiendo que se una el VIH. Impide la entrada del virus Indicaciones: VIH multirresistente, siempre en combinación. INHIBIDORES DEL RECEPTOR CD4 IBALIZUMAB Mecanismo de acción: Anticuerpo monoclonal que se une a CD4. Impide la entrada del virus. Farmacocinética: -​ Administración SC cada 15 días, no tan malo. Efectos adversos: Fenómenos de hipersensibilidad local. Indicaciones: Alternativa a otros fármacos, pero siempre en combinación. Tiene sentido que los que impidan la entrada tengan que combinarse, puesto que ya habrá muchos VIH dentro de las células, que habrá que matar también.
El tratamiento de VIH tiene que cumplir varios requisitos: -​ Se requiere un 95% de adherencia al tratamiento para (en cualquier fármaco es por encima de 70-80%): -​ Mantener la carga viral indetectable en el 80% de los pacientes (esto es olvidarte la pastilla 1 o 2 veces al año en tiempos alejados). -​ Que haya un cambio en el número de CD4 en el 60% de los pacientes. Acabarán muriendo de ECV pero no de infecciones oportunistas. -​ Hay que simplificar el tratamiento al máximo, aprovechando las interacciones, por ejemplo con ritonavir. -​ Hay que controlar muy bien las reacciones adversas (como antes morían en unos meses, no se llegaban a ver): -​ Siempre se produce pérdida de peso. -​ Hepatotoxicidad por INNTI e inhibidores de la proteasa. -​ DM, DL, lipodistrofia, anorexia con inhibidores de la integrasa. -​ Alteraciones óseas: Osteonecrosis de la cabeza del fémur, o maxilar en gente joven. -​ Reacciones cutáneas muy graves asociadas al alelo HLAB5701, con abacavir (INTI) -​ Empezar el tratamiento con dos fármacos. Cuando se baje la carga viral, cambiar de pauta. 1 o 2 INNTI + 1 inhibidor de la proteasa. El VIH trastea tanto con el genoma que él mismo, sin infección oportunista, produce encefalitis mortal, linfomas, sarcoma de Kaposi, miocarditis.

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FARMACOLOGÍA II 3 DE MEDICINA UAMMMMMMMM

  • 1.
  • 2.
    1. FÁRMACOS ANTIULCEROSOS ANTIHISTAMÍNICOSH2 FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA EFECTOS SECUNDARIOS INTERACCIONES INDICACIONES Cimetidina (antiguo) Ranitidina Nizatidina (nuevo) Famotidina (nuevo) Inhibición competitiva de H2 en cél parietales. - Inhiben secreción ácida - Disminuyen secreción FI (sin producir déficit B12) - Disminuyen secreción pepsinógeno indirectamente (y activación a pepsina, por HCl) Eficacia similar Potencia: Famo > Rani / Niza > Cimetidina Metabolismo hepático (Cimetidina por CYP) Eliminación renal Vida media: 1-3h Escasos Comunes: - Flatulencia, diarrea, vértigo, fiebre, nefritis intersticial, aumento creatinina y transaminasas. - Atraviesan BHE: agitación, convulsiones. - Tolerancia: Ir aumentando dosis - Efecto rebote: Compensación con aumento de gastrina y pepsina. Hipersecreción al retirar de golpe. Específicos: Cimetidina: Antiandrogénico, mielosupresor (pancitopenia), inhibición CYP, arritmias. Ranitidina: Antiandrogénico, mielosupresor, hepatitis (potencia hepatotoxicidad del paracetamol), productor de nitrosaminas (carcinógeno). RETIRADO EN 2019 Nizatidina: Dérmicos y modifica ritmo cardiaco Famotidina: A nivel muscular CYP Cimetidina: Se une a CYP y lo inhibe. Aumenta niveles de: ACO, BZD, propranolol, nifedipino, fenitoína. Ranitidina: Se une con 5 veces menor afinidad NO CYP Fenobarbital: Acelera metabolismo cimetidina Antiácidos: Impiden correcta absorción Úlcera gástrica Úlcera duodenal Úlcera por estrés Reflujo gastroesofágico Hernia de hiato Sd de Zollinger Ellison Prevención gastropatía por AINES Precauciones: - Insuficiencia renal - Suspender de forma paulatina para evitar efecto rebote - No en embarazo o lactancia HS cruzada
  • 3.
    INHIBIDORES DE LABOMBA DE PROTONES (IBP) FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA EFECTOS SECUNDARIOS INTERACCIONES INDICACIONES Omeprazol Esomeprazol (enantiómero S) Lansoprazol Pantoprazol Rabeprazol Son profármacos: Con pH bajo se convierten en derivados sulfonamidos, que son inhibidores selectivos e irreversibles de la H/K ATPasa. (Tarda 3 días en restablecer niveles normales) - Inhiben secreción ácida: aceleran cicatrización úlceras al 95% en 4 semanas - No afectan a liberación de FI - Reducen parcialmente liberación pepsinógeno - Aumentan niveles gastrina en tto crónico - Acción anti H. pylori (Omeprazol y Lansoprazol) Administración oral Alta unión a proteínas Vida media: 1.5h Metabolismo hepático CYP: Salvo rabeprazol (gran componente no enzimático). Excreción renal: Salvo lansoprazol Comunes: Iguales que en los anti H2 Específicos: Lansoprazol: Eosinofilia Omeprazol: Artralgias, mialgias, debilidad muscular Pantoprazol y esomeprazol: Edemas periféricos Rabeprazol: Pancitopenia A largo plazo: Déficit nutricional: Hipomagnesemia, hipocalcemia (osteoporosis y fracturas), déficit B12 Infecciones: Gastrointestinales y respiratorias (neumonía) Hipergastrinemia: Hiperplasia de ECL y aumento R de tumores gástricos CYP: Omeprazol: Aumento niveles clopidogrel NO CYP:​ Ketoconazol y atazanavir: Reducción de su eficacia (necesitan pH ácido) Mismas que anti H2 + tratamiento anti H. pylori Precauciones: - Descartar proceso maligno: en duodeno suelen ser úlceras pero la causa de la hiperclorhidria puede ser un adenocarcinoma gástrico. - Vigilar transaminasas con lansoprazol - No usar en 1º sem de embarazo aunque no son teratogénicos - No usar en lactancia ANTIÁCIDOS FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA EFECTOS SECUNDARIOS INTERACCIONES INDICACIONES Carbonato cálcico Bicarbonato sódico Hidróxido de magnesio Hidróxido de aluminio Trisilicato magnésico Carbonato sódico de dihidroxialuminio Neutralizan el ácido ya secretado. Base: Na, Ca, Mg, Al + Ácido: carbonato, salicilato… Capacidad neutralizante (mEq Cl neutralizado / g o ml): -​ Carbonato cálcico: 11 -​ Hidróxido de magnesio: 8.5 -​ Trisilicato magnésico: 1 -​ Carbonato sódico de dihidroxialuminio: 0,26 -​ Hidróxido de aluminio: 0,07. Carbonato cálcico: efecto rápido y prolongado. Sales de Al: efecto lento y poco potente Sales de Mg: efecto rápido Antiácidos absorbibles: Bicarbonato sódico: alcalosis, hipernatremia Carbonato cálcico: alcalosis, hipercalcemia, estreñimiento (interacción Ca-prot), nefrolitiasis. Antiácidos no absorbibles: Sales de Al: Estreñimiento (interacción Al-prot), hipofosfatemia (impide absorción fosfatos). Sales de Mg: Diarrea (no se absorbe, efecto osmótico) Sales de Al + Mg: - Magaldrato: complejo hidroxi-mg aluminado - Almagato: derivado hidroxi-carbonato hidratado de Al y Mg Almax (sal de Al+Mg): Ciprofloxacino tiene afinidad por metales, forma compuestos quelantes y no se absorbe. Dispepsia y alivio sintomático del RGE
  • 4.
    PROTECTORES DE MUCOSAGÁSTRICA FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA EFECTOS SECUNDARIOS INTERACCIONES INDICACIONES Sucralfato (Hidróxido de aluminio + sacarosa sulfatada) - Protección física: A pH ácido polimeriza → pasta viscosa - Estimula producción de PG: bicarbonato y moco Estreñimiento Reduce absorción de fluoroquinolonas, digoxina, tetraciclina, teofilina, amitriptilina. Antiácidos: Reducen su eficacia Sales de Bismuto (Subcitrato de bismuto coloidal) - Cubre base de la úlcera - Absorbe pepsina - Estimula producción de PG: bicarbonato y moco Baja absorción oral Excreción renal (si es insuficiente, ERC, da encefalopatía) Tiñe de negro heces y lengua Náuseas y vómitos Encefalopatía (neurotóxico) Terapia erradicadora de H. pylori: - Efecto tóxico sobre el bacilo - Evita su adherencia a mucosa - Inhibe sus enzimas proteolíticas (VacA, CagA) Precauciones: Insuficiencia renal Misoprostol Análogo de PGE1 - Inhibe secreción ácida - Aumenta secreción moco y bicarbonato Diarrea Espasmos abdominales Contracciones uterinas (abortivo) Precauciones: Embarazo HELICOBACTER PYLORI Relacionado con: -​ Úlcera péptica -​ Cáncer gástrico -​ Dispepsia funcional idiopática (malestar digestivo sin causa aparente) -​ Deficiencia de hierro inexplicable (microsangrados ocultos) -​ Púrpura trombocitopénica idiopática (mecanismo de molecular mimicry) -​ Linfoma linfoide asociado a GALT Mecanismo de acción: -​ Mayor concentración de NH3 en moco gástrico (por su ureasa): disminuye su viscosidad y hace a la mucosa vulnerable al ácido -​ Elevación anormal de gastrina: aumenta un 50% en basal y un 100% postprandial Tratamiento: -​ Triple terapia: IBP + amoxicilina/metronidazol + claritromicina, 14 días -​ Cuádruple terapia: IBP / anti H2 + sales de bismuto + metronidazol + tetraciclina,14 días -​ Terapia secuencial (cuando fallan las anteriores): -​ Días 1-10: IBP -​ Días 1-5: amoxicilina -​ Días 6-10: claritromicina + tinidazol/metronidazol
  • 5.
    2. FÁRMACOS PARALA MOTILIDAD INTESTINAL Y VÓMITO LAXANTES GRUPO FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA EFECTOS SECUNDARIOS INTERACCIONES INDICACIONES FORMADORES DE MASA Metilcelulosa Esterculia Salvado Agar Cápsula de Ispaghula Retienen agua, distienden el intestino y estimulan el peristaltismo. Varios días en hacer efecto (moduladores del tránsito intestinal más que laxantes rápidos) Varios días en hacer efecto (moduladores del tránsito intestinal más que laxantes rápidos) Pocos Enfermos encamados (atrofia musculatura intestinal) Enfermos que deben evitar esfuerzo defecatorio (coronarios, cerebrovasculares) Enfermos en que la defecación aumenta dolor (fístula o fisura anal) Pre intervención o exploración digestiva (colonoscopia) Tras medicamentos astringentes (opioides, anticolinérgicos) Preparación al parto OSMÓTICOS Sales de Mg y Na Polietilenglicol Atraen agua hacia la luz intestinal de forma osmótica, distienden el intestino en toda su extensión y estimulan el peristaltismo. Efecto rápido: 1h en hacer efecto Administración oral o rectal (enema, más rápido) Calambres abdominales (común a todos los laxantes) Lactulosa (galactosa+fructosa) Sorbitol (polialcohol) Bacterias los hidrolizan en colon formando CO2, aagg de cadena corta y H2. - CO2: Baja el pH y aumenta peristaltismo - Aagg: Hacen de laxante osmótico Varios días en hacer efecto Administración oral o rectal (enema, más rápido) Flatulencia (CO2) Molestias abdominales Tolerancia (común a todos los laxantes) IRRITANTES Antraquinónicos: Ruibarbo Sena Cáscara sagrada Activan secreción de agua y electrolitos 6-8h en hacer efecto. Actúan en colon. Dolor cólico Alteraciones hidroelectrolíticas (por su mecanismo de acción) Sensibilidad individual Derivados de difenilmetano: Bisacodilo 10-12h en hacer efecto vía oral 1 hora en hacer efecto vía rectal Actúan en colon Aceite de ricino 1-3h en hacer efecto Actúa en intestino delgado
  • 6.
    ANTIDIARREICOS Tratamiento de ladiarrea: 1º) Dieta especial o no ingerir alimentos y restablecer alteraciones hidroelectrolíticas 2º) Deprimir farmacológicamente actividad intestinal (si procede por persistencia): No usar en diarrea sencilla, de origen infeccioso o íleo paralítico. GRUPO FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA EFECTOS SECUNDARIOS INTERACCIONES INDICACIONES INHIBIDORES DE LA MOTILIDAD (opioides) Loperamida Codeína Difenoxilato Unión a receptores µ del intestino: - Aumento de tono GI: contracción esfínter pilórico, ileocecal, anal - Disminución peristalsis Adm oral Pasa BHE Estreñimiento Íleo paralítico (urgencia médica) Calambres intestinales Vértigo y somnolencia (pasan BHE) Megacolon tóxico si había colitis ulcerosa Contraindicaciones: No en niños <3 años No en diarrea por microorganismos entéricos INHIBIDORES DE LA SECRECIÓN Subsalicilato de bismuto - Disminuye secreción líquido - Salicilato inhibe producción de PGs, es antiinflamatorio - Bismuto es bactericida Adm oral Hemorragias digestivas (salicilatos) Reacción alérgica Ennegrecimiento lengua y heces Diarrea del viajero TTO de H. pylori Octreotida Análogo de somatostatina de acción prolongada - Inhibe motilidad y secreción (de ácido, pepsinógeno, bicarbonato, agua) - Vasoconstricción de circulación esplácnica Vida media 90 min Es un péptido: administración parenteral, SC/IV Diarrea refractaria (SIDA)​ Tumores neuroendocrinos Racecadotril Inhibidor selectivo de la encefalinasa plasmática - Efecto mantenido de la encefalina sobre receptor opioide ∂ (encargado de inhibir secreción pero no motilidad, como haría µ) Antisecretor puro Administración oral No pasa BHE Diarrea aguda del lactante >3 meses Niños y adultos cuando las medidas son insuficientes Pediatría Contraindicación: Diarrea enteroinvasiva ADSORBENTES Carbón activado Colestiramina Adsorben sustancias tóxicas e impiden que actúen sobre la mucosa Colestiramina es resina de intercambio iónico: fija SSBB e impide que irriten el colon
  • 7.
    ANTIEMÉTICOS GRUPO FÁRMACO MECANISMODE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA EFECTOS SECUNDARIOS INDICACIONES ANTAGONISTAS D2 Metoclopramida (Primperan) A dosis bajas bloquea D2 A dosis altas bloquea D2 y 5HT3 (bueno para vómitos por citostáticos, que irritan mucosa GI → Ser → + 5HT3) Cisplatino es el citostático que más vómitos da Atraviesa BHE Por atravesar BHE: Aumento de prolactina (galactorrea, ginecomastia) Síndrome extrapiramidal Astenia, sedación, diarrea Vómitos por: Fármacos no citotóxicos Migrañas Embarazo y procesos digestivos agudos Post operatorio Citostáticos (metoclopramida a dosis altas) Domperidona Bloquea D2 del área postrema (no pasa BHE) No pasa BHE Vómitos por: Uremia, migraña, post op, dispepsia, citostáticos Se puede dar a (porque no pasa BHE): Pacientes con TTO neuroléptico (anti D2) Pacientes con TTO antiparkinsoniano (D2) Pacientes susceptibles a discinesias En estos casos, dar domperidona y no metoclopramida ANTAGONISTAS 5HT3: SETRONES Ondansetrón Granisetrón Tropisetron Palonosetrón Bloquean 5HT3 Atraviesan BHE Cefaleas, mareos, aturdimiento Vómitos por citostáticos: revolución quimioterapia - Buenos para la fase aguda (después de la quimio): administrar 15 min antes IV, o 1-2h antes VO. - No tan buenos para vómitos diferidos (días siguientes a quimio): 5-6 días VO con corticoides Prurito colestásico o urémico Hipermesis gravídica Post radioterapia Post operatorio o dosis tóxicas de fármacos GC Dexametasona Metilprednisolona Efecto sinérgico con otros antieméticos Cierto efecto antiemético per se Metabolismo por CYP BZD Lorazepam Midazolam Vómitos por citostáticos asociados a otros antieméticos para reducir la ansiedad de la quimioterapia CANABINOIDES Nabilona No se usan mucho, por menor eficacia y efectos 2º Importantes: Somnolencia, desorientación, vértigo Vómitos por citostáticos
  • 8.
    ANTAGONISTAS NK1 Aprepitant Bloquean NK1en NTS, atraviesan BHE Se dan con un corticoide (dexametasona) y un setrón Netupitant se comercializa con palonosetrón Fosaprepitant es profármaco de aprepitant Adm oral e IV Eliminación renal y heces Cefalea (como setrones) Buenos para vómitos agudos y diferidos (a diferencia de los setrones, sólo buenos para agudos) Netupitant + Palonosetrón + Dexametasona No es necesario ajustar dosis en >65a, IR, IH leve. Precaución: Fármacos que se metabolizan por CYP3A4 y tienen rango terapéutico estrecho Ciclosporina, tacrólimo, sirólimo, everólimo, fentanilo, warfarina… Contraindicaciones: Embarazo y lactancia Fosaprepitant Rolapitant Adm oral Vida media muy larga: 180h No afecta a CYP3A4 Inhibe CYP2D1, gp-P y BCRP Netupitant Adm oral Vida media larga: 96h Inhibidor CYP3A4: reducir dosis GC al 50% PROEMÉTICOS FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA EFECTOS SECUNDARIOS INDICACIONES Apomorfina Agonista D2 (área postrema) y derivado de morfina Efectos en pocos minutos Efectos depresores centrales (BHE) Intoxicaciones Contraindicaciones: Intoxicación por ácidos o álcalis Apomorfina contraindicada en niños Jarabe de ipecacuana se usa en pediatría por baja toxicidad Jarabe de ipecacuana Principios activos: cefalina y emetina - Acción irritante de mucosa gástrica - Estimulación área postrema Efecto en 20 min No pasa BHE ANTICINETÓSICOS Y ANTIVERTIGINOSOS GRUPO FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA EFECTOS SECUNDARIOS INDICACIONES ANTIHISTAMÍNICOS H1 Difenhidramina Cinarizina Flunarizina Bloquean H1 en el núcleo vestibular Adm oral Para evitar la somnolencia se administran con cafeína en algunas formulaciones Para síntomas derivados de la estimulación anormal del laberinto, sea por movimiento (cinetosis) o por causas patológicas (vértigo periférico: enfermedad de Meniere) ANTICOLINÉRGICOS M Escopolamina Bloquean M en el núcleo vestibular Adm oral y transdérmico Somnolencia Síntomas anticolinérgicos: sequedad de boca…
  • 9.
    3. FARMACOLOGÍA DELAPARATO RESPIRATORIO TRATAMIENTO DEL ASMA Y EPOC 1. Broncodilatadores: Inhiben fase temprana del asma. No evitan el progreso a fase tardía. GRUPO FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA INTERACCIONES EFECTOS SECUNDARIOS INDICACIONES AGONISTAS ß2 SABA Salbutamol Terbutalina Los más eficaces para broncodilatar todo el tracto respiratorio, frente a cualquier estímulo espasmogénico, dosis dependiente. Broncodilatación sin modificar: - Respuesta inflamatoria tardía - Hiperreactividad bronquial Adm inhalatoria: La más utilizada. Efecto local y rápido. Nebulizadores en niños Adm oral: baja BD y muchos EA. Adm parenteral: ámbito hospitalario para crisis graves de asma. EA cardiovasculares: arritmias (a altas dosis actúan sobre ß1) Inicio rápido: 5-15 min Duración corta: 4-6 h Vía oral: Temblor fino extremidades, nerviosismo Vía parenteral: Arritmias Tolerancia en tratamiento crónico: Desensibilización de receptores ß2 a su acción: disminuye eficacia y aumenta EA (por aumentar la dosis). Por eso se combina con corticoides: Disminuyen la desensibilización y favorece el efecto broncodilatador. A demanda: Crisis asmáticas (alivio inmediato del broncoespasmo) Alivio sintomático de EPOC LABA Salmeterol Formoterol Duración: > 12h Administración pautada y prolongada: Asma crónico (junto con corticoides inhalados)(prevención del broncoespasmo 2ario) EPOC ULABA Indacaterol Vilanterol Duración: > 24h (adm 1 vez/día) Sólo EPOC XANTINAS Teofilina Aminofilina Inhibidores no selectivos de PDE de cGMP y cAMP: no parece ser el mecanismo. Bloqueo de receptores de adenosina - Broncodilatación - Estimulación SNC - Estimulación cardiaca - Estimulación diuresis Adm oral (IV en ámbito hospitalario): preparados de liberación prolongada. Vida media variable (corta): mayor en RN y ancianos. Rango terapéutico estrecho: 30-100mM. Metabolismo hepático 90% pasan a metabolito inactivo, 10% se elimina vía renal sin metabolizar. Disminuyen su Cl: ICC, EPOC, EAP, IH, fiebre, Ob. Fármacos: Cimetidina, alopurinol, anticonceptivos orales. Aumentan su Cl: Fumadores, antiepilépticos, antiTBC. Excitación SNC Taquicardia Diarrea Fármaco de segunda elección para asma (para EPOC no se usa mucho) - Sinergia con ß2: Restaura su tolerancia, disminuye EA y tiene efectos aditivos. - Corticoides: Aumentan su acción.
  • 10.
    ANTICOLINÉRGICOS Acción breve Bromuro de ipratropio Bloqueode receptores M3 de: - Fibras parasimpáticas: Broncodilatación - CML glándulas: Disminución secreción Adm inhalatoria (no oral): 10% llega al bronquio. Amonio cuaternario: no pasa barreras (BHE, digestiva). Duración: 3-5h. Efecto máx: 30 min Adyuvante a tto con ß2 agonistas y corticoides Bronquitis crónica Broncoespasmo 2º a betabloqueantes no cardioselectivos: Carvedilol. Acción prolon- gada Bromuro de tiotropio, aclidinio y glicopirronio Bloqueo de receptores M1 y M3 - Fibras parasimpáticas: Broncodilatación - CML glándulas: Disminución secreción Vida media prolongada: Adm 1 vez/día. Seguridad y eficacia. Bromuro de aclidinio: Hidrolizado rápidamente por esterasas plasmáticas. Escasos: sequedad boca, estreñimiento, taquicardia… Asma Primera línea para EPOC 2. Antiinflamatorios: Inhiben fase tardía del asma GRUPO FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA INTERACCIONES EFECTOS SECUNDARIOS INDICACIONES CORTICOIDES Budesonida Beclometasona Betametasona Flunisolida Prednisolona Hidrocortisona Disminuyen: - Síntesis de citocinas por linfocitos Th2 - Activación de eosinófilos - Síntesis de PG Aumentan: nº receptores adrenérgicos ß2 Previenen: Desensibilización de ß2 Efecto antiinflamatorio: Bajan la hiperreactividad bronquial y disminuyen la tolerancia a ß2 agonistas. Adm oral: Prednisolona Adm IV: Hidrocortisona Adm inhalatoria: Budesonida, beclometasona, betametasona y flunisolida. Duración: 6-8h Permiten dar ß2 de forma crónica sin desensibilización y permiten bajar la dosis de ß2 reduciendo los EA. Candidiasis Afonía: por miositis de cuerdas vocales Corticoides inhalados: Asma en tto con ß2 agonistas > 2 veces al día. (Combinación con ß2 agonistas). Corticoides orales: Exacerbación de asma grave, asma rápidamente deteriorante. Combinación con ß2 agonistas o xantinas
  • 11.
    3. Otros GRUPO FÁRMACOMECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA INTERACCIONES E. SECUNDARIOS INDICACIONES ANTILEUCOTRIENOS Zafirlukast (retirado) Montelukast Bloqueo del receptor de leucotrienos. Intervienen en fase temprana y tardía. Adm oral: Montelukast 1 vez/día Zafirlukast 2 veces/día Cefalea Alt GI Disfunción hepática Asma leve - moderado: no son de primera elección, coadyuvantes (sinergia con ß2, y corticoides permiten disminuir su dosis). Inhibir broncoespasmo 2º a aspirina o ejercicio. iPDE4 Roflumilast Inhibidor de la PDE4: aumenta cAMP>PKA - Relajación del músculo liso - Inhibición de la fibrosis (fibroblastos) - Disminuye inflamación - Inhibe ROS - Inhibe producción de moco y mejora batido ciliar. Interviene en la fase tardía. Adm oral 1 vez/día Psiquiátricos Pérdida de peso Náuseas, vómitos, cefaleas EPOC grave con riesgo de reagudización: Con un broncodilatador (efectos aditivos) Contraindicaciones: Alteraciones psiquiátricas Bajo peso Ac anti Ig-E Omalizumab Ac monoclonal humanizado frente a IgE Interviene en fase temprana y tardía. Adm SC: 1 vez al mes Asma alérgica grave persistente + test cutáneo positivo + FEV1<80%: En tto refractario con corticoides + ß2 agonista No para cuadros agudos. Ac anti IL-5 Mepolizumab Reslizumab Benralizumab Ac monoclonales humanizados frente a: - IL-5: Mepolizumab y Reslizumab - IL5R: Benralizumab (actúa en cadena α) Inhibición de maduración y reclutamiento de eosinófilos (activados por IL-5) Intervienen en la fase tardía. Adm SC salvo Reslizumab que es IV: 1 vez al mes. Riesgo de contraer infecciones parasitarias (depleción eosinofílica) Asma eosinofílica grave no controlada con corticoides y broncodilatadores: - Baja la necesidad de corticoides orales - Mejora la función pulmonar. Baja a la mitad el nº de cuadros al mes.
  • 12.
