Metabolismo fosfocálcico 2014

Farmacología del Metabolismo Fosfocálcico
Alexis Mejías Delamano
Jefe de Trabajos Prácticos, Tercera Cátedra de Farmacología
Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires
Farmacología I – Primer Semestre del año 2014

Metabolismo del calcio y fosforo
•El calcio y el fósforo son los constituyentes esenciales del esqueleto y cumplen funciones esenciales en todas las células del organismo humano. El hueso está en constante recambio de sus componentes.
•Existe una fracción de calcio y fósforo que participa en funciones celulares:
regula la transmisión nerviosa (liberación de transmisores y variaciones del potencial de acción)
participa en la contracción de las fibras musculares lisas y estriadas
regula el movimiento de las organelas a nivel intracelular
participa en los fenómenos de liberación de mediadores celulares
participa en el proceso de coagulación
funciona como segundo mensajero
activación de múltiples reacciones enzimáticas
•El fósforo, mediante su incorporación como fosfatos, participa en elementos importantes como los ácidos nucleicos, proteínas estructurales y enzimáticas, nucleótidos cíclicos y elementos que almacenan energía (ATP, ADP).

La osteoporosis es una enfermedad metabólica del tejido óseo que está caracterizada por una reducida masa ósea y una alteración de la microarquitectura del hueso. La osteoporosis presenta una resistencia ósea disminuida que predispone al aumento del riesgo de fracturas. La fractura osteoporótica o por fragilidad ósea es ocasionada por un traumatismo de bajo impacto (por ejemplo una caída de propia altura). Las fracturas osteoporóticas mas frecuentes y relevantes son las del fémur proximal, columna vertebral y el antebrazo distal (muñeca).
Los fármacos utilizados en el tratamiento habitual de la osteoporosis se clasifican en drogas anticatabólicas o antiresortivas y drogas anabólicas u osteoformadoras. Las drogas anticatabólicas se caracterizan por reducir en forma directa o indirecta la actividad resortiva de los osteoclastos. Por lo tanto, estos fármacos generan una disminución de la remodelación ósea con el consecuente incremento de la resistencia del tejido óseo. Por otro lado, los fármacos osteoformadores son aquellos que se caracterizan por estimular la actividad de los osteoblastos por diferentes mecanismos.
Osteoporosis

Los fármacos utilizados en el tratamiento habitual de la osteoporosis se clasifican en drogas anticatabólicas o antiresortivas y drogas anabólicas u osteoformadoras.
Osteoporosis

Los bifosfonatos (BF) son compuestos sintéticos análogos de la molécula de pirofosfato endógeno, en la que la estructura de fosfáto-oxígeno-fosfato (P-O-P) fue sustituida por la fosfato-carbono-fosfato (P-C-P.) La presencia de este doble grupo fosfónico le confiere a la molécula una particular resistencia a la hidrólisis por parte de las enzimas de pirofosfato, que inhiben la mineralización ósea. Esto produce una alta afinidad por los cristales de hidroxiapatita. La cadena corta R1 del grupo fosfato le confiere las características farmacocinéticas y la cadena R2 larga se relaciona con la potencia del bifosfonato.
Los bifosfonatos es un grupo de fármacos utilizados en el tratamiento de diversas patologías óseas (osteoporosis, enfermedad de Paget, mieloma múltiple, hipercalcemia tumoral) y patologías que involucran a factores óseos (prevención de las fracturas y/o metástasis óseas en los pacientes con tumores como el carcinoma de mama). Los bifosfonatos son actualmente las drogas más utilizadas en el tratamiento de la osteoporosis y se los considera como los fármacos de primera elección para esta patología.
Bifosfonatos

Los bifosfonatos se pueden clasificar, de acuerdo a su estructura química, en 3 grupos o generaciones diferentes :
1) Bifosfonatos que carecen de un grupo amino en su secuencia química (no nitrogenados) o de primera generación: clodronato, etidronato, tiludronato
2) Bifosfonatos que contienen un grupo nitrógeno en su cadena lateral R2 (nitrogenados) o de segunda generación: alendronato, pamidronato.
3) Bifosfonatos (nitrogenados) de tercera generación: ibandronato (ácido ibandrónico), zoledronato (ácido zoledrónico), risedronato.
Bifosfonatos

Los bifosfonatos presentan una alta afinidad por el calcio, por lo que se encuentran fuertemente atraídos por el hueso. En el proceso resortivo, los bifosfonatos son liberados desde la superficie ósea y son tomados por los osteoclastos. Los osteoclastos pueden tomar una gran cantidad de bifosfonatos durante la resorción ósea natural. La prenilación de las proteínas es una actividad importante de los osteoclastos para su propia sobrevida.
La vía del mevalonato es central para el proceso de prenilación. En esta vía sintética, la acción de la enzima farnesil pirofosfato sintetasa (FPS) produce la producción de farnesil pirofosfato (FPF) el cual es necesario para la generación de geranil geranil pirofosfato (GGP) a través de la acción de la enzima GGP sintetasa. Tanto la FPF como la GGP son requeridas para la prenilación de las enzimas GTPasas las cuales son proteínas esenciales para la función normal y la sobrevida de los osteoclastos.
Bifosfonatos