    MUCOLÍTICOS: No debencombinarse con antitusígenos (es bueno expulsar el moco) GRUPO FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA INTERACCIONES EFECTOS SECUNDARIOS INDICACIONES ENZIMAS Tripsina Hidrolizan enlaces peptídicos de mucoproteínas. Adm inhalatoria, por aerosol. Enfermedades agudas: Bronquitis aguda, neumonía, sinusitis aguda. Enfermedades crónicas: -​ EPOC -​ Bronquitis crónica -​ Fibrosis quística: N-acetilcisteína y dornasa α -​ Asma bronquial -​ Bronquiectasias: Eliminan moco acumulado Anestesia y cuidados intensivos: - Prevención de complicaciones postop por secreciones acumnuladas - Ventilación mecánica Desoxirribonucleasa o dornasa α PRODUCTOS AZUFRADOS N-acetilcisteína Grupos sulfhidrilo se unen a grupos disulfuro de las mucoproteínas y las rompen, disminuyendo viscosidad. N-acetilcisteína es antiox (↑GSH), se usa para la intoxicación por paracetamol, disuelto en pH alcalino que potencia su acción. Adm oral o aerosol Estomatitis Rinorrea Broncoespasmo S-carboximetilcisteína Adm oral Rash OTROS Bromhexina Ambroxol - Inducción de liberación de enzimas hidrolíticas lisosómicas que degradan mucoproteínas. - Aumentan la producción de surfactante. - Mejoran el batido ciliar. Bromhexina es un derivado alcaloide de la Adhatoda Vasica, y ambroxol su metabolito activo (más potente), con acción antiinflamatoria y AL. Adm oral o inhalatoria (ambroxol) ANTITUSÍGENOS Fármacos que dan tos (o broncoconstricción): IECAs, betabloqueantes no cardioselectivos (timolol, propranolol, atenolol), aspirina e ibuprofeno en pacientes asmáticos. GRUPO FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA EFECTOS SECUNDARIOS INDICACIONES OPIÁCEOS Codeína (metilmorfina) Actúan sobre el centro de la tos: activan receptores opioides µ. Antitusígeno de referencia. El efecto antitusígeno se alcanza a dosis subanalgésica. Somnolencia Efectos GI Depresión respiratoria Contraindicaciones: Asmáticos, EPOC, IH, IR. No usar con: Alcohol, anticolinérgicos, depresores del SNC. No usar en menores de 2a. Incrementar intervalo entre dosis en ancianos. Dextrometorfano Como codeína pero sin efecto analgésico. Mareos Asociado en fórmulas anticatarrales:
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    Capacidad adictógena mínima. Nose antagoniza por naloxona. No produce depresión respiratoria. Somnolencia Alucinaciones a dosis altas Dextrometorfano + bromhexina + fenilefrina + paracetamol (suele ser algo así). Contraindicaciones: IMAOs (riesgo de Sd serotoninérgico), psiquiátricos, < 2a. ANESTÉSICOS LOCALES Benzocaína Lidocaína Actúan sobre la rama aferente del reflejo de la tos. ANTIHISTAMÍNICOS H1 Difenhidramina Loratadina Clorfenamina Terfenadina Astemizol Modifican factores mucociliares o actúan sobre la rama eferente de la tos. ANTICOLINÉRGICOS Bromuro de ipratropio
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    4. INSULINAS INSULINAS GRUPO FÁRMACOMECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA EFECTOS SECUNDARIOS INDICACIONES NATURAL (rápida) Insulina Insulina humana recombinante Administración subcutánea media hora antes de comer: Abdomen > brazos > nalga Administración Intravenosa en urgencia Dispositivos implantables Vida media: 10 min Hipoglucemia: Tratamiento con glucosa oral o IV, o incluso glucagón IM. Lipodistrofias en el sitio de inyección: Tanto atrofia como hipertrofia. Tratamiento estándar de DM1 DM2 refractarios a ADO o con progresión de la enfermedad. Diabetes gestacional cuando no se controla con dieta, sobre todo en 3º trimestre. Cetoacidosis diabética (descompensación de DM1): Sólo ocurre como cuadro de debut, porque la DM1 ya se controla bien. RETARDADA (intermedia) Insulina isofánica (NPH) Insulina en asociación con protamina Disminuye la v de absorción: inicio de acción más lento pero mayor duración Administración subcutánea: Abdomen > brazos > nalga (intravenosa en urgencia) Dispositivos implantables Inicio de acción: 2h Pico de acción: 4-8h Duración de acción: 12h Cristales de insulina Insulina en asociación con Zn Cuanto mayor tamaño, mayor vida media y menor velocidad de inicio de acción. Administración subcutánea: Abdomen > brazos > nalga (intravenosa en urgencia) Dispositivos implantables Puede llegar a 24h de acción
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    ANÁLOGOS DE INSULINA GRUPOFÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA EFECTOS SECUNDARIOS INDICACIONES ULTRARRÁPIDAS (imitan el pico postprandial) Lispro Cadena B: Lis ← → Pro Administración subcutánea justo antes de comer Inicio de acción: 5-15 min Pico de acción: 30-90 min Duración de acción: 3-5h Son rápidas porque tienen menor tendencia a asociarse en complejos hexaméricos en el TCS. Hipoglucemia: Tratamiento con glucosa oral o IV, o incluso glucagón IM. Lipodistrofias en el sitio de inyección: Tanto atrofia como hipertrofia Tratamiento estándar de DM1 DM2 refractarios a ADO o con progresión de la enfermedad. Diabetes gestacional cuando no se controla con dieta, sobre todo en 3º trimestre. Cetoacidosis diabética (descompensación de DM1): Sólo ocurre como cuadro de debut, porque la DM1 ya se controla bien. Aspart Cadena B: Pro → Asp Glulisina Cadena B: Asp → Lys , Lys → Glu LENTAS (imitan la insulina basal) Glargina Modifica cadena A y B Administración subcutánea diaria, por la mañana Inicio de acción: 1-2h Pico de acción: ausente Duración de acción: 12-24h Detemir Cadena B: + ácido graso en Lys ULTRALENTAS (imitan la insulina basal) Degludec Cadena B: Del Tre + ácido graso Lys Administración subcutánea semanal Vida media: 196h Son lentas porque se asocian en complejos hexaméricos (microprecipitados) en el TCS y se absorben lentamente. Icodec Cadena B: Del Tre + ácidos grasos de cadena larga OTROS FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA EFECTOS SECUNDARIOS INDICACIONES Glucagón Acciones opuestas a insulina Administración parenteral o intranasal Hipoglucemia por sobredosificación de insulina Insuficiencia cardíaca aguda por betabloqueantes (efecto similar a adrenalina, que no puede actuar en su receptor). Pramlintida Análogo de amilina, que estimula secreción de insulina. Retarda vaciamiento gástrico. Aumenta la sensación de saciedad. Reduce secreción de glucagón y producción hepática de glucosa. Reduce necesidad de secreción de insulina postprandial Facilita la hipoglucemia insulínica DM: asociada a insulina para controlar mejor la glucemia postprandial.
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    5. HIPOGLUCEMIANTES ORALES GRUPOFÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA EFECTOS SECUNDARIOS INDICACIONES Facilitadores de la secreción de insulina SULFONILUREAS 1ª generación: Tolbutamida Clorpropamida Aumento en secreción de insulina. Cierre de canales K en islote pancreático mediante unión a subunidad SUR1. Administración oral Vida media corta pero vida media biológica de 24h Metabolismo hepático y eliminación renal: revisar función renal por riesgo de hipoglucemia. Hipoglucemia Alteraciones GI Aumento de peso: Compromete la situación inicial habitual de obesidad. DM2 no controlable con dieta y ejercicio Asociar con insulina u otros ADO Contraindicados en embarazo: Para la diabetes gestacional se da insulina. 2ª generación: Glibenclamida Gliclazida Glipizida DERIVADOS DE LA MEGLITINIDA Repaglinida Nateglinida Aumento en secreción de insulina. Cierre de canales K en islote pancreático mediante unión a subunidad SUR1 en sitio distinto a sulfonilureas (menos potentes que ellas). Administración oral al inicio de la comida. Inicio de acción rápido pero duración corta. Mismos que sulfonilureas pero en menor medida. DM2 no controlable con dieta y ejercicio Asociar con insulina u otros ADO Facilitadores de la captación de glucosa BIGUANIDAS Metformina Antihiperglucemiante. - Activador de AMPK → Translocación de GLUT4 a la membrana (captación glucosa) - Inhibidor del complejo I de la fosfox. - Inhibe gluconeogénesis hepática. Debe haber un nivel basal de insulina. Mejora del perfil lipídico: Aumenta oxidación de aagg. Disminuye apetito y peso corporal. Adm oral Muy bien tolerado No causa hipoglucemia Acidosis láctica: Precisamente por aumentar el metabolismo glicolítico. Primera elección para la DM2. DM2 con sobrepeso u obesidad. Contraindicado en embarazo. TIAZOLIDINDIONAS Pioglitazona Transcripción de genes de metabolismo glucídico y lipídico por unión a PPAR gamma. - Sensibilización de tejidos a insulina - Mejora del perfil lipídico - Efecto antiinflamatorio vascular y antiaterogénico. Se han quedado como coadyuvantes. Administración oral Edema e insuficiencia cardíaca grave en pacientes con cardiopatía previa: Obligó a retirar rosiglitazona. Coadyuvantes en tratamiento de DM2, con sulfonilureas o metformina. Contraindicados en embarazo.
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    Inhibidores de la absorción intestinalde glucosa INHIBIDORES DE LA ALFA GLUCOSIDASA Acarbosa Miglitol Inhiben la absorción de glucosa por inhibición de la disacaridasa intestinal. Poco potentes y efecto limitado. Administración oral Alteraciones GI: Diarrea, flatulencia (por glucosa no digerida). Coadyuvantes para tratamiento de DM2, especialmente si hay obesidad. Compuestos relacionados con incretinas ANÁLOGOS DE INCRETINAS Exenatida Análogo recombinante de GLP-1, con cambio del aminoácido de reconocimiento de la DPP4 (que escinde GLP-1). - Efecto trófico sobre células beta pancreáticas - Sensibilización de tejidos periféricos a insulina - Ralentización del vaciado gástrico - Sensación de saciedad → baja el peso Administración subcutánea diaria (péptido) Hipoglucemia y alteraciones GI DM2 tratada con sulfonilureas o metformina que no alcanza respuesta deseada. Semaglutida Liraglutida Dulaglutida Administración subcutánea semanal Semaglutida tiene administración oral diaria DM2 con obesidad Obesidad (no financiado para ello) Tirzepatida Análogo dual de GLP-1 y GIP Administración subcutánea INHIBIDORES DE LA DPP4 Vildagliptina Sitagliptina Inhiben la degradación de las incretinas endógenas No modifican el peso corporal Protección CV Administración oral Escasos DM2 en combinación con otros ADO Inhibidores de la reabsorción renal de glucosa iSGLT2 Empagliflozina Dapagliflozina Canagliflozina Bloqueo de canal SGLT2 Administración oral Aumento de la diuresis → Deshidratación Infecciones urinarias: Ahora la orina es caldo de cultivo para bacterias. Cetoacidosis: Baja la glucemia y el cuerpo produce cuerpos cetónicos. DM2 en personas con eventos CV Insuficiencia renal Insuficiencia cardíaca: Reduce la mortalidad por causas cardiovasculares y los ingresos por IC Algoritmo de tratamiento: STEP 1 (diagnóstico): Dieta y ejercicio + metformina STEP 2: -​ Tier1: Dieta y ejercicio + metformina + sulfonilurea / insulina basal -​ Tier2: Dieta y ejercicio + metformina + análogo GLP-1 / pioglitazona (menos validados) STEP 3: Dieta y ejercicio + metformina + insulina intensiva
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    6. FÁRMACOS HIPOLIPEMIANTES QM(TG>CE): Apo-E, VLDL (TG>CE): Apo-E, Apo-B100, LDL (CE>TG): Apo-E, Apo-B100, HDL (CL>CE): Apo-A1, Apo-C Abordaje terapéutico: 1º) Dieta 2º) Corrección factores agravantes (DM, alcohol, hipotiroidismo, fármacos) 3º) Fármacos hipolipemiantes Todos reducen tanto colesterol como TG, salvo fibratos y omega 3 que solo reducen TG. GRUPO FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA INTERACCIONES EFECTOS SECUNDARIOS INDICACIONES ESTATINAS Lovastatina (1ª) Simvastatina Pravastatina Atorvastatina Rosuvastatina Fluvastatina Pitavastatina Inhibidor competitivo y reversible de HMG-CoA reductasa (análogo de HMG-CoA): enzima limitante en síntesis de colesterol: ácido mevalónico→colesterol - Disminuye síntesis endógena de colesterol - Aumenta nº de receptores LDL hepáticos - Disminuye LDLc (colesterol): 60% - Disminuye síntesis VLDL (TG): 30% - Ligero aumento HDL: Aumento síntesis Apo-A1 - Efectos vasculares: Mejora función endotelial, antioxidante, antiinflamatorio, antitrombótico, aumenta revascularización en tejido isquémico. VLDL utiliza los mismos receptores que LDL, que se han expresado (porque ambas tienen Apo-E y B100), por lo que bajan sus niveles circulantes. Unido a su menor síntesis, baja bastante. Vida media: - Corta: todas menos ator, rosu, pita (1-3h) - Larga: ator, rosu, pita (14-19h) Adm oral 1 vez al día Las de vida media corta: por la noche. Optimizar efecto inhibidor de síntesis de colesterol porque HMG-CoA reductasa está más activa durante la noche. Metabolismo hepático CYP, salvo pravastatina. Más potentes: atorvastatina, rosuvastatina, simvastatina Reajustes cada 4 semanas: control de LDL Resinas: Disminuyen su absorción Gemfibrozilo: Potencia EA musculares Inhibidores de CYP3A4: - Macrólidos - Azoles - Ciclosporina Bien tolerados Dosis dependientes: - Mialgias, rabdomiolisis (raro, pero puede dar fallo renal, razón por la que se retira cerivastatina) En común con gemfibrozilo - Elevación de transaminasas - Mayor incidencia de DM Pero protección CV es lo suf importante - Proteinuria - Ictus hemorrágico Fármaco de primera línea para la hipercolesterolemia -​ Reducción 60% LDL -​ Reducción 30% VLDL Gran protección CV: tanto primaria como secundaria Reversión de lesiones ateroscleróticas RESINAS DE INTERCAMBIO IÓNICO Colestiramina Colsevelam Sales catiónicas que fijan ácidos (como los biliares) formando compuestos insolubles que no se absorben, intercambiando ácido por un Cl suyo. - Aumento de excreción de SSBB: así disminuye también la digestión de grasas, al Adm oral No se absorben, forman compuestos insolubles en luz de intestino Disminuye absorción de fármacos ácidos al unirse a ellos y formar compuestos insolubles: Digoxina, warfarina, hidroclorotiazida Mal toleradas: mal sabor, arenoso - Esteatorrea: baja digestión grasas - Disminución absorción de vit liposolubles (ADEK) No son fármacos de primera elección para reducir el colesterol No han demostrado protección CV
  • 19.
    haber menos SSBB. -Aumento del consumo de colesterol hepático para sintetizar SSBB: Con aumento de LDLR y descenso de LDLc Ezetimibe Inhibidor del transportador NPC1L1 de colesterol al enterocito Mejor que resinas (específico de colesterol, no altera vit ADEK, más potente) Formulaciones: Atorvastatina-Ezetimibe Adm oral Vida media 22h Metabolismo hepático Gastrointestinales Rash Pacientes con hipercolesterolemia familiar e intolerantes a altas dosis de estatinas. - ↓ 20% LDL (↑ si combinado con estatinas) Protección CV NUEVAS TERAPIAS Evolocumab Alirocumab Bloqueo de PCSK9: proproteína convertasa subtilisina kexina 9. Normalmente PCSK9 internaliza receptores LDL y los destruye. Ahora éstos se reciclan, aumentando LDLR y bajando LDLc. Adm subcutánea Problema: muy caros (se reservan) Muy eficaces para reducir colesterol -​ Reducción 50% LDL -​ Con estatinas: reducción 70% Protección CV RESERVADOS PARA: - Pacientes con muy alto riesgo CV - Pacientes con intolerancia a estatinas - HiperTG familiar, asociado a otros hipolipemiantes - Pacientes con enf CV no controlados con estatinas. Inclisiran Actividad anti PCSK9 Es un siRNA (small interference RNA) de 20-25 nucleótidos. Tiene cadena sentido y antisentido para PCSK9. Su cola de GalNac permite su unión al receptor asialoglicoproteína del hepatocito (selectivo de hígado). La cadena antisentido se une al complejo risc, se une al mRNA de PCSK9 recién transcrito y lo degrada. NO HAY NIVELES DE PCSK9. Aumenta LDLR y baja LDLc Muy buen perfil de seguridad Inyección subcutánea única, luego a los 3 meses y ya cada 6 meses (cumplimiento terapéutico). Buena reducción del colesterol -​ Reducción 50% LDL mínimo Ensayos clínicos en marcha para comprobar si hay protección CV
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    Ácido bempedoico Inhibidorde ATP citrato liasa (implicada en síntesis de colesterol): Citrato→Acetil-CoA Es un profármaco que se activa por un enzima exclusivamente hepático: ACSVL1 (selectividad hepática). Solo reduce la síntesis de ct en hígado. - Aumentan LDLR y baja LDLc - Disminuye pCR (anti inflamación) Podría bajar la glucemia Hiperuricemia en pacientes que han tenido gota Colelitiasis Aumento transaminasas Daño renal Reducción de colesterol Protección CV demostrada FIBRATOS Bezafibrato Clofibrato (retirado) Fenofibrato Gemfibrozilo Derivados del ácido carboxílico Bezafibrato y clofibrato se administran como profármacos y son hidrolizados por esterasas. Activadores de receptor nuclear PPAR gamma: Transcripción de genes implicados en metabolismo de lípidos - Aumenta LPL: aumenta catabolismo TG - Disminuye síntesis TG y VLDL hepático - Aumenta captación y oxidación aagg (M y TA) - Facilita salida de colesterol a la bilis - Aumenta Apo-A1 y HDL - Disminuye fibrinógeno hepático, agregación plaquetaria e inflamación vascular (inhibe NFKB) Poco efecto LDL (puede aumentar por catabolismo de VLDL) Buena absorción oral Alta unión a proteínas Metabolismo hepático y excreción renal Bien tolerados: Litiasis biliar: Retiró clofibrato Elevación de transaminasas Elevación de creatinina Mialgias, miositis, rabdomiólisis. Como las estatinas. Reducción de triglicéridos Reducen progresión de lesiones coronarias Reducen eventos coronarios mayores Síndrome metabólico No demostrada protección CV Contraindicaciones: Insuficiencia hepática o renal severa OMEGA 3 EPA (ácido eicosapentanoico) DHA (docosahexaenoico) - Disminuyen síntesis VLDL - Disminuyen síntesis receptor Apo-E/B - Aumentan LPL: aumenta catabolismo TG Pueden aumentar LDLc Financiado por SNS, más para reducir RCV Reducción de triglicéridos, como medida adicional o coadyuvante. HiperTG cuando dieta, estatinas y fibratos sean insuficientes. Icosapento de etilo (EPA): - Reduce 25% el riesgo CV - Baja la inflamación (pCR) - Evita vulnerabilidad de la placa
  • 21.
    7. FÁRMACOS DELSISTEMA RENINA ANGIOTENSINA ALDOSTERONA GRUPO FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA INTERACCIONES EFECTOS SECUNDARIOS INDICACIONES IECAs Captopril Enalapril Lisinopril Perindopril Ramipril Trandolapril Fosinopril Inhibidor competitivo angiotensina I Unión a ECA en sitio activo mediante: - Grupo sulfhidrilo: Captopril - Grupo carboxilo: Enalapril - Trandolapril - Grupo fosfonilo: Fosinopril Efectos: - Disminución niveles angiotensina II: aumento de renina por pérdida de retroalimentación negativa. - Aumento niveles angiotensina 1-7: por aumento de renina con ECA bloqueada. - Aumento niveles bradicinina Efecto hipotensor: Disminución de respuesta presora rápida (vasoconstricción) y lenta (aumento volemia). Protección en IC: Vasodilatación que provoca aumento de GC Aumento diuresis y natriuresis Prevención de HVI, fibrosis cardíaca Protección contra aterogénesis Protección de función renal: en pacientes con nefropatía diabética o hipertensiva. Profármacos: Todos menos captopril y lisinopril. (Enalapril → enalaprilato) Biodisponibilidad no muy alta Vida media variable: Adm oral 1-2 veces/día Todos eliminación renal salvo: Enalapril, ramipril y perindopril, que tienen eliminación renal y hepática (menor carga sobre riñón, beneficio en IR). Unión a proteínas variable: Captopril: Alta Lisinopril: Nula Diuréticos ahorradores de K y suplementos de K: Hipercalemia AINEs: Disminuyen efecto anti HTA (disminuyen PGs) Antiácidos: Disminuyen BD Litio: Aumenta concentraciones de litio Alopurinol: Aumenta las reacciones de HS Capsaicina: Aumenta tos Tos: Por aumento de bradicinina. Muy frecuente. Hipotensión Hiperpotasemia: Cuando se toman diuréticos ahorradores de K o suplementos de K junto con IECAs (inhiben aldosterona, no se excreta el potasio). Angioedema Teratogenia Insuficiencia renal: En pacientes con baja perfusión renal por estenosis AR bilateral (ateroma), IC o deshidratación. Al bajar la angiotensina II, se deja de contraer la AE para mantener el FG. _____________________________ Captopril: Neutropenia, exantema, disgeusia. Asociados a grupo -SH. Primera elección para HTA: Estadios 1 y 2, y complicaciones. Insuficiencia cardíaca Infarto de miocardio Algunos, como captopril, lisinopril, trandolapril y ramipril. Nefropatía diabética Enfermedad renal crónica Enfermedad cardiovascular periférica Contraindicaciones: Combinación IECAs y ARAII Embarazadas IRA Estenosis bilateral de la AR ARAII Losartan Valsartan Irbesartan Telmisartan Candesartan Olmesartan Antagonistas del receptor AT1 de la angII ↑ Acción de ang II sobre AT2 (al estar AT1 bloq) Efecto hipotensor Protección en IC Similar a IECAs en acción sobre HTA, eficacia, seguridad, rel dosis resp lineal, mejores en HVI Eleva AngII y renina frente a placebo. Adm oral Alta unión a proteínas, salvo irbesartán Baja BD oral Eliminación renal y hepática salvo: Candesartan y olmesartan, sólo renal (contraindicados en IR) Como los IECAs pero no dan tos Primera elección para HTA: Estadios 1 y 2, y complicaciones. Insuficiencia cardíaca: Pero al estar menos estudiados, se usan más los IECAs Nefropatía diabética 2 Reducción del riesgo de ACV No para IAM NI PARA EMBARAZO
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    Beta bloqueantes Metoprolol Bisoprolol Inhiben el estímulobeta adrenérgico en células yuxtaglomerulares Menor secreción de renina HTA, pero no de primera elección Insuficiencia cardíaca Inhibidores directos de renina (IDR) Aliskiren Inhibidor de renina, no es capaz de proteolizar angiotensinógeno a angiotensina I (mayor inactivación de SRAA) Disminución TA dosis dependiente Alta BD​ Metabolismo CYP3A4 Eliminación: renal, biliar/fecal Vida media de eliminación: 24h CYP:​ Itraconazol y ciclosporina: Aumentan concentración de IDR (y ciclosporina es nefrotóxico) Mismos que IECAs menos tos HTA, pero no de primera elección: Contraindicada su combinación con IECAs o ARAII Sacubitril - Valsartán Sacubitril: Inhibe la degradación de péptidos natriuréticos, pero inhibe la neprilisina (inhibe formación de ang 1-7) Por eso, se administra con un ARAII para desviar la acción de angII a AT2, bueno (en vez de a AT1, malo) Insuficiencia cardíaca crónica con FEVI reducida No en HTA Contraindicaciones: No se puede dar sacubitril solo No combinarlo con IECAs: Aumenta el riesgo de angioedema Antagonistas del receptor de mineralocortico ides Espironolactona Eplerenona Canrenona Finerenona Inhibidores del receptor de aldosterona Vida media de eliminación corta: Espironolactona y eplerenona Latencia de acción de 1-2 días Hiperpotasemia: Cuidado al asociar con IECAs Acidosis metabólica Arritmias Espironolactona: Efectos antiandrogénicos (inhibe el receptor de andrógenos) -​ Ginecomastia -​ Disminución líbido -​ Trastornos menstruales -​ Mastalgia Insuficiencia cardíaca muy avanzada
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    8. FÁRMACOS VASODILATADORES GRUPOFÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA INTERACCIONES EFECTOS SECUNDARIOS INDICACIONES ANTAGONISTAS DEL CALCIO Dihidropiridinas: Nifedipino Amlodipino Nicardipino Nimodipino Felodipino Lercanidipino Bloqueantes de canales de Ca++ tipo L Actúan sobre el canal abierto Actúan preferentemente sobre: - Canales que están abiertos más tiempo - Células con mayor grado de despolarización: vasos y nodo SA (-60mV), cardiomiocitos y purkinje -(90mV) VASOS: Dihidropiridinas (actúan mejor sobre el canal inactivo, y al haber tono en vasos, hay más canales inactivos) - Vasodilatación (arterial): lecho coronario y m.esquelético. (menos a nivel GI, renal y cerebral) - Taquicardia refleja: vasoconstricción periférica bloqueada, toda la NA actúa en el corazón. Sobre todo las DHP de acción rápida. CORAZÓN: Verapamilo y diltiazem (A dosis clínicas actúan por igual sobre corazón y vasos) - Inotropismo negativo: cardiomiocitos - Cronotropismo negativo: nodo SA - Dromotropismo negativo: nodo AV Nifedipino: vida media corta (cuadros agudos) Amlodipino: vida media larga, 1-2 días (tto HTA) Metabolismo hepático CYP3A4 Efecto de primer paso Liposolubles Beta bloqueantes: sinergia y mayor disfunción cardíaca (Verapamilo y diltiazem). Son inhibidores de CYP3A4 (Verapamilo y diltiazem) - Zumo de pomelo (bergamotina), cimetidina: inhiben CYP3A4 - Simvastatina, atorvastatina, rifampicina, fenobarbital, carbamazepina, hierba de san juan: inducen CYP3A4. Es inhibidor de glicoproteína P (Verapamilo) - Digoxina, ciclosporina: usan glicoproteína P, aumentan sus niveles. Cefalea, rubor facial: Por vasodilatación cerebral Efectos sobre frecuencia cardíaca: - DHP: taquicardia refleja - Verapamilo y diltiazem: bradicardia, bloqueo de la conducción, agravamiento de la IC Edema periférico: Por vasodilatación renal y bajada de PFG (+SRAA) Estreñimiento: Relajación cml intestinales (30% verapamilo) Hiperplasia gingival: Amlodipino y nifedipino, además de carbamazepina y fenitoína. RGE: Relajación cardias Cuadro anginoso al retirar bruscamente: pacientes con antec. HIPERTENSIÓN ARTERIAL (amlodipino) Emergencias hipertensivas en ambulatorio (Nifedipino) Vasoespasmo coronario Prevención a l.p. de angina de pecho Espasmo asociado a HSA (nimodipino) Enfermedad de Raynaud (nifedipino): sólo si es doloroso o incapacitante. Profilaxis de migraña Bencilalquilaminas: Verapamilo Benzotiazepinas: Diltiazem ANTIARRÍTMICOS Arritmias cardíacas clase IV (conducción) También se usan para la hipertensión Contraindicaciones: No asociar con beta bloqueantes NITROVASO DILATADORES Nitratos orgánicos: Trinitrato de glicerilo (NTG) Dinitrato de isosorbida Mononitrato de isosorbida Nitritos orgánicos: Nitrito de amilo Activan la vía del óxido nítrico (o producen NO o activan algún enzima) - Vasodilatación venosa: paradójicamente (hay más NO en arterias). Por su biodisponibilidad. Poco uso para tratar hipertensión arterial - Reduce precarga y trabajo cardíaco: Reduce demanda de O2. (también baja la tensión parietal) Uso para tratar angina de pecho. Tolerancia: - Cruzada - Rápida (en 24-48h) - Rápida desaparición (8-12h) Hay que tener intervalos libres de tratamiento. Dependencia: Sildenafilo: Sinergia y riesgo de IAM Por efecto vasodilatador: Cefalea Hipotensión ortostática Por efecto oxidante: Metahemoglobinemia Parches: Erupciones cutáneas CUADRO AGUDO DE ANGINA Cafinitrina sublingual de acción rápida Parches de NTG: poner por la mañana y quitar por la noche. No para tratamientos crónicos: mejor beta bloqueantes y antagonistas del calcio.