Los bifosfonatos inhiben la resorción ósea osteoclástica. Los bifosfonatos se unen a la hidroxiapatita en la superficie ósea, especialmente en la superficie que se encuentra bajo un proceso resortivo activo. El bifosfonato se libera durante la resorción perjudicando la capacidad del osteoclasto de generar un borde en cepillo, adherirse a la superficie ósea y producir los protones necesarios para la resorción ósea continua. Los bifosfonatos reducen la actividad de los osteoclastos al disminuir el desarrollo y reclutamiento de los progenitores de los osteoclastos y promoviendo la apoptosis de los osteoclastos.
Existen 2 mecanismos moleculares que generan los efectos farmacológicos sobre la función osteoblástica. Los bifosfonatos de primera generación se unen a moléculas de ATP que, luego de ser incorporadas a los osteoclastos, son citotóxicas para dichas células alterando su función celular normal con la consecuente apoptosis celular.
Los bifosfonatos de segunda y tercera generación son más potentes, generan la inhibición de la enzima farnesil pirofosfatasa sintetasa (FPPS) y otros pasos finales de la vía intracelular del mevalonato, cuyo producto final es el colesterol. Los bifosfonatos bloquean la resorción ósea, tanto in vitro como in vivo.
Bifosfonatos

Los bifosfonatos, al no ser biodegradados, son absorbidos, almacenados y excretados por el organismo sin metabolizarse.
Los bifosfonatos son compuestos de alta polaridad, lo cual condiciona una reducida biodisponibilidad luego de su ingestión por vía oral.
La biodisponibilidad de una dosis oral es de solamente un 1% al 5%. La absorción es disminuida por la ingestión de comidas, especialmente por aquellos alimentos con alto contenido de calcio y hierro. Por lo tanto, se suele recomendar administrar los bifosfonatos aproximadamente 30 minutos antes del desayuno e ingerirlos solamente con un vaso de agua.
Los bifosfonatos se distribuyen transitoriamente a los tejidos blandos, pero posteriormente se distribuyen rápidamente a los huesos. La unión a proteínas es de aproximadamente un 70%.
Bifosfonatos

De la dosis absorbida, alrededor del 50% a 70% se encuentra disponible y se incorpora al hueso (especialmente en los sitios de alto recambio óseo como la epífisis y los huesos maxilares) y resto del fármaco (entre el 30% y el 50%) se elimina casi totalmente por orina, sin metabolizarse. La captación del bifosfonato por parte del hueso se incrementa en condiciones de alto remodelado óseo o de menor excreción renal.
La vida media del fármaco en plasma es de aproximadamente 1-2 horas, mientras que el bifosfonato persiste durante muchos años en el hueso con una consecuente prolongación del tiempo de la acción farmacológica, aun después de suspendida la administración de la droga. En el hueso, los bifosfonatos se encuentran unidos con una alta afinidad a los cristales de hidroxiapatita de la superficie ósea, donde actúan inhibiendo su ruptura.
Un deterioro de la función renal normal altera la eliminación de los bifosfonatos, dado que la excreción de estos fármacos es exclusivamente por vía urinaria.
Bifosfonatos

Los bifosfonatos son fármacos efectivos y seguros.
Existe una serie de eventos adversos que aparecen durante el tratamiento con los diferentes bifosfonatos y por distintas vías de administración (oral, intravenosa).
La administración por vía oral puede generar efectos adversos esofágicos o gastrointestinales como nauseas, vómitos, dispepsia, dolor gástrico, diarreas y, en ocasiones, erosiones esofágicas o gástricas. Es importante tener presente este último efecto adverso, y para minimizarlos, se debe administrar el bifosfonato por vía oral en ayunas, con abundante agua (por lo menos 240 mL) y evitar la posición horizontal por lo menos por 30 minutos para evitar el reflujo. Estos efectos se podrían explicar por el efecto inhibidor del crecimiento de las células mucosas de los bifosfonatos nitrogenados (pamidronato, alendronato, ibandronato, acido zoledrónico) como consecuencia del bloqueo de la vía del mevalonato.
Bifosfonatos – Eventos adversos