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    - Relajación otrasCML: árbol bronquial, tracto GI y biliar (espasmo esofágico), uréter, útero. - Expansión ligera de vol circulante (SRAA) - Antiagregante plaquetario Retirada brusca: cuadro anginoso. Son fármacos oxidantes Contraindicaciones: Pacientes con déficit de NADH-metaHb reductasa: Anemia. (NO oxida Fe2+ a Fe3+ ) Asociación con sildenafilo (viagra, iPDE5): Sinergia y gran vasodilatación, baja perfusión coronaria. El aumento de demanda de O2 durante el acto sexual es lo que produce el IAM. Molsidomina Vericiguat Molsidomina (profármaco) libera directamente NO: SIN1→SIN1A Vericiguat estimula la GC soluble Iguales que nitritos y nitratos. No los han sustituido. Nicorandil Doble mecanismo vasodilatador: Liberación de NO Abre canales de K dependientes de ATP (hiperpolarización) - Vasodilatación venosa y arterial - Reduce pre (venosa) y postcarga (arterial) Adm oral, buena BD Metabolismo hepático Cefalea Hipotensión ortostática Profilaxis a l.p. de angina de pecho (poco utilizado) Nitroprusiato sódico Activa directamente la GC Adm parenteral CRISIS HIPERTENSIVA REFRACTARIA A NTG IC DEL IAM CON HIPERTENSIÓN OTROS Hidralazina De los primeros antihipertensivos Interferencia con IP3 - Vasodilatación arterial más que venosa - Taquicardia: Refleja y por estimulación directa del SNS provocada a nivel central Cefalea Taquicardia Edemas: Asociar diuréticos PRE-ECLAMPSIA Cuadro de HTA en embarazada en 3º trimestre: cesárea urgente. Si no, evoluciona a eclampsia (convulsiones, muerte fetal y materna). URGENCIAS HIPERTENSIVAS REFRACTARIAS Minoxidil Diazóxido Minoxidil-N-O-sulfato (metabolito activo) Abre canales K dependientes de ATP El diazóxido es una tiazida con mecanismo similar a minoxidil Edemas: asociar diuréticos Alteraciones ECG: asociar beta bloqueantes Hipertricosis (loción para pelo) HTA maligna refractaria Mantenimiento del tono vascular en isquemia y déficit de ATP
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    9. FÁRMACOS ANTIARRÍTMICOS CLASEI: Bloqueantes de los canales de sodio GRUPO FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA EFECTOS SECUNDARIOS INDICACIONES Ia Quinidina (retirado) Bloqueo de canales Na en estado activo Disociación intermedia Deprimen fase 0: ↓ excitabilidad y v de conducción Quinidina: Inhibe canal de K y es antimuscarínico Ensancha QRS (signo de toxicidad). Disminuye pendiente de fase 4 (disminuye automatismo). Prolongan el intervalo QT Convierte el bloqueo unidireccional a bidireccional. Procainamida: Derivado de la procaína (AL). Menos antimuscarínico. Disopiramida: Muy antimuscarínico y muy inotrópico negativo. Adm oral Alteraciones digestivas Antimuscarínico: Sequedad bucal, estreñimiento, taquicardia paradójica (con adm IV y en hiperpotasemia), bradicardia, bloqueos AV…. Cinconismo (intox por quinina): Cefalea, alucinaciones visuales, acúfenos, psicosis… Arritmias supraventriculares y ventriculares: Sobre todo extrasístoles auriculares y FA Contraindicaciones: No usar disopiramida en insuficiencia cardíaca (muy inotrópico negativo) Procainamida A los 6 meses, el 80% de pacientes desarrollan síndrome similar al LES. Efectos neurológicos Disopiramida Ib Lidocaína Tocainida Mexiletina Bloqueo de canales Na en estado inactivo Disociación rápida: Antes del siguiente potencial de acción. Mantienen un ritmo normal y evitan latidos prematuros por canales bloqueados. No deprimen fase 0: no alteran excitabilidad (la deprimen sólo en ventrículos isquémicos que están parcialmente depolarizados) ni v de conducción. No modifican TA, VE ni contractilidad: De elección en IC Lidocaína: Adm IV Tocainida y mexiletina: Adm oral o IV Metabolismo hepático Neurológicos: Parestesias, euforia, convulsiones, coma Cardiovasculares: bradicardia, bloqueos AV Alteraciones digestivas Taquiarritmias ventriculares graves asociadas a infarto: Sobre todo extrasístoles ventriculares y taquicardia ventricular. Pero no dar lidocaína profiláctica porque aumenta la mortalidad en IM. Arritmias por intoxicación digitálica Arritmias ventriculares tras cirugía cardíaca Antiarrítmicos de elección en IC: No modifican TA, contractilidad ni VE
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    Ic Propafenona Flecainida Bloqueo decanales Na en estado activo Disociación lenta: Bloqueo estable. Los que más reducen la excitabilidad y v de conducción. Mayor incidencia de efectos arritmogénicos !!! Deprimen mucho la fase 0 Prolongan QRS Propafenona (bloquea todo): canales de Na, K, Ca y receptores beta. Los más arritmogénicos Aumentan la muerte súbita asociada a FV tras infarto. Sólo en taquicardias ventriculares de alto riesgo (son poco seguros): Wolff Parkinson White Se suspendió un estudio por motivos éticos (alta mortalidad) CLASE II: Betabloqueantes FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA INTERACCIONES EFECTOS SECUNDARIOS INDICACIONES Propranolol Aplanan fase 4: Disminuyen la frecuencia sinusal y el automatismo anormal en isquemia o fibrosis Beneficiosos para miocardio isquémico Bastante utilizado: Taquicardia sinusal Taquicardia asociada a ↑simpático: Feocromocitoma, estrés, hipertiroidismo, anestésicos halogenados (sevoflurano y desflurano). Taquicardia V por intox digitálica: ↑simpático Arritmias V por cardiopatía isquémica Prevenir FA paroxística recurrente por ↑simpático
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    CLASE III: Bloqueantesde canales de potasio FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA INTERACCIONES EFECTOS SECUNDARIOS INDICACIONES Amiodarona Inhiben canales de potasio. Amiodarona: Bloquea tb canales Na y Ca (poco relevante), y a altas dosis receptores alfa y beta adrenérgicos. Sotalol: Además es un beta bloqueante. Más seguro que amiodarona pero no tan eficaz. COMPLICADA Abs oral lenta y variable Latencia 4-8 días: no se usa en urgencia Alta unión a proteínas 95% Metabolismo hepático Alto Vd: se acumula en grasa, pulmón, hígado T ½ : 25-110 días. → D ataque y de mantenimiento Inhibe metabolismo de: Digoxina, quinidina, fenitoína. Hipotiroidismo: Al contener mucho yodo, produce el fenómeno de Wolff-Chaikoff, inhibe la conversión de T4 en T3. Pigmentación gris azulada de la piel Eritema Depósitos corneales de lipofucsina: Halos, visión borrosa. Córnea verticillata Muy eficaz para arritmias supraventriculares, y ventriculares refractarias: TSVP, FA, flutter. WPW. Parada cardíaca recurrente Precaución en hipopotasemia: Aumenta su efecto. Cuidado al darlo con diuréticos del asa o tiazidas (perdedores de K) Sotalol No dice nada más del sotalol CLASE IV: Antagonistas del calcio FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA INTERACCIONES EFECTOS SECUNDARIOS INDICACIONES Verapamilo Diltiazem Bloqueo de canales de Ca tipo L abiertos Acortan fase de meseta (2) Inotropos negativos (↓Ca, ↓contracción) Disminuyen conducción en nodos Vasodilatación Inhibidores CYP y verapamilo de Gp-P Potencian bradicardia e inotropismo negativo de los antiarrítmicos I y II Potencian depresión de cond AV de digoxina y betabloqueantes Favorecen toxicidad de digoxina: ↓su eliminación renal Bradicardia Edemas Taquicardias supraventriculares: Flutter y FA. Poco eficaces en ventriculares (el papel del Ca es más importante en auriculares)
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    OTROS FÁRMACO MECANISMO DEACCIÓN FARMACOCINÉTICA INTERACCIONES EFECTOS SECUNDARIOS INDICACIONES Adenosina Actúa en receptores A1, acoplados a canal de K: Hiperpolarización Adm IV. Actúa rápido. Duración de efecto breve: 20-30 seg. Ventaja para la urgencia Captada por eritrocitos y metabolizada en superficie de endotelio vascular. Xantinas: bloqueantes de A1 Dipiridamol (antitrombótico): inhibe mecanismos de captación eritrocitaria, así que aumenta el tiempo de actividad. Dolor torácico (realmente el dolor torácico del IAM se debe a la liberación de adenosina por células necróticas). Tratamiento de urgencia de taquicardia supraventricular: La corta de forma rápida. Luego igual vuelve a aparecer pero ya tenemos otros fármacos. Interesante alternativa al verapamilo por actuar de forma breve y segura. Atropina: Bloqueante muscarínico. Para bradicardia sinusal. Adrenalina: Agonista alfa. Para parada cardíaca. (Sobre todo para mantener flujo sanguíneo a órganos vitales) Isoprenalina: Agonista beta. Para bloqueo cardíaco. Digoxina: Para FA rápida. Cloruro cálcico: Para taquicardia supraventricular 2ª a hiperpotasemia. Cloruro magnésico: Para FV, intoxicación digitálica. Fármacos que producen arritmias: digitálicos, anestésicos (bloquean canales de sodio), antiarrítmicos. Los propios antiarrítmicos son proarrítmicos. Objetivos antiarrítmicos: prolongar supervivencia y reducir muerte súbita por arritmias, aliviar síntomas. Son poco efectivos y con muchos efectos adversos: paradójicamente la inducción de arritmias. Células de respuesta rápida: Cardiomiocitos y células de Purkinje Células de respuesta lenta: Células del nodo SA y AV. Conclusión: ●​ Inhibidores de Na y K (I y III): Efectos adversos importantes, uso limitado. ●​ Betabloqueantes (II): Muy utilizados, excelentes antiarrítmicos, más seguros. ●​ Antagonistas del calcio (IV): Eficaces pero con muchas limitaciones, aunque más seguros. Uso en disminución debido a avances tecnológicos. Marcapasos y desfibriladores: Ahora más avanzados, generan estimulación brusca en paros cardíacos. Uso actual de antiarrítmicos: Más frecuentes en urgencias que en tratamientos habituales.
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    10. FARMACOLOGÍA DELA INSUFICIENCIA CARDÍACA Busca evitar los mecanismos compensadores: -​ Evitar vasoconstricción (reducir postcarga): Vasodilatadores -​ Evitar retención renal (reducir precarga): Diuréticos e inhibidores de SRAA -​ Bajar el trabajo cardiaco (FC): Betabloqueantes -​ Aumentar contractilidad: Inotrópicos (menos relevante) PRIMERA LÍNEA: Evitan los mecanismos compensadores GRUPO FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN EFECTOS SECUNDARIOS INDICACIONES DIURÉTICOS Eficacia alta Diuréticos del asa Inhiben el transportador NKCC de la rama ascendente del asa de Henle. Excretan el 15% del Na+ filtrado. Al haber ↑[Na+ ] en TD, se reabsorbe obligando al K+ y H+ a secretarse . Hipopotasemia Alcalosis metabólica Eficacia intermedia Tiazidas Eficacia baja Ahorradores de K Inhibidores de AC Diuréticos osmóticos Antagonistas del receptor de mineralocorticoides Antagonistas competitivos del receptor de aldosterona. Eliminación de agua y sodio. Aunque no sean potentes, aumentan la supervivencia porque inhiben el SRAA. VASODILATADORES Antagonistas del calcio Vasodilatación arterial y ↓postcarga. No mejoran ↑↑ la supervivencia en IC, son más para angina. INHIBIDORES SRAA IECAs ARAII IDR Sacubitril-Valsartan Reducen precarga (- retención renal) Reducen postcarga (- vasoconstricción) Inhiben remodelado y fibrosis. HTA IC IAM Daño renal BETABLOQUEANTES Carvedilol (bloqueante ß y α1, no cardioselectivo) Bisoprolol (bloqueante ß1, cardioselectivo) Metoprolol (bloqueante ß1, cardioselectivo) Doble efecto: - Para IC: a dosis bajas no tiene efecto inotrópico negativo pero inh el tono simpático (es lo que ↑mortalidad). - Para arritmias: betabloqueante + ivabradina (inhibidor selectivo del nodo SA, antiarrítmico para IC) Útil para pacientes con IAM que desarrollan IC, suelen tener arritmias. Betabloqueante + ivabradina: IC desencadenada por IAM iSGLT2 Empagliflozina, dapagliflozina, canagliflozina Mecanismo no establecido pero mejoran supervivencia. Aumentan diuresis y pérdida de glucosa.
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    SEGUNDA LÍNEA: Inotrópicos GRUPOFÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA INTERACCIONES EFECTOS SECUNDARIOS INDICACIONES DIGITÁLICOS / GLUCÓSIDOS CARDIOTÓNICOS Digoxina Inhibidor de Na/K ATPasa: Se fija a la sub α en el mismo sitio que lo hace el K+ - Evita salida de Na y entrada de K - Aumenta el Na intracelular>inversión de flujo del NCX> aumento de Ca intracelular> ↑contracción → Ventajas: No dependiente de ATP (estímulo adrenérgico sí, para AC, fosforilaciones…) → Desventajas: Arritmogénicos (postpotenciales tardíos por exceso de calcio intracelular). EFECTOS CARDIACOS: por aumento de Ca++ - ↑Contractilidad: ↑perfusión ↓mec compensatorios (↓tono simpático compensatorio y SRAA) Aumenta entonces el tono vagal: ↓FC ↓VC (SA: ↑PR; AV: ↑QRS). Puede dar bloqueos. - Activación de canales KCa: acelera repolarización, acorta QT. A diferencia de amiodarona (bloquea canales de K), que lo alarga. - Arritmias: A concentraciones tóxicas inducen despolarización (postpotenciales y focos ectópicos). ↑Contractilidad ↓Precarga ↓Postcarga ↓Trabajo cardiaco EFECTOS RENALES: por contractilidad y ↓mec compensatorios - Aumenta la perfusión renal y la natriuresis. EFECTOS VASCULARES: por ↓mec compensatorios - Vasodilatación Aumenta la perfusión tisular Mejoran los signos de congestión pulmonar Aumenta la tolerancia al ejercicio PECULIAR Buena BD oral Baja unión a proteínas Alto Vd: 200L Se metaboliza poco Eliminación renal o biliar con recirculación enterohepática Vida media alta: 35-45h (1.5d), facilidad de acumulación si se da diariamente. Digoxinemia en rango terapéutico: 0.5-2.1 ng/ml. Lo mejor es 1ng/ml. Rango muy estrecho con ↑probabilidad de sobredosis. Monitorización. Hay que alcanzar el EE en rango terapéutico: Pautas de administración: Dosis de digitalización (ataque) 0.75 mg Dosis de mantenimiento: 0.25 mg/día Obtenido de planta Digitalis purpurea (dedalera) Estructura: - Aglicona/genina: 4 anillos con grupo lactona (inotropismo positivo) - Azúcares: 3-digitoxosas en C3 (características farmacocinéticas) Con diuréticos del asa y tiazidas: producen hipopotasemia. Mayor unión de la digoxina a la sub α (ya no hay K que compita). Efectos tóxicos. Esta asociación es inevitable pues los pac con IC toman diuréticos. Monitorizar K. CARDIACOS Arritmias Bloqueos de la conducción (por bajar la v conducción del nodo AV). Bradicardia. Puede llegar al paro cardiaco. GI (avisan de intoxicación) Vómitos, diarrea, dolor abdominal, anorexia NEUROLÓGICOS (por bloqueo de ATPasa neuronal) Cefalea, neuralgia Confusión y psicosis: Sobre todo en ancianos VISUALES (por acumulación en N. óptico) Visión borrosa y con halos Cambio en percepción de colores: Visión amarillo-verdosa (signo precoz de intoxicación digitálica) ENDOCRINOS (por inh del metabolismo del estradiol) Ginecomastia y galactorrea ____________________________________ INTOXICACIÓN DIGITÁLICA Difícil tratamiento pues está acumulada en tejidos. 1. Suprimir digoxina 2. Dar K+: desplaza la unión con digoxina 3. Ac anti-digoxina (Fab). Aunque haya poca digoxina en plasma, la digoxina plasmática que se va eliminando por vía renal desplaza la digoxina de los tejidos al plasma. Insuficiencia cardíaca: No son de primera elección. Asociado a otros fármacos. - Depende de la causa de la IC (no en disfunción diastólica…) - Toxicidad - Cinética complicada. IC con arritmias supraventriculares: Asociado a betabloqueantes o calcio antagonistas.
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    FÁRMACOS QUE ↑cAMP SIMPATICOMIMÉTIC OS Dopamina Dobutamina Agonistasß: acoplado a Gs (cAMP) ß1: Efecto inotrópico positivo ß2: Vasodilatación Adm IV en IC aguda grave Vida media breve: minutos (son catecolaminas) Náuseas, vómitos. Cefaleas Arritmias Producen taquifilaxia Insuficiencia cardíaca aguda grave (shock cardiogénico) No sirven en ICC porque ya están activados los mecanismos de compensación (SNS) y la agravarían. iPDE3 Amrinona Milrinona Efecto equivalente al estímulo ß ____________________________ PDE3 (corazón), PDE4 (m liso bronquial), PDE5 (cuerpos cavernosos) Adm oral / IV Muchos: Hipotensión, erupción cutánea Aumentan la mortalidad a medio plazo IC refractaria o a la espera de trasplante Glucagón Activa receptor acoplado a proteína Gs (cAMP) Efecto similar al estímulo ß Hipoglucemia por sobredosis de insulina IC aguda por betabloqueantes (no muy usado) FÁRMACOS QUE ↑SENSIBILIDAD AL CALCIO Levosimendan Pimobendan Unión a Tn-C sin modificar Ca++ intracelular y sin consumir ATP: Aumenta interacción actina-miosina en presencia de menor calcio (menor demanda de O2) Activación de K dep de ATP Vasodilatación sistémica y coronaria, Inotropismo + Adm IV IC en pacientes de UCI No de 1ª elección para tto crónico. FÁRMACOS QUE MODULAN LA MIOSINA CARDÍACA Omecamtiv Activador selectivo de la miosina cardiaca Insuficiencia cardiaca Mavacamtén Inhibidor de sub ß de miosina cardiaca Miocardiopatía hipertrófica: acaba en IC
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    11. FÁRMACOS DIURÉTICOS DIURÉTICOSDE MÁXIMA EFICACIA GRUPO FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA INTERACCIONES EFECTOS SECUNDARIOS INDICACIONES (sumado a restricción de Na en dieta) DIURÉTICOS DEL ASA Furosemida Torasemida Inhibición de NKCC del segmento grueso de rama ascendente del asa de Henle (30% Na+): - Eliminación de Na, K, Cl (hipopotasemia) - Eliminación de Ca, Mg, HCO3 Otros efectos: - Vasodilatación venosa: ↓precarga (bueno en EAP) - Disminución de respuesta a vasoconstrictores: activación de canales K en arterias de resistencia, prod de PGs. - Hiperuricemia: Ocupan OAT - Hiperglucemia: Abren canal K dep de ATP y no se secreta insulina en islotes pancreáticos. Adm oral Alta unión a proteínas Excreción renal Torasemida tiene vida media más larga. Digoxina: al haber hipopotasemia (diuréticos perdedores de K), la digoxina deja de competir con el potasio y produce intoxicación digitálica. ADO: Se contrarresta su efecto hipoglucemiante Antihipertensivos: Potenciación Hipopotasemia y alcalosis Hiperuricemia Hiperglucemia Insuficiencia cardiaca crónica: Reduce precarga. Respuesta variable. Edema agudo de pulmón Cirrosis hepática con ascitis: Hiperaldosteronismo, HiperADH, IR funcional 2 consideraciones: - Cuidado porque si ↓mucho la volemia, hacemos IRA prerrenal. - Dar diurético del asa + espironolactona (ARM), porque el efecto diurético se vería contrarrestado por el hiperaldosteronismo Síndrome nefrótico: Cuidado por mismas razones que antes. Insuficiencia renal Hipercalcemia HTA complicada con IR: Se prefieren las tiazidas si conserva fon renal DIURÉTICOS DE EFICACIA MEDIANA GRUPO FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA INTERACCIONES EFECTOS SECUNDARIOS INDICACIONES TIAZIDAS Hidroclorotiazida Clopamida Inhibición de NCC de TCD (5% Na+): - Eliminación mod de Na, Cl y elevada de K (hipopotasemia) - Reducen eliminación de Ca: A diferencia de d. de asa. - Eliminación de Mg: Tto crónico Otros efectos: - Vasodilatación arteriolar: Abren canales K dep de Ca++. Son los diuréticos más antihipertensivos de todos. - Hiperuricemia - Hiperglucemia Adm oral Alta unión a proteínas salvo la HCT (40%) Digoxina ADO Antihipertensivos (ajustar dosis) Hiponatremia Hipocloremia Hipopotasemia y alcalosis Disfunción eréctil (mecanismo desconocido) Anemia hemolítica Trombocitopenia Pancreatitis 1ª elección en HTA: IECA/ARAII + diurético tiazídico/calcioantagonista Insuficiencia cardiaca leve: Se prefieren los d. del asa Edema refractario grave Hipercalciuria idiopática: Previene la formación de cálculos (reducen eliminación de Ca, que precipita, además de meter más agua en túbulo) Diabetes insípida nefrogénica (resistencia a ADH R, aumenta diuresis): No me tiene sentido pero OK.
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    DIURÉTICOS DE EFICACIABAJA GRUPO FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA INTERACCIONES EFECTOS SECUNDARIOS INDICACIONES AHORRADORES DE K ARM Espironolactona Eplerenona Canrenona Finerenona Inhiben los receptores intracelulares de aldosterona en el TC (5% Na): - Eliminación de Na - Impide la eliminación de K (por - canales K y - ATPasa): Hiperpotasemia. Ahorro de K - Impide síntesis de ATP Adm oral Espironolactona tarda 1-2 días en hacer efecto. Se metaboliza a canrenona (33-75% de su acción). Eplerenona menor vida media, no se metaboliza a canrenona. Relajantes musculares (depolarizantes): La hiperpotasemia agrava la parálisis (por el receptor nAch sale K) Hiperpotasemia y acidosis Ginecomastia: Cierto antagonismo hacia el receptor de andrógenos (con espironolactona) Por la hiperpotasemia: - Hiporreflexia, debilidad muscular - Arritmias - Íleo paralítico Espironolactona no para urgencias: - Tarda 1-2 días en hacer efecto - Eficacia mínima IC, hiperaldosteronismo primario (Sd. Conn), hiperaldosteronismo 2º (a cirrosis), HTA esencial: Combinar con tiazidas o d. de asa Uso junto con diuréticos perdedores de K para contrarrestar la eliminación de K cuando sea peligrosa la hipopotasemia: Digoxina o amiodarona. Inhibidores directos de canales Na Amiloride Triamtereno Inhiben el ENaC (2% Na+): - Eliminación de Na - No eliminación de K: No se intercambia con Na Amiloride mayor vida media que triamtereno Hiperpotasemia y acidosis INHIBIDORES DE LA ANHIDRASA CARBÓNICA Acetazolamida Inhibe la anhidrasa carbónica del TP (5% Na+): - Eliminación de HCO3 y Na: Aunque actúen en punto donde se reabsorbe el 60% del Na, se reabsorbe a lo largo de toda la nefrona, y es de baja eficacia. - Eliminación de K: Por llegada de más Na al TC, intercambio por K. Adm oral Realmente todos los diuréticos: Sales de litio: Se incrementa su toxicidad Aminoglucósidos: Se potencia la ototoxicidad Mal de alturas: Induce una acidosis metabólica leve que compensa la baja PO2 hiperventilando, paliando los síntomas del mal de altura (cefalea, disnea, náuseas). Glaucoma Epilepsia HTIC benigna Cistinuria Ectasia ductal DIURÉTICOS OSMÓTICOS Manitol Urea Actúan en las zonas permeables de la nefrona: Se filtran pero no se reabsorben. Glomérulo: Retienen agua pero no Na, al final del TP hay ↓[Na] así que sale de forma pasiva a la luz. Disminuyen la hipertonía medular al ↑su FS. Así no se reabsorbe H2O. Adm IV (moléculas grandes) Expansión transitoria del plasma (antes de llegar al riñón) Cefalea, náuseas, vómitos Edema cerebral con riesgo de herniación (manitol)
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    EXPANSORES DEL PLASMA GRUPOFÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA INTERACCIONES EFECTOS SECUNDARIOS INDICACIONES POLISACÁRIDOS Dextranos Mantienen circulación en hipovolemia y cirugía CV Polímeros ramificados de alfa-D-glucosa Se considera el Pm medio: Dextrano 1: Pm medio 1000 Dextrano 70: Pm medio 70 000 Los de Pm < 15 000 se eliminan vía renal Los de Pm > 15 000 dependen de dextranasas y acumulación en tejidos Estados de hipovolemia Cirugía cardiovascular Hidroxietilalmidón Polímero muy ramificado de amilopectina Filtración glomerular tras administración Metabolismo Eliminación renal cuando Pm<72 kD Escalofríos, náuseas, vómitos Reducción del HTO Interferencia con función plaquetaria y de coagulación Dilución de proteínas plasmáticas Hipervolemia Restricciones de uso: No para sepsis, grandes quemados, o estado crítico. Mayor mortalidad por IR. PEPTÍDICOS Gelatinas Hemacel: ejerce P coloidosmótica elevada Plasmagel y fisiogel: ejercen P coloidosmótica baja. Son gelatinas modificadas. Eliminación renal Afectan agregabilidad hematíes y elevan VSG
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    12. FÁRMACOS ANTIANÉMICOSY ESTIMULANTES DE COLONIAS ANEMIA FERROPÉNICA GRUPO FÁRMACO RESPUESTA AL TRATAMIENTO FARMACOCINÉTICA INTERACCIONES EFECTOS ADVERSOS INDICACIONES TRATAMIENTO ORAL Sulfato ferroso Fumarato ferroso Succinato ferroso Gluconato ferroso Primer signo: Aumento del % de reticulocitos (son los que más afinidad por el hierro tienen). 1 semana Segundo signo: Normalización de la Hb. 2 meses Tercer signo: Normalización de los depósitos. 3 meses Administración oral 30 minutos antes del desayuno IBP: Fe necesita ácido para absorberse Metildopa Penicilamina, quinolonas y tetraciclinas Heces negras Sensación de plenitud Estreñimiento / diarrea Náuseas Sobrecarga de depósitos (hemocromatosis): hacer flebotomías o desferoxamina Profiláctico en vegetarianos estrictos y embarazadas (+ fólico) Paliativo en deficiencia leve y aguda Relleno de depósitos, tto > 6 meses TRATAMIENTO PARENTERAL Hierro dextrano Hierro sacarosa Carboximaltosa férrica Derisomaltosa férrica Administración intravenosa junto a bolsa de ácido ascórbico (se absorbe mejor) Sensación de plenitud Estreñimiento / diarrea Náuseas Sobrecarga de depósitos (hemocromatosis): Hacer flebotomías Refractarios a formas orales Tratamiento con EPO Hemodiálisis Alteraciones gástricas/intestinales Nutrición parenteral total ANEMIA MEGALOBLÁSTICA GRUPO FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA INTERACCIONES EFECTOS ADVERSOS INDICACIONES ÁCIDO FÓLICO Folatos Administración oral Administración parenteral: + B12 Raros Oral: Profiláctico en embarazo y niños prematuros Profiláctico en AR en tratamiento con metotrexato Diálisis por insuficiencia renal Ácido folínico Está reducido y no pasa por las reacciones enzimáticas. Está preparado para actuar rápido. Aporte suplementario, produce sobredosis de fólico. Administración oral 24-36h después de la quimioterapia con metotrexato. Efecto máximo a las 1.5-2h Duración 3-6h De rescate en quimioterapia con metotrexato
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    VITAMINA B12 HidroxicobalaminaConvierte homocisteína en metionina: Actúa como cofactor de metionina sintasa, regenerando THF Convierte metilmalonil coA en succinil coA: Catabolismo de ácidos grasos impares y aas. Síntesis de DNA: Regenera THF Síntesis de mielina: Por la vía del SAM, donador de metilos a lípidos. Tiene más reservas que el fólico. Administración SC o IM Pauta habitual: 1 mg/día 3-7d y repetir cada 1-3 meses. Casos agudos: 1 mg B12 + 15 mg fólico al día durante 1 semana. Anemia perniciosa por gastritis atrófica Síndrome postgastrectomía total Resección de íleon Anomalías de intestino delgado Malabsorción congénita de vitamina B12 Déficit de factor intrínseco o transcobalamina Deficiencias nutricionales: Único que se da oral Diagnóstico: B12 <200pg/ml en 2 ocasiones separadas (Metilmalónico en orina es indicador de déficit de B12) FACTORES ESTIMULANTES DE COLONIAS GRUPO FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA INTERACCIONES EFECTOS ADVERSOS INDICACIONES EPO Epoetina Tienen mayor eficacia vía SC, pero actúa más rápido vía IV Tienen eje de feedback Vida media: 130h Administración SC cada 2 semanas Trombosis por aumento del HTO Síndrome pseudogripal Ferropenia paradójica: (administrar hierro dextrano IV) Insuficiencia renal crónica en diálisis Quimioterapia mielosupresora (destrucción eritrocitos) VIH en tto con zidovudina (da anemia) Precirugía (pérdida de sangre) Pacientes con angor por anemia Se usa en dopaje: Veríamos HTO alto y el dx de confirmación es de EPO en orina Darbepoetina Vida media: 20-70h Administración SC cada 1-4 semanas GM-CSF Sargramostim Estimulante de todo menos basófilos Administración SC o IV Filgrastim es diario Pegfilgrastim es dosis única de 6 mg Rash Neutropenia por quimioterapia Neutropenia persistente en VIH Neutropenia por tratamiento mieloablativo Expansión de células sanguíneas para reperfusión Donantes de médula ósea G-CSF Filgrastim Pegfilgrastim Estimulante de neutrófilos TROMBOPOYETINA Aumenta serie roja y blanca a nivel experimental Pacientes hepatópatas Uso de antirretrovirales para VHC Púrpura trombocitopénica autoinmune: No son de primera línea para PTI, sólo cuando son R a corticoides y esplenectomía
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    13. FARMACOLOGÍA DELA COAGULACIÓN 1. Prevención de la retrombosis: ANTICOAGULANTES (trombo venoso) GRUPO FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA INTERACCIONES CONTROLES INDICACIONES HEPARINA Unión a antitrombina III y potenciación x1000 de sus efectos. Acción inmediata: Sustratos (ATIII y factores) preformados. Polisacárido grande: Ácido glucurónico y GluNAc. El mejor anticoagulante que hay. No atraviesa barreras: - Placentaria: se puede dar en embarazadas. - Intestinal: no se puede dar vía oral. Adm parenteral: Subcutánea o IV Metabolismo por sistema reticuloendotelial. Vida media corta (1-5h): Adm en infusión continua. Al retirar, pocas horas en recuperar coagulación normal. TTPa: 1.5-2 veces el valor normal. Vía intrínseca. TVP FA TEP Ictus Trombofilia Prótesis vasculares HEPARINAS DE BAJO PM Enoxaparina Dalteparina Bemiparina Nadroparina Fragmentación de heparina manteniendo efecto anti-Xa. Se dan con Sintrom hasta que el INR se normaliza (5 días) y se mantiene sólo el Sintrom. (= heparina) Vida media larga: Adm subcutánea 1 vez/día. No requieren monitorización. ANTICOAGULANTES ORALES Acenocumarol (Sintrom) Inhibidor de la vitamina K epóxido reductasa. Inhibe la síntesis hepática de ffcc dependientes de vit K: II, VII, IX, X; y proteína C y S (anticoagulantes). Como C y S tienen vida media menor, al iniciar el TTO puede haber R de trombosis. Acción no inmediata: Hígado tiene reservas Vida media larga (10-24h): Adm oral 1 vez/día. Al retirar, más de 3 días en recuperar la coagulación normal. Alta unión a proteínas: 99% Atraviesa barrera placentaria: Malformaciones en feto. Contraindicado en embarazadas. Metabolismo hepático y renal. ↓EFECTO ANTICOAGULANTE (R trombosis) - Hipoproteinemias - Embarazo: aumento de vit K y ffcc - Coles de bruselas, espinacas, coliflor: ricos en vit K (aconsejar no cambiar los hábitos de alimentación) ↑EFECTO ANTICOAGULANTE (R hemorragia) - AINEs: Desplazamiento unión a proteínas (metamizol). - Déficit vit K: Nutrición parenteral, malabsorción grasa, ATB - Hepatopatía: Disminución ffcc - Albaricoques, fresas, dátiles: cumarinas - Etanol: Inhibidor del metabolismo hepático TP o INR: 2-3. Vía extrínseca. (Sin anticoagular lo normal es 0.8-1.2) NACOs Antagonistas Xa Rivaroxaban Apixaban Betrixaban Inhiben Xa o trombina. Menos EA de interacciones. No desplazan al Sintrom porque son caros. Adm oral
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    Antagonistas IIa Dabigatrán Ximelagatran Argatroban ANTIAGREGANTES GRUPO FÁRMACOMECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA INTERACCIONES EFECTOS ADVERSOS INDICACIONES Interferencia con vía del ácido araquidónico (TXA2) (- activación) AAS a dosis bajas (Adiro) Inhibición irreversible de la COX1. Actúa más sobre COX plaquetaria (Tx) que endotelial (Pc). El efecto dura varios días porque requiere nueva síntesis de COX. Adm oral. Dosis de carga: 200-300 mg. Dosis de mantenimiento: 100 mg/día. Alta unión a albúmina (interacciones) Vida media corta (15 mins): pero efecto prolongado. Anticoagulantes orales: por su ↑unión a proteínas. Antidiabéticos orales. Fenitoína. HS, asma. ANTIAGREGANTE DE 1ª ELECCIÓN (15% refractarios) 1) AAS 2) AAS + Dipiridamol 3) Triflusal Triflusal Doble mecanismo de acción: Inhibición de COX plaquetaria exclusivamente: derivado de AAS con sólo efecto antiagregante. - Activación. Inhibición de PDE (su metabolito activo HTB): ↑cAMP. +Inactivación. Vida media corta (30 min) pero HTB vida media larga (40h) Adm oral 1 vez/día. No sustituye al AAS porque es lo más barato y sencillo. ANTIAGREGANTE DE 3ª ELECCIÓN Interferencia con Gp IIb-IIIa (- agregación) Ticlopidina Bloqueo del receptor de ADP Efecto tarda en aparecer y desaparecer 3-5 d. No es necesario que el efecto antiagregante sea tan rápido como el anticoagulante. Hacen suspender TTO: Diarrea, rash, agranulocitosis, neutropenia, anemia aplásica. Clopidogrel (Plavix) Inhibición de unión fibrinógeno a IIb-IIIa. Ahora tiene derivados más rápidos para SCA Profármaco Efecto tarda en aparecer y desaparecer 5-7 d. Vida media 8h Hacen suspender TTO: Diarrea, rash. Abciximab Eptifibatida Tirofiban Bloqueo de IIb-IIIa. TTO de choque, mantenimiento con AAS. Caros. Efecto rápido. Adm IV en infusión para SCA. Indicaciones muy restringidas, para síndrome coronario agudo.
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    Interferencia con cGMP ocAMP (+ inactivación) Prostaciclina Epoprostenol Aumento de cAMP: +Inactivación. Vasodilatador En uso prolongado se da taquifilaxia. Vida media corta (2-3 min) Efecto desaparece en 30 min Adm IV en perfusión para diálisis renal. Diálisis renal, como vasodilatador y antiagregante. Cicaprost Beraprost Iloprost Análogos de prostaciclina con vida media larga Adm oral Vida media más larga que prostaciclina Dipiridamol Inhibición PDE: ↑cAMP. + Inactivación. Potencia efecto antiagregante de AAS Adm oral cada 8h. Cefalea Diarrea ANTIAGREGANTE DE 2ª ELECCIÓN: Combinado con AAS. 2. Tratamiento del trombo ya establecido: GRUPO FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA EFECTOS ADVERSOS INDICACIONES FIBRINOLÍTICOS Alteplasa Duteplasa Hidroliza plasminógeno a plasmina, que degrada la fibrina del trombo. Activador tisular del plasminógeno recombinante (rt-PA) Adm IV en bolo: a esta concentración pierde la especificidad y se activa sistémicamente la plasmina (R de estado lítico sistémico) Vida media corta (3 mins) Metabolismo hepático. Estado lítico sistémico, hemorragias. TTO: antifibrinolíticos. Ictus isquémico de < 4h de evolución: Sólo 4% de pacientes de ictus son susceptibles. (Si se revasculariza después, se acelera la muerte celular). ANTI FIBRINOLÍTICOS Á. tranexámico, aminocaproico, aminometilbenzoico. Aprotinina Formación de complejo reversible con plasminógeno, inhibición de la degradación de fibrina. Adm IV en bolo (hospitalario) Trombosis intravascular excesiva. Sobredosis de fibrinolíticos con hemorragia
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    14. FARMACOLOGÍA DELSISTEMA HIPOTÁLAMO HIPOFISARIO HORMONA DEL CRECIMIENTO: Estimulada por GHRH, inhibida por somatostatina GRUPO FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA INTERACCIONES EFECTOS ADVERSOS INDICACIONES GH-LIKE Somatotrofina recombinante Mediados por IGF1 Encaminados a crecer hueso y músculo (mitógeno) - Efectos anabolizantes sobre proteínas y glúcidos - Catabolismo de lípidos - Efecto antiinsulínico Adm parenteral: IV o subcutánea Vida media corta (30 mins), pero IGF1 vida media larga Metabolismo hepático, renal y tejidos periféricos Niños con retraso importante del crecimiento: + gonadotrofinas (tb presentan retraso en desarrollo sexual) Dopaje: Efecto dependiente de la edad. SOMATOSTATINA -LIKE Resección quirúrgica Si se trata de un tumor productor de GH Acromegalia Bromocriptina Agonista dopaminérgico, estructura similar a somatostatina. Inhibe secreción de GH. Adm oral Octreotida Análogo de somatostatina. Inhibe secreción de GH Adm parenteral PROLACTINA: Estimulada por TRH y PRH, inhibida por dopamina GRUPO FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA INTERACCIONES EFECTOS ADVERSOS INDICACIONES DOPAMINA-LIKE Resección quirúrgica o RT Si se trata de un prolactinoma Hiperprolactinemia: - Prolactinoma - Sd de la hipófisis desconectada - Fármacos antidopaminérgicos (pero la solución sería retirarlos) L-DOPA Bromocriptina Agonistas dopaminérgicos. Inhiben la secreción de prolactina.
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    FSH Y LH:Estimuladas por GnRH, inhibidas por estrógenos, andrógenos y progesterona (e indirectamente por prolactina que inhibe GnRH) GRUPO FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA INTERACCIONES EFECTOS ADVERSOS INDICACIONES FSH/LH-LIKE Menotropina inyectable FSH y LH obtenidas de mujeres postmenopáusicas, tienen niveles altos porque no tienen retroalimentación negativa (no estrógenos ni progesterona). No hay gonadotrofinas recombinantes. Adm parenteral Vida media 2-6h Eliminación renal Esterilidad femenina que no sea de origen ovárico Fertilización in vitro: induce la superovulación en la mujer para asegurar el éxito Criptorquidia FSH-LIKE Urofolitropina inyectable Obtenida de mujeres post menopáusicas Adm parenteral hCG-LIKE Gonadotropina coriónica inyectable Obtenida de mujeres embarazadas. Antagoniza las gonadotrofinas FSH y LH. Mantenimiento de niveles de progesterona. Anticonceptivo (antagoniza FSH y LH, pero poco eficaz) T3 y T4: Estimuladas por TSH, y TRH indirectamente, inhibidas por somatostatina y dopamina (inhiben TSH). -​ Aumentan la unión a proteínas (y bajan su efecto): anticonceptivos orales, embarazo. Hipotiroidismo. -​ Disminuyen la unión a proteínas (y aumentan su efecto): corticoides y andrógenos. Hipertiroidismo. -​ Desplazan su unión a proteínas (y aumentan su metabolismo): salicilatos y fenitoína. GRUPO FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA E. ADVERSOS INDICACIONES TIROIDEOS Levotiroxina sódica T4 sintética Aumento del metabolismo basal. Sensibilización del miocardio a catecolaminas Efecto calorígeno Crecimiento y desarrollo Metabolismo glucídico y lipídico Vida media larga: 6-7d Metabolismo hepático, eliminación biliar y recirculación enterohepática, sólo se pierde el 20-40% Adm oral, parenteral (IV) Hipotiroidismo: Tratamiento prolongado (almacén), T4 está más unida a proteínas. Restitución del tiroides tras oncoterapia tiroidea Liotironina sódica T3 sintética Vida media larga: 2d Metabolismo hepático, eliminación biliar y recirculación enterohepática, sólo se pierde el 20-40% Adm oral, parenteral Hipotiroidismo: Tratamiento casos agudos, como el coma mixedematoso (urgencia médica)
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    Liotrix c+d 4:1T3 y T4 en proporción 4:1, imitando fisiología. Adm oral No es 1ª elección para el hipotiroidismo, su contenido en T3 puede dar hipertiroidismo. TRH sintética Permite ver dónde está la lesión, si en hipotálamo o hipófisis. Diagnóstico de hipotiroidismo ANTI TIROIDEOS Inhibidores de captación de I- Tiocianato Perclorato Nitrato Inhiben NIS, yodo no entra al folículo Pérdida de retroalimentación negativa: aumento de TRH y TSH - Hipertrofia e hiperplasia tiroidea - Aumento vascularización tiroides R de anemia aplásica (perclorato) Hipertiroidismo: Siempre con un betabloqueante (propranolol) para evitar complicaciones CV (arritmias…). Pero es un efecto transitorio. Y tóxicos. Inhibidores de la peroxidasa (tioureas) Tiouracilo Propiltiouracilo Metiltiouracilo Metimazol Carbimazol No se oxida el yodo y no se yoda la tiroglobulina Buena abs oral Vida media: 1.5h Tratamiento crónico del hipertiroidismo: Efecto retardado, necesidad de tto de 1 año. Metimazol de elección. Preparación para cirugía de tiroides (deplecionar) Crisis tirotóxicas Yoduros Bloquean la función del tiroides por el fenómeno de Wolff Chaikoff (exceso de I- inhibe síntesis tiroidea) Hipertiroidismo: Efecto no permanente, adm junto con tioureilenos. Tardan tiempo en hacer efecto. Enfermedad de Graves Preparación para cirugía: a ↑dosis, vasoconstricción Yodo radiactivo (131 I) 15-30 mCi: Radiación beta para tiroidectomía subtotal (>30 años, no gestantes) 30µCi: Radiación gamma para gammagrafía tiroidea Tiroidectomía subtotal (beta) para hipertiroidismo Gammagrafía tiroidea (gamma) para dx Contraindicado en gestantes y mujeres jóvenes que quieran ser madres.
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    ESTIMULANTES UTERINOS GRUPO FÁRMACOMECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA E. ADVERSOS INDICACIONES Oxitocina Estimula la contracción uterina: - Contracciones coordinadas desde el fundus,con amplitud y frecuencia dosis dependiente. - A dosis altas, hipercontracción uterina con relajación incompleta (puede matar al feto): evitar hemorragia pp - Estimula secreción de prolactina: producción leche - Contracción de células mioepiteliales mamarias: eyección de leche. Estrógenos aumentan expresión de receptores OT Progesterona inhibe expresión de receptores OT Vida media corta: 5-12 min Adm parenteral: IV en infusión continua para inducir el parto, monitorización. Nebulización para estímulo de lactancia Metabolismo hepático, renal y plasmático (oxitocinasa) Hipertonía y rotura del útero (efecto contráctil): contraindicado en pacientes con cesárea previa Hipoxia fetal (efecto contráctil) Retención hídrica, hipervolemia (efecto antidiurético): precaución en ERC, IC, HTA, preeclampsia. Hipotensión con taquicardia refleja (vasodilatador) Inducir o potenciar el parto Evitar hemorragia post parto Facilitación de lactancia Contraindicado en pacientes con cesárea previa. PGs Dinoprostona (PGE2) Estimulan contracción uterina: - Contracciones coordinadas - Maduración y relajación del cuello uterino Producidas por: - Endometrio y miometrio: 2ª fase de ciclo menstrual - Membranas fetales: embarazo a término Gemeprost y sulprostona son análogos PGE1 con actividad PGF2a Pesario vaginal Maduración cervical Dinoprost (PGF2a) Inducción de aborto en 2º trimestre Prepara cuello para aborto del 1º trimestre Evitar hemorragia postparto Evacuación de mola hidatiforme o feto no viable Gemeprost Sulprostona Gemeprost + mifepristona (antagonista de progesterona): Inducción aborto en 2º trimestre Prepara cuello para aborto del 1ª trimestre ERGOMETRINA Ergonovina Metilergonovina Derivado cornezuelo de centeno (Claviceps purpurea) Estimula contracción uterina: - Contracciones máximas, intensas e irregulares - Vasoconstricción intensa Metilergonovina es semisintético Adm oral (también IM, IV) Vida media: 2h máximo Muerte y gangrena Útero atónico (puede ocurrir tras el parto) Evitar hemorragia postparto
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    RELAJANTES UTERINOS (TOCOLÍTICOS,toco-parto): alfa 1 contracción (aumenta efecto al final de gestación), beta 2 relajación (disminuye efecto al final de gestación) GRUPO FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA E. ADVERSOS INDICACIONES BETA 2 AGONISTAS Ritodrina Relajación del músculo liso uterino: - Aumento de cAMP > PKA > ↓Ca citosólico > relajación. Ritodrina es beta agonista específico para este uso, financiado por la seguridad social Adm IV con aumento paulatino de dosis Adm oral para mantenimiento Taquicardia: refleja (ß2) o directa (ß1) Retención de agua y Na (liberación renina) Nerviosismo Evitar el parto prematuro: Amenaza de aborto Retraso del parto prematuro: Ritodrina + corticoides (maduración del feto, producción de surfactante) Contraindicado en hipertiroidismo, DM, IC, HTPul Salbutamol Terbutalina Fenoterol Hexoprenalina ANTAGONISTAS DE R OT Atosiban Relajación del músculo liso uterino Eficacia similar a beta 2 agonistas, pero caro. - Inhibe el receptor de oxitocina Adm IV en infusión Sin EA cardiovasculares (ventaja frente a beta 2 agonistas) OTROS Nifedipino Relajación del músculo liso uterino - Antagonista del de Ca tipo DHP Sulfato de Mg Relajación del músculo liso uterino - Disminuye la excitabilidad Adm IV Náuseas Vasodilatación Hipoexcitabilidad sistémica Indometacina Relajación del músculo liso uterino - Inhibe producción de PGs Cierre del conducto arterioso (problemas fetales). Riesgo en 3º trimestre.
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    15. ESTRÓGENOS YPROGESTÁGENOS ESTRÓGENOS FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA EFECTOS ADVERSOS INDICACIONES Naturales: Estrona Estriol Sintéticos: Etinilestradiol Mestranol Efectos neuroendocrinos mediados por receptores nucleares: - Agrandamiento mamas, pigmentación genital, vello púbico y axilar, crecimiento huesos largos. - Inhibe resorción ósea. - Perfil lipídico positivo: ↑TG, ↑HDL, ↓LDL, ↓Colesterol total. - Desarrollo trompas, endometrio proliferativo, secreción endocervical acuosa. - Aumento colesterol en bilis (eliminación de colesterol) Efectos vasculares mediados por receptores de membrana: - Efectos vasomotores. Adm oral: Elevado 1º paso hepático. - Etinilestradiol y quinestrol (preparados de acción prolongada). Adm IM: Ésteres de estradiol y estrona acuosos o en aceite. Parches transdérmicos: Estradiol (lib lenta y sostenida). Vía vaginal: Estradiol y estrógenos conjugados. Elevada unión a proteínas: - Naturales: Unión a SHBG > unión a Alb - Sintéticos: Unión a SHBG < unión a Alb Metabolismo hepático, inductores hepáticos, eliminación renal y recirculación enterohepática. Acción carcinogénica: Adenocarcinoma vaginal y cervicouterino Anormalidades genitales en hijas de mujeres expuestas a estrógenos Carcinoma endometrial en postmenopáusicas. Carcinoma de mama: Aumenta en 1-3% cuando supera los 5 años de tratamiento. Litiasis biliar: Aumenta el colesterol en bilis. Acción cardiovascular: Aumenta PA Aumenta R de tromboembolismo, más si se asocia a HTA, tabaquismo y obesidad. Otros: Náuseas, vómitos, migraña, exacerbación de endometriosis. Hombres: Ginecomastia. Terapia hormonal sustitutiva en postmenopáusicas: - Estrógeno aislado - Progestágeno aislado - Estrógeno + Progestágeno (limita la hiperplasia endometrial) Previene osteoporosis Mejora los síntomas vasomotores (sudoración, escalofríos, calor). Previene la ECV Previene vaginitis (Valorar riesgo-beneficio) Fracaso del desarrollo ovárico, disgenesia ovárica con enanismo en síndrome de Turner (X0) - Estrógenos + Progestágenos + Andrógenos PROGESTÁGENOS FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA INDICACIONES Naturales Progesterona Sintéticos Pregnanos: (↑act androgénica y estrogénica) - Ciproterona - Disminuye proliferación de trompas y del endometrio inducida por los estrógenos, secreción de glucógeno (moco espeso). - Inhibe las contracciones rítmicas del útero (protege al feto). - Aumenta temperatura corporal a mitad de ciclo, aumenta la reacción ventilatoria al CO2. Adm oral: Elevado 1º paso hepático, vida media de 5 min. - 19-norprogestágenos: escaso 1º paso hepático, vida media de horas. Anticonceptivos orales: COMBINADOS - Etinilestradiol / Mestranol + Gestodeno: 97-99% eficacia. Monofásicas: misma cantidad de estrógeno y progestágeno por píldora. Bifásicas/Trifásicas: 2 o 3 píldoras con cantidades diferentes. Se toman 21 días y se descansa 7: al 3º día de descanso hay un sangrado (no es
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    19-norprogestágenos: - 1ª gen,estranos - 2ª gen, gonanos - 3ª gen, gonanos sin act andro ni estrogénica: -​ Gestodeno -​ Desogestrel - Incrementa niveles de insulina basales y postprandial, no altera HDL (19-norprogestágenos disminuyen HDL). la menstruación). Estrógeno: Inhibe secreción FSH, no maduración folicular. Progesterona: Inhibe secreción LH, no ovulación. Además produce moco cervical desfavorable para espermatozoides. SÓLO PROGESTÁGENO - Gestodeno / levonorgestrel / noretisterona: 96-97.5% eficacia Inhibe LH, inhibe ovulación y moco cervical desfavorable. Se toman 21 días y se descansa 7: el sangrado aparece cualquier día. Anticonceptivos postcoito - Concentraciones muy altas de progestágenos y/o estrógenos. Efectos negativos para la mujer. Buscan retrasar ovulación, impedir fecundación o implantación. ANTIESTRÓGENOS FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA EFECTOS ADVERSOS INDICACIONES Clomifeno Tamoxifeno Unión al receptor de estrógenos - Inhibición de la retroalimentación negativa: Aumentan FSH y LH, produciendo ovulación. En mujeres con eje H-h intacto y con estrógenos endógenos pero sin ovulación por alguna razón. - Disminuyen proliferación de cáncer mamario que expresa receptores de estrógenos. Buena farmacocinética, vida media de varios días. Clomifeno se acumula en tejido adiposo. Tamoxifeno tiene un derivado más potente: 14-hidroxitamoxifeno Náuseas, vómitos Bochornos Hemorragia transvaginal Irregularidades menstruales Exantema Todo lo que ocurriría en la menopausia Esterilidad: En desuso por efectos adversos Cáncer de mama positivo para receptores de estrógenos. Síndrome del ovario poliquístico: Clomifeno, induce ovulación. Qué es el PCOS: El hipotálamo secreta GnRH de forma rápida y continua: ↑LH ↓FSH No maduran los folículos: anovulación y aspecto de ovario poliquístico. LH induce producción elevada de estrógenos en el folículo. Estrógenos elevados sin antagonismo por progesterona (requiere cuerpo lúteo pero no se ovula) dan hiperplasia endometrial. Resistencia a la insulina hace que aumenten los andrógenos libres: hirsutismo, acné, alopecia. CRITERIOS DX: Oligo/anovulación. Hiperandrogenismo clínico o bioquímico. Ovarios poliquísticos en ecografía.
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    16. FARMACOLOGÍA UROGENITAL:ANDRÓGENOS Y ANABOLIZANTES TRATAMIENTO DE LA VEJIGA HIPERACTIVA: Incontinencia urinaria GRUPO FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA E. ADVERSOS INDICACIONES ANTIMUSCARÍNICOS SELECTIVOS (estructura cuaternaria) Tolterodina No selectivo de M3 (presente en el detrusor) pero más selectivo de M3 del detrusor que de M3 de g. salivares (tendrá efectos sistémicos). Adm oral Sequedad de mucosas: ocular, bucal Taquicardizante Menor incidencia con oxibutinina Principal indicación para incontinencia urinaria tras cambio en estilo de vida y medidas de contención. Oxibutinina Adm transdérmica Darifenacina Selectivo de M3 y en teoría actúa más sobre detrusor (no tanto) El más reciente para incontinencia urinaria. TOXINA BOTULÍNICA Onabotulin toxin A Tiene receptores en neuronas colinérgicas, éstas la endocitan. La cadena ligera / catalítica degrada proteínas de exocitosis Ca dep. No se libera Ach, no se contrae el detrusor. 20 punciones (0.5mL cada) en el detrusor (evitando trígono) con cistoscopio mediante sonda. A demanda. T de solicitud: 6 meses. Tratamiento más eficaz mínimamente invasivo para reducir la hiperactividad neurogénica del detrusor: para EM o lesión medular subcervical estable. TRATAMIENTO DE LA HBP: Falsa sensación de llenado (deseo de orinar) y constricción uretral (impedimento físico de orinar) GRUPO FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA EFECTOS ADVERSOS INDICACIONES FITOTERAPIA (1ª opción) Pygeum africanum Corteza del árbol de ciruela africana. Mecanismo no está claro. Disminuye sintomatología incipiente, no el vol prostático. Productos de herbolario. Adm oral. Carece de efectos adversos Primera opción terapéutica en España contra la HBP. Serenoa repens Palma enana americana. Mecanismo no está claro. Disminuye sintomatología incipiente, no el vol prostático. Primera opción terapéutica en el mundo contra la HBP En EECC comparado con finasteride, no son mejores que éste, ya que no disminuyen el volumen prostático. ALFA BLOQUEANTES (2ª opción) Tamsulosina Terazosina Doxazosina Alfuzosina Prazosina Bloquean receptores alfa 1 de la próstata y esfínter de la uretra → disminuye presión uretral, facilita micción. Eficacia clínica en 48h (buena adherencia terapéutica). Comenzar a tomar por las noches. No disminuyen volumen prostático. Adm oral. Hipotensión ortostática: Desaparece con el tiempo. Terazosina > Tamsulosina (usamos más) Por eso, los primeros días adm de noche para ir tolerándolo dormido, no hacer actividades de riesgo. En pacientes con HTA continuar con tto hipotensor. Segunda opción terapéutica contra HBP. Tamsulosina es el más usado
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    INHIBIDORES DE 5 ALFA REDUCTASA (3ªopción) Finasteride Dutasteride Inhiben conversión de testosterona a DHT (DHT media todos los efectos androgénicos salvo en el músculo esquelético) Disminuyen el volumen prostático, a partir de 6 meses de tto (mala adherencia). Por eso se combina con doxazosina, que alivia la sintomatología a las 48h. Tratamiento combinado crónico. Adm oral. Impotencia Disminución de la líbido Ginecomastia Tercera opción terapéutica contra HBP. Finasteride + Doxazosina: Aliviar la sintomatología de forma precoz mientras va disminuyendo el volumen prostático (esto tarda más). No retirar doxa a los 6 meses, ahí ya no tiene efecto hipotensor y hay R de efecto rebote TRATAMIENTO DE LA DISFUNCIÓN ERÉCTIL GRUPO FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA E. ADVERSOS INDICACIONES INHIBIDORES DE LA PDE 5 Sildenafilo Vardenafilo Tadalafilo Inhiben la PDE5 que degrada el GMPc en los cuerpos cavernosos. Para que funcionen tiene que haber GMPc (estímulo sexual). Se descubrieron como EA de un antihipertensivo. Estímulo sexual: Nn. nitrérgicos (SNP) liberan NO en CML del cuerpo cavernoso, éstas producen GMPc, se activa PKG, se fosforilan canales Ca, y se relaja el m liso vascular→ Erección. Adm oral. Tomar sildenafilo 3-4h antes Tomar vardenafilo 6-7h antes (mayor t ½ ) Tomar tadalafilo 17.5h antes (mayor t ½ ) Todos a causa de vasodilatación Rubor facial, rinitis, dispepsia Cambios en percepción colores: Inhibe PDE6 (visión) Angina de pecho: Se da una hipotensión que asociada al ejercicio físico del acto sexual desencadena angina. Si vemos llegar un pac con angina claramente bajo los efectos de la viagra, no dar nitroglicerina, pues la angina se da por vasodilatación, no por oclusión de luz arterial. Primera elección para disfunción eréctil ALTERNATIVAS Apomorfina Agonista de receptores D2 en SNC, activa la vía de la erección. Adm sublingual. Náuseas y cefaleas: Por ser agonista D2. Es contraproducente para el acto sexual. Segunda elección para disfunción eréctil Alprostadil Forma sintética de PGE1, que vasodilata el cuerpo cavernoso. Inyección local intracavernosa por ensayo-error. Contraproducente. Priapismo: Erecciones prolongadas de 5h. Destruyen el cuerpo cavernoso. Fibrosis local y dolor.
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    ANDRÓGENOS FÁRMACO MECANISMO DEACCIÓN FARMACOCINÉTICA E. ADVERSOS INDICACIONES Testosterona Entanato Propionato Cipionato Metiltestosterona Fluoximesterona Nandrolona Estanozolol Desarrollo y mantenimiento de caracteres sexuales masculinos Crecimiento de masa ósea y muscular (anabolizante) Aumento de eritropoyesis (dopaje) Adm oral: es liposoluble pero 1º paso hepático. Solución oleosa de testosterona: Adm IM Pellet de testosterona: Adm SC, cada 4-6 meses​ Parches de testosterona: Adm TD, diario Modificaciones para aumentar t½: esterificación C17 Ésteres de testosterona: Enantato, propionato y cipionato. Adm IM Modificaciones para aumentar BD oral: metilación C17 Metiltestosterona: Adm SL diaria Fluoximesterona: Adm oral diaria Modificaciones para ↑acción anabolizante y ↓virilizante: demetilación C19 Nandrolona: Adm IM Estanozolol: Adm oral diaria Enfermedad coronaria: Aumentan LDL y retienen Na, HTA. Esterilidad Ginecomastia: Aromatasa los transforma en estradiol (hay un exceso) Hirsutismo, alopecia y acné: Aumento vello en mujer Inhibición de ovulación en mujer Voz varonil Todos desaparecen tras retirar el tratamiento salvo la voz varonil. Tto de reemplazo hormonal en déficit de testosterona por: - Hipogonadismo hipotalámico - Hipogonadismo hipofisario - Insuficiencia testicular Anabolizante Enfermedades debilitantes y terminales: Aumenta el apetito. Uso en dopaje (prohibido): Se usa la nandrolona para aumentar el HTO. También se usa en vacas para hacerlas más grandes. El consumo de esta carne de vaca da positivo en tests de dopaje. ANTIANDRÓGENOS GRUPO FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA EFECTOS ADVERSOS INDICACIONES INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS DE TESTOSTERONA Leuprorelina Buserelina Análogos de GnRH: pico de liberación hormonal por hipófisis, seguido de desensibilización. Combinado con flutamida o ciproterona los primeros días para evitar los efectos del pico de liberación hormonal. Carcinoma de próstata, antes de radioterapia o intervenciones. Abiraterona Inhibe enzima de síntesis de testosterona Carcinoma de próstata: Bien posicionado INHIBIDORES DE 5 ALFA REDUCTASA Finasteride Dutasteride Inhibidores de la conversión a DHT que media todos los efectos salvo el crecimiento muscular. Tercera opción terapéutica para HBP (no Ca próstata!) Alopecia de origen androgénico: Deportistas calvos lo utilizaron y fueron sancionados por dopaje inintencionado (porque es un agente enmascarante del doping). ANTAGONISTAS DE RECEPTORES ANDROGÉNICOS Flutamida Ciproterona Enzalutamida Flutamida es antagonista de receptor de andrógenos Ciproterona es agonista parcial del receptor, que en presencia del agonista se comporta como antagonista competitivo. Ca de próstata: Flutamida, y Enzalutamida se está posicionando bien. Hirsutismo en mujeres: Ciproterona Castración química en pedófilos: Ciproterona
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    17. FÁRMACOS QUEREGULAN EL METABOLISMO ÓSEO ANTICATABÓLICOS O ANTIRRESORTIVOS: La diana es el osteoclasto GRUPO FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA EFECTOS ADVERSOS INDICACIONES BIFOSFONATOS 1ª gen Etidronato Análogos de pirofosfato, con sustitución de átomo de oxígeno por carbono: P-C-P Se internalizan en osteoclastos e inducen su apoptosis. Tiene actividad antirresortiva de 1. Aumenta con la generación. Adm oral o IV Baja BD oral, no tomar con leche (Ca y Mg disminuyen su absorción), tomar en ayunas y con agua. 50% absorbido se retiene en el esqueleto 10 años. El resto se elimina por vía renal, contraindicado en IR 1-2 días en hacer efecto, efecto máximo a los 3 meses. Irritación y úlcera esofágica (vía oral): tomar de pie o sentado por la mañana. Fiebre, leucopenia transitoria, osteonecrosis mandibular (vía IV) Hipocalcemia y aumento de PTH (oral e IV) Contraindicaciones: Insuficiencia renal con FG < 30 ml/min Embarazo o planificación Hipocalcemia, déficit de Vit D Enfermedad esofágica Combinación con AMG: hipocalcemia severa Prevención de osteoporosis: Se dan 1 vez cada meses/año. Neoplasias malignas, metástasis óseas de cáncer de mama, enfermedad de Paget: 1 vez al mes, vía IV. Recomendaciones antes del uso: Corregir causa secundaria de osteoporosis Adm calcio y vit D en calcemias bajas antes de iniciar tto con bifosfonatos Determinar FG, >30 ml/min 2ª gen Alendronato Ibandronato Análogos de pirofosfato, con sustitución de átomo de oxígeno por nitrógeno: P-N-P Prenilan (añaden grupos hidrofóbicos) las proteínas de superficie del osteoclasto e inhiben su anclaje a la matriz osteoide. MODULADORES ESPECÍFICOS DE R DE ESTRÓGENOS Raloxifeno Agonista de estrógenos en hueso y antagonista en útero y mama Sofocos Tromboflebitis TEP Primera opción para osteoporosis secundaria a la menopausia Prevenir recidivas de cáncer de mama VITAMINA D Ergocalciferol Calcifediol Calcitriol Alfa calcidiol El más usado es el ergocalciferol Adm oral diaria o 1 vez al mes, dep del preparado Vida media 22h Eliminación por heces. Hipercalcemia: estreñimiento, debilidad, depresión, fatiga. Litiasis e insuficiencia renal ↓Capacidad de concentrar orina Raquitismo, osteomalacia, déficit de vit D Hipoparatiroidismo: Vit D suple su función, aunque inhibe PTH. Osteodistrofia de la ERC (cuya causa es ↓vit D) CALCITONINAS Calcitonina humana recombinante Salcalcitonina Unión a receptores de osteoclastos e inhiben resorción ósea Uso restringido, es caro. Adm SC, IM o intranasal Enrojecimiento facial: Por vía intranasal, CGRP produce vasodilatación. Hipercalcemia paraneoplásica o por hiperPTH Osteoporosis postmenopáusica o corticoidea Metástasis osteoclásticas con dolor Enfermedad de Paget SALES DE CALCIO Lactogluconato Carbonato Pidolato cálcico El uso de una u otra depende de la cantidad de calcio que contienen. Se suelen dar con Vit D Adm oral. Los preparados IM producen necrosis local Déficit crónico de Ca e hipocalcemia 2ª a hipoPTH o malabsorción Tetania hipocalcémica Osteoporosis postmenopáusica o corticoidea
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    ANTICUERPO ANTI RANKL Denosumab (Prolia ®) Anticuerpomonoclonal humano contra RANKL Adm SC, 60 mg / semestre ITU e ITRS: Sistema RANK-RANKL está en monocitos, baja la capacidad inmune. Osteonecrosis mandibular: Mandíbula está en recambio cte por estímulos mecánicos, si se inhibe osteoclasto, hueso queda expuesto. Osteoporosis postmenopáusica con ↑R fractura Osteoporosis en hombres tratados para cáncer de próstata con terapia supresora de andrógenos (baja la masa ósea) Pacientes en tratamiento crónico con corticoides ANABÓLICOS U OSTEOFORMADORES: La diana es el osteoblasto GRUPO FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA EFECTOS ADVERSOS INDICACIONES ANÁLOGOS DE LA PTH Teriparatida La PTH de forma continua estimula la resorción ósea, pero a pulsos la inhibe. Estimula formación de hueso y ↑su densidad. Adm subcutánea (es un péptido) Náuseas, mareos, calambres Hipercalcemia e hipercalciuria Osteoporosis con alto R de fractura (se prefiere el denosumab) Al retirar, administrar otro fármaco para evitar efecto rebote de resorción: Bifosfonatos o denosumab. FÁRMACOS DE ACCIÓN DUAL FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA EFECTOS ADVERSOS INDICACIONES Ranelato de estroncio Ranelato: Aumenta actividad osteoblástica Estroncio: Inhibe diferenciación y actividad osteoclástica, y estimula su apoptosis. No se metaboliza Alcanza equilibrio estacionario en 2 semanas DRESS Afectación CV y hepática Reducir fracturas vertebrales y extravertebrales en mujeres postmenopáusicas tras 3-5a de tratamiento Contraindicado en: Cardiopatía isquémica, HTA mal controlada, enfermedad arterial periférica o cerebrovascular (ha demostrado aumentarlos en EECC). Romosozumab Anticuerpo monoclonal anti esclerostina Esclerostina: - Activa RANKL: osteoclastogénesis - Reduce diferenciación osteoblástica y mineralización ósea Adm SC mensual durante 12 meses Mujer postmenopáusica con osteoporosis que no responde a raloxifeno. Contraindicado en: Infarto de miocardio, ictus, hipocalcemia.
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    24. TRATAMIENTO DETUBERCULOSIS, MAC Y LEPRA PRIMERA LÍNEA EN TUBERCULOSIS FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA EFECTOS ADVERSOS INTERACCIONES INDICACIONES Isoniazida (H) Inhibición de la síntesis de ácido micólico de la pared bacteriana. Profármaco de á. isonicotínico (enzima KatG): inhibe la enoil reductasa de la sintasa II de ácidos grasos. Bacteriostático para bacilos en reposo y bactericida para bacilos en división. Resistencias 1 de cada 106 : no usar en monoterapia. -​ 3.9% de R en pacientes no tratados -​ 20% de R en pacientes tratados. Adm oral Buena distribución: mat caseoso y LCR Metabolismo hepático por acetilación: - NAT2: acetilisoniazida → diacetilhidrazina (no tóxico) - Amidasa: hidrazina → tóxicos (detoxificado por enz antioxidantes) Polimorfismo de NAT2: - ML: vida media 3h, R de toxicidad. - MR: vida media 90 min. Hepatitis: por los metabolitos tóxicos HS Neuritis óptica y periférica: Por el déficit de B6 que produce la isoniazida. Administrar B6 (piridoxina). R en DM, anemia… Reducir dosis en IH En déficit de G6PDH se dan crisis de hemólisis, por falta de antioxidantes. Rifampicina (inductor de su metabolismo) Inhibe el metabolismo de antiepilépticos, anticoagulantes orales, opiáceos. Profilaxis (cuando no hay síntomas) Isoniazida (H) 6 meses, 300mg / día. - Contactos - Conversión de Mantoux - TBC antigua mal tratada - Mantoux + y <35a / FR / RxTx+ Tratamiento (cuando hay síntomas) HREP 2 meses HR 4 meses Dosis diarias o pautas de 2 veces/sem Si es TBC multirresistente: Inicio: 5-7 fármacos según ATBiograma Continuación: >3 fármacos ATBiograma Rifampicina (R) Inhibición de RNA pol DNA dep Bactericida, y activo también contra: -​ Haemophilus -​ S. aureus -​ N. meningitidis -​ M. avium, kansasii Sinergia con isoniazida y estreptomicina. Resistencias 1 de cada 107 : no monoterapia. Adm oral Buena penetración en SNC: meningitis Recirculación enterohepática Deacilación lo hace activo Bien tolerado en general: Tiñe orina, lágrimas y semen de naranja. Hepatotoxicidad, NTA… Inductor enzimático, incluso metabolismo autoinducible: T ½ inicial > T ½ final Induce metabolismo de: - Anticonvulsivantes - Anticoagulantes orales - Anticonceptivos orales - Quinolonas e inmunosupresores Etambutol (E) Inhibe la incorporación de ácido micólico a la pared Bacteriostático contra todas las cepas de TBC Efecto de instauración lenta Adm oral Buena farmacocinética Neuritis óptica (como H): Disminuye capacidad de distinguir rojo y verde, y baja la agudeza. Controles de agudeza visual. Contraindicado en niños. Ataques de gota (como P) Pirazinamida (P) Inhibición de la síntesis de ácido micólico de la pared bacteriana. Profármaco de ácido pirazinoico (enzima bacteriana, gen PNCA) Bactericida en medio ácido (bacilos en lisosomas de MØ) Resistencias rápidas en monoterapia. Adm oral Buena farmacocinética Hepatotoxicidad: Como todos estos. Ataques de gota: Inhibe la excreción de urato. Contraindicado en pacientes con gota.
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    SEGUNDA LÍNEA ENTUBERCULOSIS (menos eficaces y mayor toxicidad) FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA EFECTOS ADVERSOS INDICACIONES Estreptomicina AMG que inhibe síntesis de proteínas. El primero usado contra TBC, ha pasado a 2ª por sus EA Adm IM Oto y nefrotoxicidad. Micobacterias resistentes RAM producidos por fármacos de 1ª línea Ácido paraaminosalicílico (PAS) Análogo estructural del PABA, inhibe síntesis de folato Bacteriostático Eliminación por orina como fármaco acetilado, requiere orina alcalina para no precipitar (insoluble en ácido) Mal tolerado: Alt GI HS Cicloserina Análogo de D-ala, inhibe síntesis de peptidoglicano Mal tolerado: Efectos SNC Etionamida Clofazimina Amikacina Ofloxacino Etionamida: Bacteriostático que se administra con B6, fármaco antiguo. Bedaquilina Nuevo antituberculoso. Inhibe la bomba de protones de la ATP sintasa Bactericida Vida media muy larga: 5.5 meses, bueno para adm pero malo para ajustar por EA. Prolongación QT Delamanid Pretomanid Nuevos antituberculosos Inhiben síntesis de ácidos micólicos de la pared TRATAMIENTO DEL MYCOBACTERIUM AVIUM COMPLEX (frecuente en inmunodeprimidos, ya no VIH sino por terapia) FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA INDICACIONES Rifabutina Derivado de la rifampicina: Inhibe RNA pol DNA dep Resistencia cruzada con rifampicina Profilaxis: En pacientes VIH con CD4 < 50 Azitromicina, claritromicina o rifabutina 300 mg / día MAC diseminada: Claritromicina + etambutol + rifabutina Fiebre, sudoración nocturna, diarrea, pérdida de peso, anemia. Azitromicina y claritromicina A dosis altas. Inhiben síntesis de proteínas Etambutol Inhibe incorporación de ácido micólico a pared Quinolonas Inhiben síntesis de DNA
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    TRATAMIENTO DE LALEPRA FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA EFECTOS ADVERSOS INDICACIONES Dapsona Inhibe la síntesis de ácido fólico Bacteriostático Resistencias Adm oral Acumulación en piel, hígado y riñones (bueno para lepra) Metabolismo por acetilación como isoniazida Hemólisis Metahemoglobinemia Lepra tuberculoide: Lesión única: Rifampicina + Ofloxacino + Minociclina. Dosis única. Lesión múltiple: Dapsona + Rifampicina. Pauta mensual, 6. Lepra lepromatosa: Dapsona + Clofazimina + Rifampicina Eritema nodoso: Talidomida Clofazimina Inhibe la replicación de DNA uniéndose a CG rich regions Adm oral Estigmas: Ictiosis, pigmentación, exantema y prurito. Hepatitis Opacificaciones corneales Talidomida Induce incremento en relación CD8/CD4: Citotoxicidad antitumoral Inhibición de citocinas proinflamatorias Teratogenicidad Neuropatía Ofloxacino Minociclina
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    25. FÁRMACOS ANTIPARASITARIOS ANTIHELMÍNTICOS GRUPOFÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA EFECTOS ADVERSOS INDICACIONES BENZIMIDAZOLES Mebendazol Tiabendazol Albendazol - Inhiben irreversiblemente la captación de glucosa por el helminto. - Alteran el citoesqueleto celular, impidiendo el movimiento del helminto Hidrocarburos aromáticos heterocíclicos: Compuesto aromático tiene bencenos (anillos de 6 at C con 3 enlaces dobles). Fuerte peroxidación lipídica. Mala absorción oral Antihelmínticos de amplio espectro, especialmente contra nemátodos intestinales (Taenia, Ascaris lumbricoides…). (No es un benzimidazol) Ivermectina Tratamiento de la filariasis. Especialmente para tratar la oncocercosis (ceguera de los ríos), y la estrongiloidiasis. ECTOPARASITICIDAS (contra artrópodos / ectoparásitos) GRUPO FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA EFECTOS ADVERSOS INDICACIONES INSECTICIDAS Piretrina Lindano Crotamitón Carbarilo Inhibidores de la acetilcolinesterasa. Se dan en forma de champú o lociones, que se deben dejar 15-20 min. Son ineficaces: sólo matan al piojo adulto, no las liendres. Los huevos eclosionan y a los 15 días esos piojos dan más huevos. Lo mejor es el vinagre: elimina tanto piojo adulto como liendre. Son muy tóxicos. Pediculosis (piojos). Contraindicado en niños menores de 2 a. Evitar el contacto con mucosas. Permetrina Lindano Sarna (Sarcoptes scabiei)
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    LEISHMANICIDAS FÁRMACO MECANISMO DEACCIÓN FARMACOCINÉTICA INDICACIONES Estibogluconato de sodio Interferencia con procesos energéticos. Adm intramuscular Leishmaniasis cutánea, visceral y mucocutánea. Isetionato de pentamidina Leishmaniasis resistentes. Antimoniato de meglumina Leishmaniasis intracelular. TRIPANOSOMICIDAS FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA INDICACIONES Benznidazol Adm oral Enfermedad de Chagas, primera línea. Nifurtimox El más antiguo. Produce radicales libres. Enfermedad de Chagas, primera alternativa. Posaconazol Antifúngico moderno, pero también inhibe la síntesis de ergosterol de membrana de protozoos. De los más usados. Enfermedad de Chagas, de los más usados. TRATAMIENTO AMEBICIDA PARA LA DISENTERÍA AMEBIANA (E. histolytica) GRUPO FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA INDICACIONES AMEBICIDAS TISULARES Metronidazol Tinidazol Daño al DNA Buena absorción oral. ​ Metronidazol: Vida media 7h Tinidazol: Vida media 12h, mejor para minimizar el nº de dosificaciones. Disentería amebiana: Metronidazol + Diloxanida / Yodoquinol En zonas con alta presencia de portador asintomático: Diloxanida + Yodoquinol AMEBICIDAS INTESTINALES Diloxanida Se absorbe bien, pero un 10% no se absorbe y es justo la parte con efecto amebicida. Actúa localmente en el intestino. El 90% absorbido se metaboliza rápidamente a nivel hepático. Yodoquinol No se absorbe.
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    ANTIPALÚDICOS GRUPO FÁRMACO MECANISMODE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA EFECTOS ADVERSOS INDICACIONES TRATAMIENTO DEL BROTE AGUDO Esquizonticidas hemáticos Cloroquina Reducción de la digestión de Hb en eritrocitos Inhibición de la hemopolimerasa de Plasmodium La poca digestión que hagan será tóxica para ellos (la Hb sin polimerizar es tóxica) Adm oral, IV en infusión lenta en casos graves y si la adm oral está dificultada. Vida media muy larga, hasta 100h, útil en zonas pobres endémicas. Pocos GI Es seguro en embarazadas Hipotensión y arritmias mortales si la infusión no es lenta 1ª opción terapéutica para el tratamiento del brote agudo de malaria. Quinina Inhibición de la hemopolimerasa de Plasmodium Adm oral o IV Vida media más corta que cloroquina: 10h. Sabor amargo (dificulta adhesión al tratamiento) Tóxica 2ª opción terapéutica: útil para tratamiento del brote agudo en zonas de R a cloroquina. Mefloquina Inhibición de la hemopolimerasa de Plasmodium Vida media más larga que quinina: 30 días. Varios. Teratógeno, no seguro en embarazadas. Poco útil, ya que las zonas endémicas de paludismo tienen alta tasa de natalidad. Halofantrina Desconocido Adm oral. Trastornos del ritmo cardíaco. Sus derivados no lo hacen. Ha vuelto a repuntar como alternativa a la cloroquina por las R. Artemisina ROS. Se usaba en la medicina tradicional china. Adm oral Vida media muy corta: 4h Su derivado Arteméter tiene vida media más larga No descritos. Ya se están empleando contra los brotes agudos de malaria. Sulfadoxina Dapsona Estructura similar a PABA, forman un ácido fólico no sustrato de la DHF reductasa. (Folato: Anillo pteridina + PABA + Glutamato) Buena Pirimetamina Proguanil Inhibidores selectivos de la DHF reductasa de Plasmodium (sí son sustrato de DHF reductasa) Buena TRATAMIENTO CURATIVO TOTAL Esquizonticidas tisulares Primaquina Afecta a hipnozoitos hepáticos, y a todas las otras formas. Interfiere en la cadena de transporte de e- Vida media corta Sus derivados etaquina y tafenoquina tienen mayor vida media, aunque sigue siendo corta. Pauta clásica: Primaquina + Esquizonticida hemático según resistencia
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    28. FÁRMACOS ANTINEOPLÁSICOS:CITOSTÁTICOS GRUPO FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA EFECTOS ADVERSOS INTERACCIONES INDICACIONES ANTIMETABOLITOS (inhibidores de S) Metotrexato Análogo del ácido fólico: Inhibidor de la DHF reductasa (inhibe síntesis de THF, necesario para la síntesis de purinas y pirimidinas) A dosis menores actúa como inmunosupresor, y se da con ácido fólico para evitar toxicidad. Adm oral, IV, IM No atraviesa BHE Toxicidad pulmonar (niños) Fibrosis hepática Neurotoxicidad Nefrotoxicidad: A dosis altas, rescate con leucovorina (ácido folínico). Leucemia linfocítica aguda Carcinoma de: mama, CyC, microcítico de pulmón. 5 Fluorouracilo Floxuridina Capecitabina Tegafur Profármaco análogo de pirimidina, da 2 metabolitos: - 5-FdUMP: Inhibe la timidilato sintasa - 5-FdUTP: Inhibe la síntesis de RNA Adm IV Metotrexato previo aumenta su actividad. Atraviesa BHE Neurotoxicidad Adenocarcinomas: - De tubo digestivo: Colon y páncreas - De mama Citarabina Profármaco análogo de pirimidina, da 1 metabolito: - Ara-CTP (necesaria la CdR quinasa): Inhibe la síntesis de DNA Adm IV Linfoma no Hodgkin Leucemia mieloblástica aguda 6-Mercaptopurina 6-Tioguanina Profármacos análogos de purinas: - T-IMP o ácido tioinosínico - 6-tioGMP o ácido tioguanilínico Inhiben la HGPRT: inhiben síntesis de adenina y guanina Metabolismo por xantina oxidasa hepática Ictericia colestásica Alopurinol, inhibe la xantina oxidasa y aumenta niveles de citostático (toxicidad) Leucemias agudas
  • 59.
    ANTIBIÓTICOS (obtenidos de Streptomyces) Antraciclinas: Daunorrubicina Doxorrubicina Epirrubicina Idarrubicina Mitoxantrona Se intercalanen DNA e inhiben su reparación por Topoisomerasa II: ROS y rotura del DNA Cardiotoxicidad: Por ROS. Se reduce con el quelante dexrazoxano. Requiere supervisión por cardiólogo. Despigmentación (lengua negra a parches): Doxorrubicina Amplio espectro antitumoral Bleomicina Se intercala en DNA: ROS y rotura específica de DNA Fase G2 y M Lesiones cutáneas (dermatitis flagelada) y pulmonares. Linfoma de Hodgkin Carcinoma de testículo y ovario Dactinomicina Rotura de DNA y RNA Fase G2 y M Muy tóxico. Sensibilizante ante radioterapia. Tumores menos frecuentes: - Rabdomiosarcoma - Coriocarcinoma - Teratomas malignos ALQUILANTES (los más tóxicos y con actividad carcinogénica) Mostazas nitrogenadas Ciclofosfamida Profármaco que se metaboliza en hígado y da: - Mostaza de fosforamida: Efecto citotóxico - Acroleína: Efectos adversos. Se coadministra con MESNA (donante de -SH), forma un compuesto no tóxico con acroleína previniendo la cistitis hemorrágica. Forman enlaces covalentes entre grupos alquilo y nucleótidos de guanina, adenina y citosina. Desapareamiento de bases. Enlaces cruzados. Desprendimiento de guanina. Alteración replicación y transcripción. Adm oral Cistitis hemorrágica Carcinoma de vejiga Despigmentación (lengua negra a parches) Amplio espectro antitumoral e inmunosupresor (a dosis bajas) El alquilante más utilizado. (Siempre que se pueda, evitar alquilantes). Otras mostazas nitrogenadas Mecloretamina Melfalán Clorambucilo Muy irritantes Poco uso. Mecloretamina y clorambucilo: Linfomas Melfalán: Cáncer de ovario y mieloma Nitrosoureas Carmustina Lomustina Actúan incluso en fase de reposo G0 Adm oral Atraviesan BHE Linfoma de Hodgkin Tumores cerebrales Mieloma
  • 60.
    Alquilsulfonatos Busulfán Acción específica sobre médulaósea Leucemia mieloide crónica Alquilantes atípicos Procarbazina Generación de ROS Metabolismo por citocromo P450 Esterilizante Mutagénico Carcinogénico Linfoma de Hodgkin COMPLEJOS DE PLATINO (inhibidores de S) Cisplatino Carboplatino Oxaliplatino Inhiben replicación y transcripción. Actúan mejor sobre fase S. Han sustituido a los alquilantes Teratogénico Mutagénico Carcinogénico Nefro y ototoxicidad: Cisplatino Carboplatino menos nefrotóxico. Náuseas y vómitos: Asociar con ondansetrón. Carcinoma de testículo y ovario FIJADORES DE TUBULINA (Inhibidores de M) Alcaloides de la vinca Vincristina Vinblastina Vindesina (sintético) Inhiben la polimerización de tubulina. Inhiben formación de huso mitótico. Detienen mitosis en metafase. Poco tóxicos: Neuropatía periférica: Parestesias y temblores (transporte axonal) Íleo paralítico Amplio espectro antitumoral. Linfomas LLA (niños)​ Carcinomas Taxanos Taxol (paclitaxel) Docetaxel Unión a subunidad ß de tubulina, formación de MT estables pero disfuncionales. Poco tóxicos Cáncer ginecológico (ovario y mama) metastásico INHIBIDORES DE TOPOISOMERASA (inhibidores de S y G2) iTopoisomerasa II Camptotecina Irinotecan Topotecan Irinotecan y topotecan son análogos de camptotecina Poco tóxicos Amplio espectro antitumoral iTopoisomerasa IV Etopósido Tenipósido Inhibición de la función mitocondrial Carcinoma microcítico de pulmón Carcinoma testicular
  • 61.
    TERAPIA HORMONAL GRUPO FÁRMACOMECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA EFECTOS ADVERSOS INTERACCIONES INDICACIONES GLUCOCORTICOIDES Dexametasona Prednisona Metilprednisolona Inmunosupresores, disminuyen proliferación leucocitaria Coadyuvante a citostáticos / biológicos: Tumores de estirpe blanca: Leucemias y linfomas HORMONAS SEXUALES Antiestrógenos Tamoxifeno Raloxifeno Agonistas de estrógenos en hueso (se usan en osteoporosis) Antagonistas de estrógenos en mama Tratamiento de 5-10 años tras uso de citostáticos para ca mama, prevenir recidivas. Inhibidores de la aromatasa Formestano Letrozol Inhiben la conversión a estrógenos. (formestano es antiguo) Antiandrógenos Flutamida Ciproterona Cáncer de próstata Inhibidores de 5 alfa reductasa Finasteride Profilaxis de cáncer de próstata (no tratamiento) Agonistas de GnRH Goserelina Buserelina Agonistas de GnRH que actúan por producir desensibilización del receptor. No se producen FSH ni LH, y por tanto inhiben la síntesis de testosterona y estrógenos. Pérdida de líbido Cáncer de próstata y ovario
  • 62.
    29. FÁRMACOS ANTINEOPLÁSICOS:FÁRMACOS BIOLÓGICOS ANTICUERPOS MONOCLONALES GRUPO FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA E. ADVERSOS INDICACIONES ANTI FACTORES DE CRECIMIENTO Bevacizumab Ac monoclonal humanizado anti VEGF. Impide angiogénesis tumoral Adm IV Vida media larga: bueno para el paciente Alto peso molecular: bajo Vd y distribución lenta Sd pseudogripal EFECTOS BLACK BOX Cardiomiopatías como IC (trastuzumab) Citopenias Muerte fetal Las cardiopatías son comunes a citostáticos y biológicos, suponen un reto. Cáncer de colon, CyC, glioblastoma, renal. Degeneración macular asociada a la edad (DMAE) (hay angiogénesis en la retina que tapa la mácula), pero para ello está indicado Ranibizumab (igual pero con otro nombre por temas económicos). Adm intravítrea Aflibercept Proteína de fusión anti VEGF: receptor de VEGF + Fc de Ig Impide angiogénesis tumoral Cáncer de colon con metástasis DMAE ANTI RECEPTORES DE FACTORES DE CRECIMIENTO Cetuximab Ac monoclonal quimérico anti EGFR/HER1. Cáncer de CyC y colorrectal. Trastuzumab Ac monoclonal humanizado anti HER2/ErbB2 Hacer biopsia y análisis histo y citológico para ver qué receptores tiene el tumor. Cáncer de mama HER2+: Primera línea. + Taxol. Cáncer gastroesofágico Trastuzumab entamsina Anticuerpos conjugados con un citostático de pequeño tamaño: Trastuzumab + DM1 (inhibidor de tubulina) Así se corrige el problema de la poca selectividad de los citostáticos, ahora se lleva el citostático al tejido específico, sin afectar al epitelio gástrico ni a M.O. Tumores HER2+ recidivantes Trastuzumab deruxtecan Anticuerpos conjugados con un citostático de pequeño tamaño: Trastuzumab + inhibidor de topoisomerasa Tumores HER2+ recidivantes ANTI MARCADORES DE SUPERFICIE Rituximab Anticuerpo monoclonal quimérico anti CD20 (marcador de LB, positivo en 95% de linfomas no Hodgkin) No inhibe CD20, sino que lo activa induciendo apoptosis. Es la excepción a estos fármacos, que inhiben. No suprime los LB porque CD20 no se expresa en las células troncales. Primera elección para Linfoma no Hodgkin Enfermedades autoinmunes (a menor dosis) Ibritumomab tiutexan Ac monoclonal murino CD20 + isótopo radiactivo de alcance corto (itrio 90) De las únicas maneras de radiar tumores líquidos Recidivas linfomas no Hodgkin (cuando no hay buena respuesta a Rituximab), no en tumor primario.
  • 63.
    Tositumomab Ac monoclonalmurino CD20 + isótopo radiactivo de alcance corto (I 131) De las únicas maneras de radiar tumores líquidos Ipilimumab Ac monoclonal anti CTLA4: Impide la finalización de la respuesta inmune LT. LT interaccionan con CPA mediante CD28 (LT) y CD80/86 (CPA) → + LT Tiempo después, LT sustituye CD28 por CTLA4 → - LT (fin de respuesta inmune) Melanoma Blinatumomab Ac monoclonal biespecífico: Unión de dos fracciones variables - Anti CD3 (LT) - Anti CD19 (LB) Produce la aproximación espacial del LB y LT, LT produce muerte de LB. LLA (CD19+, Cromosoma Philadelphia - ) CITOQUINAS HUMANAS RECOMBINANTES FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA E. ADVERSOS INDICACIONES Aldesleukina (IL-2) IL-2 humana recombinante. En condiciones normales, LT secreta IL-2 y facilita activación de NK, que lisa la célula tumoral. Adm SC o IV Coadyuvante, no va hacia el tumor pero ayuda a combatirlo Carcinoma metastásico renal Interferón alfa Adm SC Leucemias, linfomas y melanomas. VIH, hepatitis B y C INHIBIDORES DE TIROSINA QUINASA FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA E. ADVERSOS INDICACIONES Imatinib Inhibidor competitivo de tirosina kinasa BCR-ABL Se une al sitio de unión de ATP por similitud con ATP, la kinasa no fosforila Se dan resistencias, pasar a: Bosutinib (2ª gen) y Ponatinib (3ª gen) Moléculas químicas pequeñas. Adm oral. Vida media menor que Ac, 19h, adm diaria. Metabolismo CYP3A4 Interacciones Alteraciones gastrointestinales EFECTOS BLACK BOX Aterotrombosis severa e IAM (de nuevo los EA CV) Leucemias con Cromosoma Philadelphia + Gefitinib Erlotinib Inhibidores simples de kinasa de EGFR Lapatinib Afatinib Inhibidores duales: de kinasa de EGFR y de kinasa de HER2 Si el tumor sobreexpresa ambos tipos de receptores. Mejor dar un sólo fármaco.
  • 64.
  • 66.
    ANTIBIÓTICOS. GENERALIDADES: BETA LACTÁMICOS Inhiben síntesisde pared celular uniéndose a las PBPs Espectro: Gram + y Gram - Clase Subtipo Ejemplos Datos importantes Penicilinas Naturales y aminopenicilinas Penicilina G, Penicilina V, Amoxicilina Oxacilina/Meticilina (solo g+) Piperacilina Carboxi y ureidopenicilinas activas contra P. aeruginosa. Cloxacilina para S. aureus. Amoxicilina-clavulánico para S. pyogenes. EA: Reacciones de hipersensibilidad Resistentes a penicilinasa Cloxacilina Cefalosporinas Cefalosporina de 1ª generación Cefalotina Cefalosporina de 2ª generación Cefuroxima, Cefoxitina Cefalosporina de 3ª generación Cefotaxima, Ceftriaxona, Ceftazidima, Cefixima Ceftazidima y cefepime activos contra PA. Cefotaxima para S. pneumoniae. Cefalosporina de 4ª generación Cefepime Cefalosporina de 5ª generación Ceftarolina, Ceftobiprol Únicos beta lactámicos activos contra MRSA. Cefalosporina con un grupo catecol Cefiderocol Sideróforo (caballo de troya, entra a la bacteria como si fuera hierro). Actúa contra todas las carbapenemasas. EA (cefalosporinas): Trastornos gastrointestinales.
  • 67.
    Monobactam - AztreonamActivo contra PA (carbapenemasa VIM). Carbapenems - Ertapenem, Imipenem, Meropenem Activos contra BGN no fermentadores salvo Ertapenem. Imipenem actúa mejor contra Gram+ Meropenem actúa mejor contra Gram- Ertapenem actúa mejor contra Gram- (peor que meropenem) pero tiene espectro reducido. EA: convulsiones (imipenem), trastornos gastrointestinales. B-lactámicos + inhibidores de beta lactamasas Amoxicilina + inhibidor Amoxicilina clavulánico Piperacilina tazobactam Cefalosporina + inhibidor Ceftazidima avibactam Ceftolozano tazobactam Carbapenem + inhibidor Meropenem vaborbactam Imipenem relebactam
  • 68.
    QUINOLONAS, MACRÓLIDOS, TETRACICLINAS,AMINOGLUCÓSIDOS Todos inhiben la síntesis proteica menos las quinolonas, que inhiben la síntesis de DNA. Clase Subtipo Ejemplos Datos importantes Quinolonas 1ª generación Ácido pipemídico Espectro: Gram + y Gram - incluyendo PA. Campylobacter R a quinolonas. Ribotipo 027 de C. difficile R a quinolonas. EA: trastornos gastrointestinales 2ª generación Norfloxacino, Ciprofloxacino 3ª generación Levofloxacino 4ª generación Moxifloxacino, Delafloxacino Macrólidos 14 átomos Eritromicina, Claritromicina Espectro: Gram +, Haemophilus, Moraxella y patógenos intracelulares como Legionella, Chlamydia. Azitromicina para Chlamydia. EA: trastornos gastrointestinales. 15 átomos Azitromicina 16 átomos Espiramicina, Josamicina Tetraciclinas 1ª generación Tetraciclina Espectro: Gram + y Gram - Doxiciclina: Actúa de forma intracelular (Rickettsiaceae) EA: Decoloración de dientes si se administra en embarazadas y niños. 2ª generación Doxiciclina, Minociclina 3ª generación Tigeciclina (Glicilciclina) Aminoglucósidos - Estreptomicina Gentamicina, Tobramicina, Amikacina Espectro: Gram + y Gram - incluyendo PA. No cubren anaerobios EA: ototoxicidad y nefrotoxicidad.
  • 69.
    OTROS Clase Ejemplos Datosimportantes Glucopéptidos Vancomicina, Teicoplanina (inhiben síntesis de pared celular) Espectro: Gram + Vancomicina para MRSA. Vancomicina no se absorbe, por eso siempre se da IV. Pero si queremos actuar contra C. Difficile (Gram +), que no se absorba y se quede en el tubo digestivo nos beneficia. Lipopéptidos Daptomicina Espectro: Gram + y Gram - Lipoglucopéptidos Dalbavancina, Oritavancina Espectro: Gram + y Gram - Rifamicinas Rifampicina Espectro: Gram + y Gram - Sulfonamidas Sulfametoxazol (asociado a trimetoprim son el cotrimoxazol) Espectro: Gram + y Gram - Oxazolidinonas Linezolid Espectro: Gram + Activo contra MRSA y acción antitoxina. Polimixinas Colistina Espectro: Gram - Lincosamidas Clindamicina Acción antitoxina
  • 70.
    Conceptos importantes: MRSA nousar imipenem: de BL, sólo ceftarolina y ceftobiprol. Enterococcus Van B no usar teicoplanina. Amikacina penetra mejor en Pseudomonas aeruginosa que gentamicina, tiene más poder bactericida. Hay veces que una bacteria es S a un atb pero si se dan dos a la vez es R (sinergia). In vitro no siempre se muestra la R que se presenta in vivo, nunca fiarse del todo, siempre utilizar criterio. Básicamente: Si un microorganismo presenta R a un antibiótico, muy probablemente será R a los atb que pertenezcan al mismo grupo, ya que cada grupo usa un determinado mecanismo para inhibir a la bacteria, y si la bacteria consigue bloquear este mecanismo se afectará todo el grupo de atb. No fiarse del resultado que ponga S cuando otro ATB del mismo grupo sea R. Siempre hay excepciones que veremos ahora. Enterococcus faecium resistente a penicilina. Staphylococcus lugdunensis sensible a penicilina. Klebsiella oxytoca productora de beta lactamasa K1. Stenotrophomonas maltophilia productora de beta lactamasa L1. BACTERICIDAS: Disminución del nº de bacterias BACTERIOSTÁTICOS: Impide crecimiento bacteriano Beta lactámicos Glicopéptidos Aminoglucósidos Quinolonas Macrólidos Tetraciclinas Sulfamidas Trimetoprim Cloranfenicol Linezolid Lincosamidas Eficaces en inmunodeprimidos Menos eficaces en inmunodeprimidos No se deben asociar bactericidas con bacteriostáticos, pues la acción bactericida depende de que haya crecimiento de la bacteria
  • 71.
    MRSA (R ameticilina/oxacilina) es R a todos los beta lactámicos salvo C5G: Ceftarolina y ceftobiprol. Aunque en un Enterococcus faecium fenotipo de resistencia Van B aparezca S a teicoplanina, es R. Enterobacteria con BLEE, es R a todos los beta lactámicos salvo los carbapenems (ertapenem, imipenem, meropenem), y se puede utilizar también un beta lactámico con inhibidor de beta lactamasa: Ceftolozano-tazobactam. Para una enterobacteria con BLEE el mejor carbapenem será Ertapenem: actúa mejor contra Gram- como el meropenem (mejor aún) pero lo elegimos porque tiene espectro más reducido (no actúa contra BGN no fermentadores), así evitamos resistencias. Carbapenemasas: A (KPC) Enterobacterias R a todos los BL B (VIM) Enterobacterias PA Acinetobacter R a todos los BL menos aztreonam D (OXA-48) La más frecuente en hospitales de Madrid Enterobacterias Acinetobacter Poco eficaz Tratamiento: Meropenem-vaborbactam: KPC Ceftazidima-avibactam: KPC y OXA-48 Cefiderocol: KPC, VIM, OXA-48 No siempre que una Enterobacteria es R a carbapenem tiene carbapenemasa. Por ejemplo: -​ Proteus, Morganella y Providencia que solo son R a imipenem lo son porque tienen porinas. -​ Enterobacter solo R a meropenem es por su producción de AmpC cromosómica. La leucocidina de Panton Valentine está presente en el 5% de las cepas de SASM, causando neumonía necrotizante. Es preferible tratar con antibióticos con acción antitoxina como linezolid o clindamicina. Las bacterias biofilmes tienen una CMI 1000 veces mayor a atb.
  • 72.
    ESPECTRO ANTIBIÓTICO: Cocos grampositivo: MSSA, MRSA, Streptococcus, Enterococcus (faecium hospitalario). Bacilos gram positivo: Listeria, Corynebacterium, Bacillus, Erysipelothrix. Bacilos gram negativos: -​ Enterobacterias (pueden tener betalactamasas): E. coli, Klebsiella, Proteus, Shigella, Salmonella, Yersinia, Enterobacter, Serratia. -​ No fermentadores: Pseudomonas, Acinetobacter, Stenotrophomonas -​ Otros: Campylobacter, Helicobacter, Vibrio, Neisseria meningitidis y gonorrhoeae, Haemophilus, Bordetella, Legionella, Brucella, HACEK… Cocos gram negativos: Veillonella Rickettsias (Rickettsia, Ehrlichia, Coxiella, Bartonella), Espiroquetas (Treponema, Borrelia, Leptospira), Chlamydias (pneumoniae, psittaci, trachomatis) Mycoplasmas (pneumoniae, genitalium y urealythicum). Anaerobios: -​ Esporulados: Clostridium (botulinum, tetani, perfringens), C. difficile. -​ No esporulados: Bacteroides, Prevotella, Fusobacterium, Cutibacterium, Actinomyces Actinomycetales: -​ Anaerobios: Actinomyces, Cutibacterium, Propionibacterium. -​ Aerobios: Nocardia, Mycobacterium (tuberculosis, leprae, no tuberculosas como complejo MAC)
  • 73.
    RELACIÓN FARMACOCINÉTICA -FARMACODINÁMICA: Farmacocinética: Concentración-tiempo -​ AUC: cantidad total de ATB presente en el organismo a lo largo del tiempo -​ Cmax -​ Vida media Farmacodinámica: Efecto-tiempo -​ CMI Integración PK-PD: Concentración-efecto -​ AUC/CMI -​ Cmax/CMI -​ t > CMI Parámetro Definición Importancia Ejemplo de antibióticos AUC/CMI Representa la exposición total del fármaco en relación con la CIM. Se calcula integrando la concentración plasmática del antibiótico en el tiempo. Se usa para antibióticos cuya eficacia (CMI) depende de la cantidad total del antibiótico administrado en 24 h (AUC). Quinolonas (ciprofloxacino, levofloxacino) Aminoglucósidos Síntesis de DNA, proteínas. Cmax/CMI Relación entre el pico máximo de concentración (Cmax) alcanzado en sangre y la CIM del patógeno. Se usa para antibióticos cuya eficacia (CMI) depende de alcanzar picos altos de concentración (Cmax). Dosis altas menos frecuentes son mejores que dosis pequeñas repetidas. Aminoglucósidos (gentamicina, amikacina), quinolonas T>CMI Es el porcentaje del tiempo en el que la concentración plasmática del antibiótico se mantiene por encima de la CIM durante el intervalo de dosificación. Se usa para antibióticos cuya eficacia (CMI) depende de mantener una concentración estable por encima de la CIM. Se prefieren dosis frecuentes o infusión continua. β-lactámicos (penicilinas, cefalosporinas, carbapenémicos). Deben tener el 65% del tiempo la concentración > a CMI. Glicopéptidos Síntesis de pared celular
  • 74.
    MECANISMOS GENERALES DERESISTENCIAS: INTRÍNSECAS: -​ Diana ausente o inaccesible por ATB -​ Inherente a una especie -​ Propiedad innata de la bacteria -​ Involucrados >1 mecanismos de resistencia BACTERIA MECANISMO RESISTENCIA INTRÍNSECA Enterococcus Pobre afinidad por la PBP Cefalosporinas Klebsiella pneumoniae Producción de BLEE Ampicilina, Amoxicilina Enterobacter, Serratia Producción de β-lactamasa Ampicilina, Amoxicilina, Cefalosporinas de 1ª y 2ª generación Enterobacterias Disminución de permeabilidad Penicilina, Clindamicina Streptococcus pyogenes Falta de producción de proteínas de membrana externa Aminoglucósidos Pseudomonas aeruginosa Trimetoprim/Sulfametoxazol (TMT/SMX) Bacilos Gram negativos Impermeabilidad de la membrana celular Vancomicina
  • 75.
    ADQUIRIDAS: -​ Adquisición degenes (plásmidos) -​ Mutación de genes 1.​ Modificación de la diana: -​ Sustitución de la diana por otra molécula -​ Modificación de la estructura de la diana -​ A nivel de pared -​ A nivel de síntesis proteica 2.​ Modificación estructural del antibiótico 3.​ Degradación del antibiótico (betalactamasas) 4.​ Aumento de bombas de eflujo (Pseudomonas aeruginosa)
  • 76.
    ANTIBIÓTICOS QUE INHIBENSÍNTESIS DE PARED BACTERIANA: BETALACTÁMICOS, GLUCOPÉPTIDOS/LIPOGLUCOPÉPTIDOS Y FOSFOMICINA. BETA LACTÁMICOS Mecanismo de acción: Inhibición de la síntesis de pared bacteriana. Unión a PBP (transpeptidasas) en el proceso de formación de los péptidos “crosslink” de glicina que unen las cadenas de peptidoglicano de la pared bacteriana. Tienen estructura similar a D-ala-D-ala que tienen los péptidos unidos a N-acetilmurámico en su extremo libre (al que se unen las PBPs). Cuando la bacteria crece, al inhibir la síntesis de pared se evagina la membrana formando un esferoplasto. La lisozima digiere la pared restante dando lugar al protoplasto. La bacteria muere. Farmacodinámica de BL: Efecto terapéutico tiempo dependiente (t>CMI): Deben estar el 60% del intervalo de administración por encima de CMI. -​ Bactericidas -​ Sin efecto sobre bacterias en reposo -​ Sin efecto post antibiótico: hay que administrarlo de forma repetida -​ Sinergismo con vancomicina (bactericida) para S. aureus -​ Antagonismo con tetraciclina (bacteriostático)
  • 77.
    PENICILINAS Uso: Primera elecciónen muchas infecciones. Estructura: Anillo penicilánico Clasificación: GRUPO FÁRMACO ESPECTRO (casi todas contra anaerobios) Penicilinas naturales Penicilina G (bencilpenicilina) sódica/potásica Penicilina G procaína Penicilina G benzatina Penicilina V (fenoximetilpenicilina) Gram +: Estreptococos. (S. pneumoniae ha desarrollado R), Enterococos, Listeria, Bacillus, Clostridium. No Staphylococcus. Gram - : Neisseria meningitidis y gonorrhoeae. Muy pocos. Espiroquetas: (sobre todo la G): Treponema (se usa para la sífilis) Penicilinas ácido-R (orales) Penicilina V (aunque su BD es baja), ampicilina, amoxicilina, oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina Penicilinas ácido-S (parenterales) Penicilina G, meticilina, piperacilina, carboxipenicilinas, ureidopenicilinas. Penicilinas antiestafilocócicas (R a penicilinasas estafilocócicas) Meticilina Nafcilina Cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina Staphylococcus productores de beta-lactamasas. SASM (pero no MRSA) (La R a éstos se da por PBPs de baja afinidad) Penicilinas de amplio espectro Ampicilina, amoxicilina (aminopenicilinas) Mecillinam, pivmecillinam (amidinopenicilinas) Gram +: Estreptococos, Enterococos (mejor que penicilinas) BGN (no productores de betalactamasas): Neisserias, Haemophilus, E. coli, Salmonella, Shigella, Proteus Penicilinas de espectro extendido (antipseudomonas) Carbenicilina, ticarcilina (carboxipenicilinas) Mezlocilina, azlocilina (ureidopenicilinas) Piperacilina Gram +: Todos salvo MRSA BGN resistentes a otras penicilinas: Incluyendo Pseudomonas
  • 78.
    Farmacocinética: -​ Administración: Oralo parenteral (preferente). -​ Volumen de distribución: Bajo (líquido extracelular) -​ Unión a proteínas: Baja -​ Vida media: Corta <2h. Intervalos de administración: -​ 4-6h: Penicilina G sódica -​ 6-12h: Penicilina G procaína -​ 3-4 sem: Penicilina G benzatina (sífilis, profilaxis fiebre reumática) -​ Eliminación: Renal (filtración y secreción) -​ Penetración tisular: -​ Niveles terapéuticos en líquido pleural, pericárdico, sinovial, peritoneal, orina, bilis. -​ Baja penetración a LCR salvo en meningitis. Indicaciones: -​ Penicilina G: Sífilis, profilaxis fiebre reumática (benzatina) -​ Cloxacilina y penicilinas antiestafilocócicas: SASM -​ Amoxicilina y ampicilina (para ampliar espectro): Faringoamigdalitis estreptocócica, otitis, neumonía neumocócica, infecciones PPB, ITU… -​ Antipseudomonas: PA y otros BGN no fermentadores. Efectos adversos: -​ Hipersensibilidad: BL son los fármacos que producen más HS después de AINEs. Síndrome de Stevens-Johnson: reacción grave de HS tipo IV, provoca necrosis de piel y mucosas (al menos 2 afectadas: oral, ocular, genital),con fiebre, ampollas, y despegamiento epidérmico <10% del cuerpo (Nikolsky +). Potencialmente mortal, ingreso en UCI o quemados. -​ Inmediatas (1-30 min) y aceleradas (1-72h): Ponen en riesgo la vida (shock anafiláctico). -​ Tardías (>72h): Urticarias, reacciones inflamatorias locales. -​ Diarrea por C. difficile: Porque afectan a BGN enterobacterias -​ Hepatitis tóxica: Amoxicilina-clavulánico. Puede dar alargamiento de t de coagulación (cuidado si está anticoagulado) -​ Crisis epilépticas: Penicilina G y V a dosis muy altas. -​ Sobreinfección por Candida o bacterias R
  • 79.
    CEFALOSPORINAS Uso: Las cefalosporinasde 3º generación son la primera elección para muchas infecciones. Las de quinta generación son de reserva para MRSA. Estructura: Anillo cefalosporina. -​ NH2: Afinidad por PBPs y el R1 da resistencia a beta lactamasas. -​ COOH: Efectos adversos y el R2 da administración oral Clasificación: El espectro se va ampliando con las nuevas generaciones Generación Fármaco Acción Bacterias sensibles Primera Cefalotina, cefalexina Mayor contra Gram +, menor contra Gram - Cocos gram positivos: Streptococcus, MSSA. No enterococos Bacilos gram negativos: Moraxella, E. coli Segunda Cefoxitina, cefuroxima Mayor contra Gram -, menor contra Gram +, leve contra anaerobios +BGN: Enterobacterias, Haemophilus influenzae +Anaerobios: Bacteroides Tercera Cefotaxima, ceftriaxona, ceftazidima, cefixima Mejor contra Gram -, intermedio contra Gram +, NO Staph, leve anaerobios + BGN: Enterobacterias, Pseudomonas (ceftazidima), Gonococo (ceftriaxona) (Ceftriaxona y cefotaxima para neumococo) Cuarta Cefepime Amplio espectro, más acción sobre Gram -, betalactamasas (+), Pseudomonas multirresistente + BGN: Pseudomonas multiR, enterobacterias productoras de betalactamasas. (Ceftazidima y cefepime activas contra PA) Quinta Ceftarolina, ceftobiprol Amplio espectro, incluyendo MRSA, betalactamasas (+), multirresistentes + MRSA No anaerobios
  • 80.
    Farmacocinética: -​ Administración: Oralo parenteral -​ Vida media: Corta <2h, salvo ceftriaxona 8h. -​ Unión a proteínas: Baja, salvo ceftriaxona. -​ Eliminación renal: Puede retirarse por hemodiálisis (depende de Vd y unión a proteínas: cuanto más bajos, mejor). -​ Penetración en tejidos: Buena, salvo a SNC y próstata. En meningitis penetran SNC las C3G: ceftriaxona, cefotaxima y ceftazidima. -​ Menos R que penicilinas Efectos adversos: Similares a penicilinas, HS cruzada con penicilinas. Desensibilizar para poder usarlas porque son muy buenas. -​ Hematológicas: Trombocitopenia, anemia, leucopenia. -​ SNC leves -​ Disfunción renal
  • 81.
    CARBAPENEMS Uso: Los másmodernos. Como último recurso (gran espectro, para no generar resistencias). Estructura: Anillo carbapenémico, diferente al resto de betalactámicos (doble enlace y átomo de azufre). Derivados de tienamicina. Afectan a PBP-2 (mantiene forma fisiológica de la bacteria). Clasificación: Fármaco Acción Bacterias sensibles Indicaciones Imipenem Mejor contra Gram positivos Gram positivos: Todos menos MRSA y Enterococcus faecium Gram negativos: Todos Anaerobios Neumonía nosocomial ITU complicada Infecciones intraabdominales Imipenem + cilastatina: Gangrena, neumonía, sepsis, ITU… Meropenem Mejor contra BGN (peor que imipenem para E. faecalis) Gram positivos: Todos menos MRSA y Enterococcus faecium Gram negativos: Todos Anaerobios Meningitis bacteriana Neumonía nosocomial Infecciones intraabdominales Ertapenem Mejor contra BGN pero no contra no fermentadores Gram positivos: Todos menos MRSA y Enterococcus faecium Gram negativos: Todos menos no fermentadores Anaerobios IPPB Infecciones intraabdominales ITU complicada De reserva, salvo para: Pseudomonas aeruginosa, Enterococos.
  • 82.
    Farmacocinética: -​ Vida media:Corta 1h, salvo ertapenem 4h. Imipenem se puede asociar con cilastatina para aumentar su vida media -​ Unión a proteínas: Baja, salvo ertapenem. -​ Eliminación renal -​ Poco efecto post ATB: Meropenem sí lo tiene. -​ Sinergismo con aminoglucósidos, vancomicina y teicoplanina. Efectos adversos: -​ Alteraciones renales -​ Convulsiones com imipenem a dosis altas (a veces es necesario) -​ HS y reacciones cruzadas con otros BL
  • 83.
    MONOBACTAMS: AZTREONAM Uso: Seusa poco, como alternativa en infecciones graves, y para alérgicos a penicilinas o cefalosporinas. Estructura: Un solo anillo (mono). Unión a PBP-3 (formación del septo para división de bacteria). Fármaco Acción Bacterias sensibles Indicaciones Aztreonam Principalmente contra BGN BGN incluyendo Pseudomonas aeruginosa Alternativa al aminoglucósido en ITU complicada ITRI Sepsis Infecciones intraabdominales Infecciones ginecológicas IPPB Infección neonatal por gram negativos (+ ampicilina) MECANISMOS DE RESISTENCIA A BETALACTÁMICOS: Modificación de PBPs (mutación, bajada de afinidad, adquisición), alteración transporte y betalactamasas. → BETA LACTAMASAS: producción constitutiva o inducible Tipos: Penicilinasas, cefalosporinasas, BLEE, betalactamasas resistentes a inhibidores de betalactamasas, carbapenemasas. Acción: Romper el anillo betalactámico.
  • 84.
    Clasificación de Amblers: BETALACTAMASASCARBAPENEMASAS RESISTENCIA TRATAMIENTO Serín betalactamasas Clase A (BLEE) KPC: Klebsiella pneumoniae carbapenemasa (enterobacterias) Todos los BL Meropenem-vaborbactam: KPC Ceftazidima-avibactam: KPC, OXA-48 Cefiderocol: KPC, OXA-48, VIM Clase D (oxa) La más aislada en España. OXA-48: Enterobacterias (Klebsiella y E.coli), Acinetobacter Poco eficaz (oxacilina) Clase C (AmpC) Metalobetalactamasas Clase B VIM: Enterobacterias, Acinetobacter, Pseudomonas Todos los BL menos aztreonam INHIBIDORES DE BETALACTAMASAS: Similares estructuralmente a BL, pero sin actividad antibacteriana. Ocupan a la betalactamasa. Devuelven al BL actividad sobre bacterias productoras de betalactamasas, amplían espectro a bacterias que las producen de forma natural (Klebsiella, Proteus, Bacteroides). Asociación Espectro de actividad Infecciones frecuentes de uso Amoxicilina / Ácido clavulánico Gram positivos menos MRSA Gram negativos menos PA Anaerobios menos C. difficile Infecciones respiratorias (sinusitis, otitis), ITUs no complicadas, infecciones cutáneas, mordeduras, neumonía ancianos. Piperacilina / Tazobactam Gram positivos menos MRSA Gram negativos incluyendo PA Anaerobios menos C. difficile Infecciones intraabdominales, neumonía nosocomial, sepsis, infecciones complicadas de piel y tejidos Ceftolozano / Tazobactam Enterobacterias y PA ITU complicadas, I intraabd (con metronidazol), neumonía hospitalaria Ceftazidima / Avibactam Enterobacterias productoras de BLEE, AmpC y algunas carbapenemasas (KPC, OXA-48); no cubre metalo-β-lactamasas I. intraabdominales, ITU complicadas, neumonía nosocomial, bacteriemia Meropenem / Vaborbactam Todo menos MRSA, metalo-β-lactamasas ni Pseudomonas resistente. I por enterobacterias multiR (KPC), ITU complicada, I intraabdominales
  • 85.
    GLICOPÉPTIDOS Y LIPOGLICOPÉPTIDOS Vancomicinay teicoplanina son los más antiguos. El resto son nuevos. Mecanismo de acción: Inhibición de síntesis de pared bacteriana. Se unen a los péptidos crosslink en sus extremos D-ala D-ala e impiden la unión entre polímeros de peptidoglicano. Uso: De reserva. Primero se utilizan las penicilinas activas contra gram positivos (ampicilina, cloxacilina para SA), sólo en casos graves usamos éstos. Fármaco Espectro Indicaciones Vancomicina Teicoplanina Telavancina Dalbavancina Oritavancina Gram + incluyendo MRSA Anaerobios gram + (Clostridium) TODOS LOS GRAM + (NO G-) IPPB, neumonía nosocomial por Staphylococcus, endocarditis. Vancomicina se usa para colitis pseudomembranosa por C. difficile (se da vía oral y no se absorbe, actúa a nivel del TD) Farmacocinética: -​ Administración: Intravenosa (no se absorben vía oral) -​ Vida media: Corta. Vancomicina se da 2-3 veces al día vía IV. -​ Eliminación: Renal -​ Volumen de distribución: Bajo, salvo vancomicina y teicoplanina (1). Distribución extracelular. -​ Penetración en SNC: Baja, salvo vancomicina, que en meningitis pasa mejor. Indicado para meningitis pero no de 1ª elección. Farmacodinámica: Dependientes del área bajo la curva, tiempo dependientes. AUC>400 para eficacia. Resistencias a glucopéptidos: No muchas. 1.​ Alteración de la diana: D-Ala D-Ala → D-Ala D-Lactato (VanA, VanB) / D-Ala D-Ser (VanC). Enterococcus faecium VanA / VanB resistente a vancomicina. 2.​ Engrosamiento de pared celular: exceso de precursores D-Ala D-Ala para que la vancomicina se agote antes de llegar al objetivo real. S. aureus intermedio resistente a vancomicina (VISA). 3.​ Reducción de permeabilidad y cambios en transporte (no relevante) 4.​ Modificación de espesor de peptidoglicano (no relevante) Efectos adversos de vancomicina: Nefrotoxicidad, ototoxicidad, síndrome del hombre rojo (liberación de histamina).
  • 86.
    FOSFOMICINA Mecanismo de acción:inhibición de síntesis de pared bacteriana. Falso sustrato N-acetilmurámico. Espectro: Gram positivos menos Enterococcus faecium, y enterobacterias como E. coli, Proteus, Salmonella. Farmacocinética: -​ Administración: La más segura es la intramuscular (absorción oral errática) -​ Penetración en SNC: Buena incluso sin inflamación, pero no se usa para meningitis. -​ Eliminación: Renal, como fármaco activo. -​ Toxicidad escasa
  • 87.
    ANTIBIÓTICOS QUE INHIBENSÍNTESIS DE PROTEÍNAS: Son todos bacteriostáticos. Inhiben subunidad 30s Inhiben subunidad 50s Aminoglucósidos (bactericida) Tetraciclinas Macrólidos (bactericida a dosis altas y microorganismos sensibles) Oxazolidinonas Lincosamidas Estreptograminas (bactericida) Ácido fusídico Cloranfenicol
  • 88.
    AMINOGLUCÓSIDOS Mecanismo de acción:Inhibición de síntesis de proteínas por unión a subunidad 30s. Difunden por la membrana externa de bacterias Gram negativas a través de porinas (las Gram positivas no tienen porinas). Entran al interior celular por transporte activo. Uso: Son antibióticos de reserva. Para infecciones graves. Estructura: 2 o más aminoazúcares unidos por enlaces glucosídicos a un núcleo de hexosa/aminociclitol. Son grandes y polares (no se absorben vía oral). Clasificación: Fármaco Espectro Indicaciones Estreptomicina Paromomicina Neomicina Kanamicina Gentamicina Tobramicina Amikacina Todos los BGN incluyendo PA y enterobacterias. Gram +: MSSA, S. pyogenes, E. faecalis (sinergia con BL) Micobacterias (estreptomicina y kanamicina) Estreptomicina: tratamiento (clásico) de segunda línea para tuberculosis, también tularemia. Muy tóxico. Neomicina y paromomicina de uso tópico. Esterilización de catéteres. Descontaminación intestinal pre-qx. Muy tóxica por IV. Gentamicina, tobramicina y amikacina de uso sistémico para infecciones graves por BGN (sepsis y endocarditis). Amikacina es resistente a enzimas degradadoras de AMG, se usa como última opción dentro de los AMG. Sinergia con BL para Gram +: -​ Endocarditis por estreptococos y estafilococos. -​ Enterococcus faecalis -​ Pseudomonas aeruginosa Aminoglucósidos no pueden entrar bien en G+ por su falta de porinas, los BL rompen la pared y AMG entran.
  • 89.
    Farmacocinética: -​ Administración: Intravenosafundamentalmente (también IM). Tópica para uso local (neomicina, paromomicina). Oral para descontaminación intestinal (raro). -​ Distribución: Extracelular -​ Penetración en tejidos: Mala para SNC, próstata, bilis, pulmón y globo ocular. Acúmulo en corteza renal y oído interno. -​ Vida media: Corta 2-3h, pero su efecto post ATB permite darlos en pauta de 24h (1 vez al día). Permite tener concentraciones valle mínimas (evitando toxicidad) pero seguir siendo efectivo. -​ Eliminación: Renal sin metabolizar. Ajustar dosis en IR. Farmacodinámica: -​ Efecto concentración dependiente: Cmax/CMI, AUC/CMI. -​ Efecto post ATB importante -​ Bactericida. Sinergia con BL Resistencias: No son muy frecuentes pero existen. -​ Alteración de la diana: proteína S12 de la subunidad 30s, genera R de alto grado. No es contrarrestada por mayores concentraciones del AMG. -​ Modificación de permeabilidad -​ Modificación enzimática del AMG: combinaciones enzimáticas en la misma cepa, es la resistencia que más preocupa. Efectos adversos: -​ Nefrotoxicidad: Insuficiencia renal poliúrica por afectación del túbulo proximal. Es reversible, dosis dependiente y tiene FR (dosis acumulada, edad, otros nefrotóxicos, IR). Monitorización en sangre obligada para mantener bajas concentraciones. -​ Ototoxicidad: Vestibular (vértigo, ataxia) y coclear (sordera). Irreversible. Sobre todo en niños y en tratamientos prolongados. Monitorización. -​ Bloqueo neuromuscular: Inhibe liberación de Ach en placa motora (raro). Riesgo en miastenia gravis, bloqueantes NM o EPOC (agotamiento diafragmático).
  • 90.
    TETRACICLINAS Mecanismo de acción:Inhibición de síntesis de proteínas por unión a subunidad 30s. Evitan el paso al sitio P (peptidil transferasa). Uso: Para infecciones concretas. Clasificación: Espectro para patología muy específica. Fármaco Espectro Indicaciones Clortetraciclina Tetraciclina Demeclociclina Metaciclina Doxiciclina Minociclina Gram positivos: S. aureus y neumococo. Gram negativos especiales: Brucella, N. gonorrhoeae, H. influenzae, Vibrio, Yersinia pestis, Francisella, H. pylori. Espiroquetas: Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi. Rickettsias: Coxiella Chlamydias: Chlamydia trachomatis Mycoplasmas Actinomicetales: A. israelii Protozoos: Entamoeba histolytica Las únicas que se usan son doxiciclina, minociclina y tigeciclina. Doxiciclina: Fiebre Q Rickettsiosis Anaplasmosis Brucelosis Peste Cólera Chlamydia trachomatis (mejor que azitromicina para cervicitis, uretritis y proctitis), linfogranuloma venéreo (21 días) Psitacosis Tigeciclina (glicilciclina derivada de minociclina) Todos los Gram positivos: Incluyendo E. faecium. Algunas enterobacterias y no fermentadores: Pero no cubre PA, Proteus o Providencia. Anaerobios: Menos C. difficile Infecciones graves multirresistentes donde hay pocas opciones: Peritonitis polimicrobiana post-qx, IPPB No indicado para pie diabético
  • 91.
    Farmacocinética: -​ Administración: Oralo IV, tigeciclina IV exclusivamente. -​ Vida media: -​ Acción corta (6-8h): Tetraciclina y clortetraciclina. 3 veces al día. -​ Acción intermedia (12-14h): Demeclociclina y metaciclina. -​ Acción prolongada (16-18h): Doxiciclina y minociclina (liposolubles). 1 vez al día. -​ Eliminación: Renal -​ Distribución: Intracelular (bueno para bacterias intracelulares). Farmacodinámica: Bacteriostático Efectos adversos: -​ Molestias GI -​ Coloración grisácea de dientes: contraindicado en embarazadas y niños pequeños -​ Alteraciones del crecimiento de hueso -​ Fototoxicidad en piel -​ Sobreinfección por PA, Proteus y Candida: no los cubre -​ Prolonga coagulación sanguínea, quela Ca y VitC: Raro, pero más común con tigeciclina -​ Pancreatitis: Raro, pero más común con tigeciclina
  • 92.
    MACRÓLIDOS Mecanismo de acción:Inhibición de síntesis de proteínas por unión a subunidad 50s. Uso: Alternativa a penicilinas (espectro muy similar al de Penicilina G) cuando hay hipersensibilidad o refractariedad. También para infecciones concretas. Clasificación: Clasificación Espectro Fármaco Indicaciones Anillo lactónico de 14 átomos: Eritromicina Claritromicina Gram positivo: Estreptococos No son activos contra gram negativos Especiales: Legionella Mycoplasma pneumoniae Chlamydophila pneumoniae Bordetella pertussis Helicobacter pylori Corynebacterium diphteriae Campylobacter jejuni Eritromicina Alternativa en legionelosis Se usa poco por las resistencias Anillo lactónico de 15 átomos: Azitromicina Claritromicina Pauta triple contra Helicobacter pylori: Claritromicina, amoxicilina, metronidazol y omeprazol. (o cuádruple con bismuto) Haemophilus influenzae Mycobacterium avium complex Anillo lactónico de 16 átomos: Espiramicina Josamicina Azitromicina Neumonía comunitaria atípica: Legionella, Mycoplasma, Chlamydophila. 4-5 días con dosis de carga. Faringoamigdalitis: S. pyogenes. ITS: Chlamydia, gonorrea, chancroide Diarrea del viajero: E.coli (excepción a que no cubren Gram negativos) Mycobacterium avium complex Espiramicina Infecciones dentales
  • 93.
    Farmacocinética: -​ Administración: Oral(también IV) -​ Vida media: Eritromicina<Claritromicina<Azitromicina (permanece mucho tiempo en el lugar de acción). -​ Distribución: Intracelular (bueno para bacterias intracelulares) Farmacodinámica: -​ Bacteriostáticos, aunque con dosis mayores y microorganismos sensibles pueden ser bactericidas -​ Efecto post ATB, pero no tan importante como los aminoglucósidos Resistencias: De fácil aparición, sobre todo con eritromicina (por eso se usan más claritromicina y azitromicina) -​ Disminución de permeabilidad -​ Esterasas -​ Alteraciones en diana Efectos adversos: -​ Molestias GI (sobre todo azitromicina) -​ Ictericia colestásica: estolato de eritromicina (sal) -​ Prolongación de QT (al asociarse con antihistamínicos o antidepresivos, que prolongan QT): Torsade de pointes (arritmias ventriculares). -​ Inhibición CYP3A4: Interacciones sobre todo con estatinas, algo con carbamazepina, digoxina, tacrólimo…
  • 94.
    CLORANFENICOL Mecanismo de acción:Inhibición de síntesis de proteínas por unión a subunidad 50s. Uso: No se utiliza a no ser que no haya otra opción, por sus efectos secundarios de anemia aplásica (rara pero mata al paciente). Indicaciones: -​ Meningitis o endoftalmitis por peste (Yersinia pestis). Otros ATB para la peste como doxiciclina no penetran bien en globo ocular o LCR. -​ Cólera (Vibrio cholerae). -​ Fiebre de Oroya (Bartonella henselae). Efectos secundarios: -​ Anemia aplásica idiosincrásica (impredecible, no dosis dependiente) -​ Neurotoxicidad -​ Síndrome del bebé gris: Encefalopatía por alteración en hepatocitos inmaduros. Contraindicado en lactancia y bebés prematuros. -​ Interacciones CYP3A4 y CYP2C19: Antidepresivos, antiepilépticos, acenocumarol, estatinas, azoles, antiarrítmicos, calcio antagonistas…
  • 95.
    ESTREPTOGRAMINAS Mecanismo de acción:inhibición de síntesis de proteínas por unión a subunidad 50s. Dalfopristina se une al sitio A y quinupristina se une al sitio P. Uso: De reserva para infecciones graves. Se da una combinación: Dalfopristina/Quinupristina (Synercid) Indicaciones: Gram positivos resistentes a otros antibióticos, incluyendo Enterococcus faecium y MRSA. Farmacodinámica: Bactericida Efectos adversos: -​ Mialgias y artralgias -​ Aumento de bilirrubina en sangre. -​ Interacciones (inhibidor de CYP3A4): Tacrólimo, fármacos que prolongan QT, calcio antagonistas, midazolam, estatinas…
  • 96.
    LINCOSAMIDAS Mecanismo de acción:inhibición de síntesis de proteínas por unión a subunidad 50s. Actúan sobre peptidil transferasa. Uso: Clindamicina es el más usado. Primera elección para MRSA en infección dérmica y bacterias toxigénicas (acción antitoxina). Indicaciones: Fármaco Espectro Indicaciones Clindamicina Gram positivos: Streptococcus toxigénicos, Staphylococcus incluyendo MRSA (No enterococos). Anaerobios: Menos C. difficile. Infecciones dérmicas por S. aureus Abscesos abdominales y enfermedad pélvica inflamatoria (polimicrobianas) Infecciones por anaerobios no C. difficile Farmacocinética: -​ Administración: Oral o IV -​ Metabolismo: Hepático Farmacodinámica: Bacteriostáticos Efectos adversos: -​ Colitis pseudomembranosa por C. difficile: Tratar con vancomicina. -​ Reacciones de HS: Síndrome de Stevens Johnson (necrolisis epidérmica tóxica) -​ Esofagitis: Tomar con abundante agua para evitar úlcera esofágica.
  • 97.
    OXAZOLIDINONAS Mecanismo de acción:inhibición de síntesis de proteínas por unión a subunidad 50s. Actúan sobre acetil transferasa. ​ Uso: Linezolid es el más usado, de reserva para infecciones graves contra Gram positivos resistentes. Indicaciones: Fármaco Espectro Indicaciones Linezolid Gram positivos: Todos, incluyendo MRSA y Enterococcus faecium VRE Micobacterias: Incluyendo tuberculosas Anaerobios: Prevotella, Fusobacterium, Bacteroides, Peptostreptococcus. Neumonía nosocomial por gram positivos Segunda línea en la tuberculosis Infecciones abdominales polimicrobianas Efectos adversos: -​ Síndrome serotoninérgico, es un IMAO no reversible. Contraindicado en: Toma de IMAOs, HTA no controlada, Feocromocitoma, Tirotoxicosis, Simpaticomiméticos -​ Neuropatía óptica reversible y periférica irreversible -​ Mielosupresión reversible
  • 98.
    ESPECTINOMICINA Mecanismo de acción:Inhibición de síntesis de proteínas por unión a subunidad 30s (como AMG). Uso: No muy utilizado, espectro amplio, pero solo usado para gonococo anogenital no complicado, cuando no se pueden utilizar BL. Estructura: Derivado del aminociclitol (relación con AMG). ÁCIDO FUSÍDICO Mecanismo de acción: Inhibe la translocación en síntesis de proteínas bacterianas. Estructura: Esteroidea, relación con cefalosporinas. Indicaciones: -​ Infecciones cutáneas por Gram positivos, incluyendo MRSA. -​ A nivel local (nariz) para erradicar el estado de portador de S. aureus.
  • 99.
    ANTIBIÓTICOS QUE INHIBENSÍNTESIS DE DNA: FLUOROQUINOLONAS Y SULFAMIDAS FLUOROQUINOLONAS El primero es el ácido nalidíxico (subproducto de la síntesis de cloroquina), sólo alcanzaba concentraciones eficaces en orina (ITU). Cuando se fluoran en C6, mejora su farmacocinética. Mecanismo de acción: Inhibición de síntesis de DNA por inhibición de la DNA girasa bacteriana de Gram negativos. A mayores dosis inhiben la topoisomerasa IV de Gram positivos. A dosis muy altas inhiben la topoisomerasa II eucariota. Uso: Equivalente a un macrólido o amoxicilina-clavulánico, primera opción en medicina extrahospitalaria.
  • 100.
    Clasificación: Generación Fármaco EspectroIndicación Primera Ácido nalidíxico Ácido pipemídico Gram negativos: Menos Serratia y Pseudomonas Han sido sustituidas. ITU Segunda Ciprofloxacino Gram negativos: Incluyendo Pseudomonas Gram positivos: Estafilococos y enterococos (no resistentes) Especiales (ciprofloxacino): Mycobacterium tuberculosis, Gardnerella, Mycoplasma, Listeria. Tratamiento estándar para infecciones por Gram negativos intra y extrahospitalarias. Alternativa para tratamiento de la TBC Norfloxacino Tratamiento estándar de ITU no complicada en mujer joven Tercera Levofloxacino Gram negativos: Incluyendo Pseudomonas Gram positivos: Todos menos los resistentes Neumonía extrahospitalaria en pacientes con comorbilidades. Cuarta Moxifloxacino Delafloxacino Moxifloxacino: No cubre resistentes (Pseudomonas, E. faecium, MRSA). Delafloxacino: Cubre Pseudomonas, E.faecium (poco) y MRSA Moxifloxacino para infecciones por Gram positivos. En general: ITU, ITS, infecciones GI, infecciones respiratorias, infecciones articulares, óseas y de tejidos blandos (por su buena penetración). No prescribir: Profilaxis de diarrea del viajero o ITU recurrente de vías bajas Antecedentes de RAM graves Pacientes mayores, uso de corticoides, riesgo de lesión tendinosa
  • 101.
    Farmacocinética: -​ Administración: Oral -​Vida media: Variable. Ciprofloxacino 3h. Moxifloxacino 12-14h. No muy largas. -​ Distribución: Intracelular (Vd alto) -​ Penetración en tejidos: Próstata (ventaja, pues muchos ATB no entran) -​ Eliminación: Renal (y heces) Farmacodinámica: -​ Bactericidas -​ Concentración dependiente: AUC/CMI>100 (éxito) Efectos adversos: No indicadas en infecciones pediátricas. -​ Afectación musculoesquelética: Tendinopatías a > 50a (rotura del tendón de Aquiles) con FR como corticoides, IR o IH; artropatías reversibles a < 40a (retirar el tratamiento). -​ Aneurisma y disección aórtica: En personas con FR como Marfan, arteritis de células gigantes, HTA y aterosclerosis avanzada. -​ Prolongación QT -​ Neuropatía sensitiva o motora Interacciones: -​ Probenecid: Disminuye excreción, aumenta la vida media -​ Antiácidos: Disminuyen absorción -​ Acenocumarol: Aumenta el efecto anticoagulante -​ Alcalinos: Aumentan concentración sérica y urinaria de quinolonas -​ Metoclopramida: Disminuye motilidad, aumenta Tmax Resistencias: -​ Modificación de genes gyrA y parC: Impiden unión a DNA girasa y aumentan el eflujo. Si ambos mutan → R de alto grado. -​ MRSA, Campylobacter, C. difficile ribotipo 027, gonococo y Salmonella son resistentes.
  • 102.
    SULFAMIDAS El primero fueel Prontosil, un colorante. Mecanismo de acción: Inhibición de la síntesis de DNA por inhibición de síntesis de folato, que además es necesario para la alimentación de las bacterias. -​ Sulfamidas inhiben la dihidropteroato sintetasa, actuando como falso sustrato (similar a ácido paraaminobenzoico, PABA). PABA + Pteridina → Á. dihidropteroico -​ Trimetoprim inhibe dihidrofolato reductasa. Dihidrofolato + NADPH → Tetrahidrofolato Uso: Se usan en asociación formando el cotrimoxazol (Sulfametoxazol / Trimetoprim en proporción 5:1). Bacteriostáticos individualmente pero bactericidas juntos. Sulfamidas: Infecciones urinarias (porque se ha revertido la resistencia del 80% de los E.coli). No se usan mucho por sus efectos adversos. Cotrimoxazol: Muy usado. (400mg/80mg) Estructura: Sulfamidas similares a PABA. Trimetoprim similar a pteridina.
  • 103.
    Clasificación: Eliminación Fármaco EspectroIndicación Rápida Sulfisoxazol Sulfametazina Sulfametizol Gram positivos: Staphylococcus y Streptococcus Gram negativos: Enterobacterias Especiales: Nocardia, Chlamydia Hongos: Paracoccidioides, Pneumocystis jirovecii Parásitos: Toxoplasma, Plasmodium Media Sulfadiazina Sulfametoxazol ITU Bronquitis Infecciones por Pneumocystis jirovecii y Plasmodium (malaria) Infecciones de piel, oculares. Lenta Sulfametoxipiridazina Muy lenta Sulfadoxina Sulfaleno Brotes de meningitis en colegios (en el pasado). Ahora usamos rifampicina. Poco absorbibles Sulfasalazina + Á. 5-aminosalicílico Enfermedad inflamatoria intestinal / Colitis ulcerosa Uso tópico Sulfadiazina argéntica Grandes quemados Cotrimoxazol (SMX/TMP) Gram positivos: Staphylococcus incluyendo MRSA y Streptococcus, Listeria Especiales: Nocardia, S. maltophilia, Hongos: Pneumocystis jirovecii Protozoos: Toxoplasma Uso local para MRSA (de uso sistémico hay otras alternativas) ITU aguda/crónica Bronquitis, sinusitis, otitis media aguda Gastroenteritis De elección para neumonía por Pneumocystis jirovecii/carinii Alternativa para nocardiosis pulmonar Listeriosis
  • 104.
    Farmacocinética: -​ Administración: Oral -​Distribución: Intracelular (Vd alto) -​ Eliminación: Renal Farmacodinámica: Bacteriostáticos, pero cotrimoxazol bactericida. En asociación la CMI baja muchísimo. Efectos adversos: -​ Cianosis por metahemoglobinemia -​ Reacciones de HS: Síndrome de Stevens Johnson, síndrome de Lyell. Condicionamiento genético y racial. -​ Cristaluria -​ Depresión medular y anemia hemolítica Resistencias: Cruzadas y muy frecuentes. -​ Mutación del enzima -​ Sobreproducción de PABA -​ Transferencia de plásmidos
  • 105.
  • 106.
    ANTIFÚNGICOS. GENERALIDADES: Indicaciones: MICOSIS SUPERFICIALES MICOSISPROFUNDAS / SISTÉMICAS Azoles: Clotrimazol, miconazol, tioconazol Nistatina (polieno) Terbinafina y amorolfina Griseofulvina Dermatofitos Candida Anfotericina B (polieno) Cubre todos los hongos sistémicos: Candida, Aspergillus, Fusarium, Scedosporium, Cryptococcus. Azoles: Ketoconazol, voriconazol, posaconazol, fluconazol, itraconazol. Voriconazol y posaconazol son los más modernos y cubren casi todo. Equinocandinas Candida (fungicidas) Aspergillus (fungistáticos) Flucitosina
  • 107.
    POLIENOS ANFOTERICINA B Uso: Micosisgraves sistémicas. Estructura: Anillo macrólido de átomos de carbono cerrado mediante éster o lactona. Mecanismo de acción: Unión a ergosterol de membrana de hongos y formación de poros en la misma. Salida de iones al exterior y muerte del hongo. Espectro: Amplio. Antifúngico más potente que hay. Uso en rescates. Farmacocinética: -​ Administración: -​ Intravenosa LENTA. -​ Oral (no se absorbe): Micosis del tracto intestinal -​ Tópica: Micosis superficiales -​ Distribución: Buena pero no atraviesa BHE (administración intratecal). -​ Eliminación: Biliar y renal LENTA. Metabolismo parcial. Efectos adversos: NEFROTOXICIDAD. -​ Insuficiencia renal leve (80%): Disminuir dosis o alargar periodo de infusión. Se da por unión a colesterol de membrana celular tubular. -​ Vasoconstricción de AA -​ Daño directo a células del túbulo distal: Formación de poros y salida de iones → Acidosis tubular renal tipo I (distal). -​ Hipokalemia e hipomagnesemia: Signos precoces de toxicidad renal (previos a elevación de creatinina). -​ Reacción infusional: Cuadro pseudogripal (fiebre, escalofríos, cefalea, vómitos). PREMEDICAR con antitérmicos (paracetamol), antieméticos. INFUSIÓN LENTA 4-5h.
  • 108.
    Formas de AnfotericinaB: -​ Anfotericina B convencional: No se usa. -​ Anfotericina B complejo lipídico: Se usa poco. -​ Anfotericina B liposomal: Anfotericina B insertada en esferas de bicapa lipídica. No se une al colesterol sino que se mantiene encapsulada hasta llegar al ergosterol del hongo. -​ Mejora la farmacocinética: Aumenta Cmax y AUC. Aumenta la concentración plasmática y sirve como reservorio plasmático. -​ Facilita el acceso al foco de infección. -​ Reduce los efectos adversos: Bueno en niños. NISTATINA Uso: Micosis superficiales Estructura: Similar a anfotericina B Mecanismo de acción: Similar a anfotericina B Espectro: Fungicida / Fungistático. Micosis superficiales: Candidiasis oral, de los pliegues, esofágica, y micosis intestinales (descontaminación previa a qx). Farmacocinética: Administración tópica (pomadas, óvulos), oral aunque no se absorbe (jarabes, grageas). No por vía IV (muy nefrotóxico).
  • 109.
    AZOLES Estructura: Anillo azólicode 5 átomos de carbono unido a anillos aromáticos por enlaces C-N. Mecanismo de acción: Inhibición de la síntesis de membrana. Inhiben la C14-alfa demetilasa que transforma lanosterol en ergosterol. La C14-alfa demetilasa está acoplada al citocromo P450, y los azoles no son muy específicos por la isoforma fúngica, por lo que inhiben el P450 humano y dan interacciones. Espectro: Amplio, cubren la mayoría de especies, sobre todo voriconazol y posaconazol (nuevos). Acción variable en esporotricosis y aspergilosis. IMIDAZOLES: 2 átomos de N MICONAZOL Farmacocinética: -​ Administración: Tópica (mala absorción oral) -​ Vida media: Corta -​ Penetración en tejidos: Buena salvo en SNC. -​ Eliminación: Metabolismo hepático. Indicaciones: Candidiasis mucosa (vaginal). También se pueden usar clotrimazol, tioconazol y econazol. KETOCONAZOL Farmacocinética: -​ Administración: Oral -​ Penetración en tejidos: Buena salvo en SNC. Absorción en medio ácido. -​ Vida media: 8h -​ Eliminación: Metabolismo hepático Efectos adversos: -​ Ginecomastia en varones: Inhibe la síntesis de testosterona y andrógenos corticales. -​ Hepatotoxicidad: Frecuente y fulminante. Interacciones: Inhibe metabolismo de ciclosporina. Rifampicina estimula su metabolismo
  • 110.
    TRIAZOLES: 3 átomosde N FLUCONAZOL, ITRACONAZOL, VORICONAZOL, POSACONAZOL Uso: Antifúngicos de primera elección en la mayoría de casos para profilaxis y tratamiento. Farmacocinética: -​ Administración: Oral e IV. Voriconazol y fluconazol son más hidrosolubles, itraconazol es más liposoluble. -​ Vida media: Corta (voriconazol) y prolongada (fluconazol e itraconazol, 22-42h). -​ Eliminación: Metabolismo hepático salvo fluconazol (eliminación renal). Metabolismo CYP2C19 por voriconazol: -​ Metabolizadores ultrarrápidos, rápidos y lentos: Hay que hacer secuenciación genética. En España la mayoría son ultrarrápidos. -​ Monitorización de concentraciones plasmáticas: Cmin 1 mg/L - 4 mg/L -​ Primera determinación en los 5 primeros días, y luego regularmente hasta alcanzar dosis terapéuticas. Y si se modifica dosis o modo de administración. -​ Recomendado en: metabolizadores ultrarrápidos, rápidos o lentos; pacientes que toman medicación concomitante, y para asegurar adherencia terapéutica. Interacciones: Inhibición de CYP3A4 y CYP2C9/19 -​ Aumento de Cp de: Warfarina, fenitoína, ciclosporina, tacrólimo, rifampicina y sulfonilureas. -​ Estimulación del metabolismo del voriconazol: rifampicina y fenobarbital. -​ Comida: -​ Voriconazol: Disminuye su BD -​ Ketoconazol: Efecto disulfiram. Aumenta su BD: Recomendado tomarlo con comida. -​ Itraconazol: Disminuye BD en solución, aumenta en cápsulas y disminuye con zumo de pomelo. -​ Posaconazol: Aumenta BD. Recomendado tomarlo con comida.
  • 111.
    Efectos adversos: -​ Inotropismonegativo (itraconazol): Contraindicado en IC -​ Prolongación QT: Taquicardias ventriculares, torsade de pointes y muerte súbita. Cuando se combinan con fármacos que ↓su metabolismo o prolongan QT (antihistamínicos o antiarrítmicos). -​ Rash -​ Hepatotoxicidad (voriconazol): Efecto más frecuente. Reducir dosis y monitorizar, no requiere eliminarlo. -​ Alteraciones visuales (voriconazol) ALILAMINAS TERBINAFINA Mecanismo de acción: Inhibición de síntesis de membrana (ergosterol). Inhibe la escualeno epoxidasa: Escualeno → Lanosterol → Ergosterol. Espectro: Amplio, activo contra Candida y Epidermophytum. Farmacocinética: -​ Administración: Oral para onicomicosis, y tópica. Tratamientos prolongados combinando vía tópica y oral. -​ Penetración en tejidos: Muy buena porque es muy lipofílica. Penetra en pelo, uñas y estrato córneo. -​ Eliminación: Metabolismo hepático y eliminación renal. Indicaciones: Tiñas (dermatofitos): corporis, unguium y pedis.
  • 112.
    MORFOLINAS AMOROLFINA Mecanismo de acción:Inhibe la síntesis de membrana (ergosterol). Espectro: Fungicida de amplio espectro. Indicaciones: Onicomicosis. Farmacocinética: -​ Administración: Tópica, en forma de pincel, laca o palito. Tratamientos prolongados. -​ Penetración en tejidos: Buena en uñas. CICLOPIROX Mecanismo de acción: Inhibe la absorción de K+ , PO42- y aas. Espectro: Fungicida de amplio espectro. Indicaciones: Dermatofitosis (onicomicosis también). Farmacocinética: -​ Administración: Tópica, en forma de pincel, laca o palito. Tratamientos prolongados. -​ Penetración en tejidos: Buena en uñas.
  • 113.
    EQUINOCANDINAS CASPOFUNGINA, MICAFUNGINA, ANIDULAFUNGINA Uso:Hospitalario para infecciones sistémicas. Mecanismo de acción: Inhibición de síntesis de pared celular. Inhibición no competitiva irreversible de B-1,3-D-glucano sintasa. Inestabilidad osmótica y lisis celular. Espectro: Candida (fungicida), Aspergillus (fungistático), Blastomyces y Coccidioides. Farmacocinética: -​ Administración: Intravenosa -​ Penetración en tejidos: Buena salvo en SNC -​ Eliminación: Metabolismo por hidrólisis y N-acetilación (no CYP), anidulafungina por degradación química. Eliminación renal. -​ Vida media: 11h salvo anidulafungina (24h). Interacciones: -​ Caspofungina: Aumenta ciclosporina (hepatotoxicidad) y disminuye tacrólimo. Inductores CYP450 como rifampicina aumentan su metabolismo (requieren aumento de dosis). -​ Micafungina: Aumenta nifedipino y sirólimo. Efectos adversos: -​ Hepatotoxicidad (caspofungina): Limitar el tiempo de administración. Ajuste de dosis en IH. -​ Relacionadas con infusión: flebitis, fiebre… FLUCITOSINA Uso: En combinación con otros antifúngicos como anfotericina B, cuando fracasan otros tratamientos, de segunda opción. Mecanismo de acción: Inhibe síntesis de DNA. Profármaco que se transforma (metabolismo por flora intestinal) a 5-fluorouracilo, análogo de nucleótido. -​ 5-fluorouridina trifosfato: Produce error de síntesis. -​ 5-fluorodeoxiuridina monofosfato: Inhibe la timidilato sintasa. Indicaciones: Candidiasis sistémica y criptococosis (aunque no primera elección).
  • 114.
    Farmacocinética: -​ Administración: Oral -​Vida media: Corta -​ Penetración en tejidos: Buena, incluyendo SNC (meningitis criptocócica) -​ Eliminación: Renal, y 10% metabolismo por flora intestinal. Efectos adversos: Reversibles -​ Mielosupresión: Anemia, neutropenia y trombocitopenia (por inhibición de síntesis de DNA) -​ Alopecia -​ Hepatotoxicidad -​ Alteraciones GI GRISEOFULVINA Mecanismo de acción: Inhibe división celular por unión a tubulina de los microtúbulos. Indicaciones: Tratamiento oral de tiñas superficiales (espectro contra dermatofitos). Farmacocinética: -​ Administración: Oral, aunque al ser poco liposoluble, se absorbe mejor con grasas. -​ Vida media: Larga 24-36h. -​ Eliminación: Metabolismo hepático -​ Gran incorporación a células profundas de la piel recién formadas. Efectos adversos: -​ Fotosensibilidad -​ Neurológicas -​ Cefaleas -​ Reacciones alérgicas Interacciones: Estimulan metabolismo de anticoagulantes, y su metabolismo es estimulado por fenobarbital.
  • 115.
  • 116.
    ANTIVIRALES. GENERALIDADES: Estructura Función Antivirales Análogosde nucleósidos Bloquean la síntesis de DNA Aciclovir, Valaciclovir, Penciclovir, Famciclovir: Herpesvirus Ganciclovir, Valganciclovir: CMV y EBV Ribavirina, Lamivudina (síntesis RNA): Hepatitis B y C (lamivudina para VHB) Análogos de nucleótidos Bloquean la síntesis de DNA Cidofovir, Adefovir: Hepatitis B Análogos de pirofosfatos Bloquean la síntesis de DNA Foscarnet: CMV y otros HV (ya no se usa casi) Aminas tricíclicas Impiden la decapsidación Amantadina, Rimantadina: Gripe Análogos del ácido siálico Inhiben las neuraminidasas Zanamivir, Oseltamivir: Gripe Interferones Interferones Interferones α, β, γ, Peginterferón: Hepatitis B y C
  • 117.
    ANTIHERPESVIRUS ACICLOVIR, FAMCICLOVIR, PENCICLOVIR Mecanismode acción: Inhibidores de la DNA polimerasa viral. Son profármacos que deben ser fosforilados 3 veces por la herpes timidina kinasa, y se convierten en análogos de nucleósidos que se unen irreversiblemente a la polimerasa siendo terminadores de cadena. Sólo funcionan si el virus se está replicando activamente. Farmacocinética: Todos los anti herpesvirus tienen vidas medias intracelulares mayores que las plasmáticas (ventaja, pues así no se afectan las células humanas). Indicaciones: Cualquier HV. Requieren cierto grado de inmunocompetencia. VALGANCICLOVIR, GANCICLOVIR Valganciclovir es un profármaco de ganciclovir. Mecanismo de acción: Inhibidores de la DNA polimerasa viral. Igual que aciclovir. Farmacocinética: Alcanzan concentraciones intracelulares 10 veces mayores que el aciclovir. Vida media intracelular 24h. Efectos adversos: Anemia aplásica o pancitopenia (son muy tóxicos para la médula ósea y encima se dan en inmunodeprimidos). Indicaciones: VEB, CMV SORIVUDINA Mecanismo de acción: Inhibidores de la DNA polimerasa viral. Análogo de nucleósido, pero no actúa como terminador de cadena. Contraindicaciones: Uso concomitante con 5 FU como antineoplásico → Sorivudina produce un metabolito inhibidor de la dihidropirimidina deshidrogenasa, y el 5FU se degrada por ella, por lo que se da una mielotoxicidad masiva letal. Indicaciones: Herpes zóster (HHV3) FOSCARNET Mecanismo de acción: Inhibidores de la DNA polimerasa viral. Es un análogo de pirofosfato. Indicaciones: CMV (coriorretinitis) y otros HV. Ya casi no se usa.
  • 118.
    ANTIGRIPALES AMANTADINA, RIMANTADINA Mecanismo deacción: Inhibidores de la decapsidación del virus Influenza. Son aminas tricíclicas. Efectos adversos: Muy tóxicos, producen RAM no tolerables con frecuencia. Afectación de cordones posteriores y cerebelosa. Indicaciones: Los clásicos. Gripe A en grupos de riesgo, tanto prevención como tratamiento. Se usan muy poco. OSELTAMIVIR, ZANAMIVIR Mecanismo de acción: Inhibidores de la neuraminidasa (evitan que el virus salga de la célula). Son análogos del ácido siálico. Farmacocinética: Zanamivir vía inhalatoria, Oseltamivir vía oral. Efectos adversos: Broncoespasmo (Zanamivir). Indicaciones: Prevención y tratamiento de Gripe A.
  • 119.
    ANTIVIRALES PARA HEPATITIS VHA:Resolución completa o hepatitis fulminante. Hay vacuna para viajes a zona endémica. VHB, VHC: Resolución completa o cronificación (fibrosis>cirrosis>hepatocarcinoma). Hay que mantener la carga viral indetectable >12 meses o >24 meses (clásicamente). Hay vacuna para la hepatitis B en el calendario vacunal. HEPATITIS C ANTIVIRALES INDIRECTOS INTERFERÓN PEGILADO Mecanismo de acción: Activan el sistema inmune para promover un estado antiviral. Farmacocinética: Administración subcutánea 1 vez a la semana. Sin pegilar era administración diaria. Efectos adversos: Síndrome pseudogripal intenso, ideas suicidas. Indicaciones: Hepatitis B y C, CMV y otros HV, leucemias y linfomas. Para la hepatitis C, 1 año de ribavirina e interferón (52 inyecciones subcutáneas). ANTIVIRALES DIRECTOS RIBAVIRINA Mecanismo de acción: Inhibidor inespecífico de la RNA polimerasa. Activado por fosfokinasas celulares (no víricas), así que es inespecífico. Farmacocinética: Administración oral y en aerosol. Efectos adversos: Muy mutagénico y teratogénico (no selectivo de RNA polimerasa viral). Monitorizar estado de médula ósea y no tener hijos hasta 1 año después del fin del tratamiento con ribavirina. Indicaciones: Hepatitis C. 60% de VHC crónicos se hicieron refractarios. TELAPREVIR, BOCEPREVIR, PARATIPRAVIR, SIMEPREVIR Mecanismo de acción: Inhibidores de la proteasa del VHC (impiden modificaciones post traduccionales de las proteínas virales). Indicaciones: Hepatitis C, triple terapia con ribavirina, interferón pegilado e inhibidor de la proteasa. Los pacientes refractarios responden.
  • 120.
    SOFOSBUVIR Mecanismo de acción:Inhibidor de la polimerasa del VHC. Análogo de nucleótido. Muy potente y selectivo. Indicaciones: De elección para Hepatitis C, efectivo cuando es refractario a la triple terapia anterior. Sofosbuvir + velpatasvir (inhibidor de proteína NS5A). HEPATITIS B Puede ser reactivada por inmunomoduladores para enfermedades autoinmunes y neoplasias. Con estos fármacos hay mínimo control de la enfermedad, a diferencia de con la hepatitis C. Interferón y análogos de nucleósidos (también usados para VIH): LAMIVUDINA, TELBIVUDINA, ADEFOVIR, TENOFOVIR, ENTECAVIR
  • 121.
    ANTIRRETROVIRALES (VIH) INHIBIDORES NUCLEOSÍDICOSDE LA TRANSCRIPTASA INVERSA (INTI) ZIDOVUDINA, ABACAVIR, LAMIVUDINA, TENOFOVIR, DIDANOSINA, ESTAVUDINA, EMTRICITABINA Mecanismo de acción: Falso nucleótido de la transcriptasa inversa. Tienen que sufrir fosforilación secuencial como los antiherpesvirus. Tendencia de TI a volverse resistente. Farmacocinética: -​ Decente BD oral. -​ Mala penetración en LCR, salvo Zidovudina. Malo porque el VIH tiene reservorio cerebral. -​ Vida media corta, vida media intracelular más prolongada como los antiherpesvirus. -​ Pocas interacciones: se metabolizan por vía de las purinas (no hepático clásico) y se unen poco a proteínas. -​ Buen ajuste de dosis por función renal. Cuando el aclaramiento de creatinina caiga por debajo de 15 ml/min. Efectos adversos: No son muy tóxicos. Indicaciones: VIH. INHIBIDORES NO NUCLEOSÍDICOS DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA (INNTI) EFAVIRENZ, DELAVIRDINA, NEVIRAPINA Mecanismo de acción: Inhibidor alostérico de transcriptasa inversa. Cambia la conformación de la TI. Es bueno darlos en combinación con un INTI. Farmacocinética: -​ Buena BD oral. -​ Metabolismo hepático por CYP3A4 (interacciones) Efectos adversos: Sí son tóxicos. Trombopenia y neutropenia (a un inmunodeprimido no le viene bien), erupción cutánea, hepatotoxicidad y alteraciones SNC. Interacciones: -​ Efavirenz induce CYP3A4 y Delaviridina inhibe CYP3A4 Indicaciones: Potencia y espectro más reducidos. No actúan contra VIH2, y son menos activos que los INTI contra VIH1 y 0. No en monoterapia.
  • 122.
    INHIBIDORES DE PROTEASAS(-navir) SAQUINAVIR, RITONAVIR, LOPINAVIR+RITONAVIR, AMPRENAVIR, INDINAVIR Mecanismo de acción: Inhibidor de la proteasa, necesaria para lisar la célula y provocar la salida de los viriones. Farmacocinética: -​ Metabolismo hepático por CYP3A4/5 y glicoproteína P. -​ Vidas medias cortas (1-3h) a no ser que se combinen con Ritonavir (inhibidor de CYP3A4) -​ La dosis terapéutica de Ritonavir son 800 mg, la dosis que hace más efecto sobre CYP3A4 es 400 mg, pero no tiene diferencias significativas con 300 mg, así que daríamos 300 mg de Ritonavir en combinación con otro inhibidor de proteasa. -​ Saquinavir (por ej.) + Ritonavir (300 mg) se da 1 vez al día. Efectos adversos: Toxicidad menor que INNTI pero grave. Interacciones: -​ Saquinavir mejora su BD enormemente con la ingesta -​ Indinavir baja su vida media con la hierba de San Juan (hipericina). Indicaciones: Tratamiento de infección por VIH en combinación con INNTI (unos inducen y otros bloquean su metabolismo).
  • 123.
    INHIBIDORES DE LAINTEGRASA (-gravir) RALTEGRAVIR Mecanismo de acción: Inhibidor de la integrasa p31, necesaria para integrar el genoma viral en el de la célula huésped. Farmacocinética: -​ Buena BD oral -​ Metabolismo por glucuronación y sulfatación (conjugación), menos interacciones. Efectos adversos: Intolerancia a la glucosa, DM, dislipemia, trastornos de la grasa corporal, anorexia. Interacciones: -​ Rifampicina -​ Antiácidos: Dificultan la absorción de raltegravir. Indicaciones: De segunda elección. INHIBIDORES DE FUSIÓN ENFUVIRTIDA Mecanismo de acción: Péptido sintético que inhibe la fusión del virus con la célula. Farmacocinética: -​ Mala BD oral, es un péptido. -​ Administración subcutánea, malo para el tratamiento VIH que es de por vida. -​ Alta unión a proteínas (90%): No dar en personas anticoaguladas con cumarínicos, ya que desplazan su unión a proteínas y dan toxicidad. O vigilar bien. -​ Metabolismo proteico, las interacciones no son por metabolismo sino por unión a proteínas Efectos adversos: Problemas cardiovasculares. Interacciones: Por la alta unión a proteínas -​ Cumarínicos: Cuidado con los pacientes que han tenido cardiopatía isquémica y están anticoagulados de por vida, no darles enfuvirtida o vigilar. Indicaciones: De segunda elección.
  • 124.
    INHIBIDORES DE RECEPTORESDE QUIMIOCINAS MARAVIROC Mecanismo de acción: Inhibidor alostérico de CCR5, proteína de membrana a la que se une el VIH. Inhibe la entrada del virus. Farmacocinética: -​ Buena BD oral -​ Metabolismo hepático por CYP3A4 INHIBIDORES DE GP120 FOSTEMSAVIR Mecanismo de acción: Profármaco de temsavir. Se une a subunidad gp120 de gp160 del LT CD4 impidiendo que se una el VIH. Impide la entrada del virus Indicaciones: VIH multirresistente, siempre en combinación. INHIBIDORES DEL RECEPTOR CD4 IBALIZUMAB Mecanismo de acción: Anticuerpo monoclonal que se une a CD4. Impide la entrada del virus. Farmacocinética: -​ Administración SC cada 15 días, no tan malo. Efectos adversos: Fenómenos de hipersensibilidad local. Indicaciones: Alternativa a otros fármacos, pero siempre en combinación. Tiene sentido que los que impidan la entrada tengan que combinarse, puesto que ya habrá muchos VIH dentro de las células, que habrá que matar también.
  • 125.
    El tratamiento deVIH tiene que cumplir varios requisitos: -​ Se requiere un 95% de adherencia al tratamiento para (en cualquier fármaco es por encima de 70-80%): -​ Mantener la carga viral indetectable en el 80% de los pacientes (esto es olvidarte la pastilla 1 o 2 veces al año en tiempos alejados). -​ Que haya un cambio en el número de CD4 en el 60% de los pacientes. Acabarán muriendo de ECV pero no de infecciones oportunistas. -​ Hay que simplificar el tratamiento al máximo, aprovechando las interacciones, por ejemplo con ritonavir. -​ Hay que controlar muy bien las reacciones adversas (como antes morían en unos meses, no se llegaban a ver): -​ Siempre se produce pérdida de peso. -​ Hepatotoxicidad por INNTI e inhibidores de la proteasa. -​ DM, DL, lipodistrofia, anorexia con inhibidores de la integrasa. -​ Alteraciones óseas: Osteonecrosis de la cabeza del fémur, o maxilar en gente joven. -​ Reacciones cutáneas muy graves asociadas al alelo HLAB5701, con abacavir (INTI) -​ Empezar el tratamiento con dos fármacos. Cuando se baje la carga viral, cambiar de pauta. 1 o 2 INNTI + 1 inhibidor de la proteasa. El VIH trastea tanto con el genoma que él mismo, sin infección oportunista, produce encefalitis mortal, linfomas, sarcoma de Kaposi, miocarditis.