Luego de la administración aguda de pamidronato y alendronato se puede evidenciar la aparición de hipocalcemia con un hiperparatiroidismo secundario. Este efecto se corrige luego de los 8-10 días de la infusión de los bifosfonatos. La hipocalcemia es más frecuente con la administración de altas dosis de bifosfonatos por vía intravenosa, siendo generalmente asintomáticas aunque pueden aparecer convulsiones en pacientes predispuestos.
La administración de altas dosis de cualquier bifosfonato por vía intravenosa puede generar una alteración de la función renal. Se puede observar una insuficiencia renal como consecuencia de la formación de una fase solida de la droga, primero en la sangre que luego se deposita en el riñón.
Bifosfonatos – Eventos adversos

Un evento adverso severo es la osteonecrosis del hueso maxilar inferior inducida por bifosfonatos. Esta complicación se observa generalmente en los pacientes con cáncer que reciben elevadas dosis de bifosfonatos (pamidronato y acido zoledrónico que están indicados en patologías malignas en estadios avanzados como el mieloma múltiple y el cáncer de mama avanzado). El mecanismo subyacente implica, por un lado una marcada inhibición de la resorción osteoclástica con una menor formación ósea y, por otro lado, el desarrollo de una infección la cual incrementa la resorción ósea y una disminución de la formación ósea. La osteonecrosis mandibular se presenta clínicamente con dolor a nivel de la mandíbula, entumecimiento, disconfort acompañado por una infección local.
Otros efectos adversos evidenciados durante la terapia con bifosfonatos incluyen la fatiga, anemia, síntomas tipo influenza, disnea.
Bifosfonatos - Eventos adversos

El raloxifeno es un derivado del benzotiofeno no esteroideo.
Puede clasificarse como un fármaco modulador selectivo de los receptores estrogénicos (MSRE) de segunda generación.
El raloxifeno ha sido aprobado para la prevención y tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica. La disminución de los niveles de estrógenos durante la menopausia genera un incremento de la resorción ósea, pérdida de hueso y aumento del riesgo de fracturas óseas. Se ha observado que la terapia con raloxifeno genera una disminución en forma significativa del riesgo de fracturas vertebrales osteoporóticas, pero no de fracturas de cadera.
Raloxifeno

Raloxifeno – Mecanismo de acción
El raloxifeno al ser un modulador selectivo de los receptores estrogénicos (MSRE) tiene actividad agonista o antagonista sobre los tejidos que responden al estrógeno.
El raloxifeno actúa como un agonista estrogénico en el hueso e hígado y como un agonista parcial sobre el metabolismo del colesterol, la mama y útero. El raloxifeno se une en forma selectiva a los receptores estrogénicos que inducen la transcripción genética en células óseas, aumentando la actividad osteoblástica y reduciendo la actividad osteoclástica. Ambos efectos farmacológicos del raloxifeno son dependientes de la dosis administrada.
El raloxifeno tiene actividad agonista sobre los receptores estrogénicos del sistema cardiovascular y una actividad antagonista sobre el tejido mamario y uterino. Este efecto antiestrogénico en la mama genera una reducción de hasta el 84% del riesgo de desarrollo de cáncer de mama estrógeno dependiente. Otros efectos farmacológicos del raloxifeno incluyen la reducción de las concentraciones séricas del colesterol total y las lipoproteínas de baja densidad (LDL-c).

El raloxifeno produce diversos efectos terapéuticos sobre el metabolismo cálcico. Dentro de ellos se destacan:
la reducción de la incidencia de fracturas vertebrales
incremento significativo de la densidad mineral ósea (DMO) de la cadera y la columna vertebral
reducción de la resorción ósea
la instauración de un balance positivo de calcio debido a la disminución de las perdidas urinarias del ion
La reducción de la resorción ósea producida por el raloxifeno se evidencia a través de la disminución de los marcadores de recambio óseo en suero y orina, el aumento de la DMO y reducción de la incidencia de fracturas, principalmente vertebrales. Se ha observado que una dosis de 60 mg/día de raloxifeno produce efectos favorables sobre la densidad mineral ósea total en forma similar a los generados por los estrógenos conjugados con medroxiprogesterona.
Raloxifeno – Acciones farmacológicas

Con respecto a los efectos sobre el metabolismo lipídico y el riesgo cardiovascular, el raloxifeno genera una disminución significativa de los niveles plasmáticos del colesterol total (3 a 6%) y en el colesterol LDL (4 a 10%). También se observó una reducción de los niveles de fibrinógeno (6.71%).
Los estudios clínicos demostraron que durante un tratamiento con raloxifeno con una duración de 8 años no se modifico la incidencia de eventos cardiovasculares (infarto de miocardio, síndrome coronario agudo, ictus) en comparación con los pacientes que recibían placebo.
Cabe destacar que al aumento del riesgo de desarrollo de episodios de tromboembolismo venoso durante el terapia con raloxifeno, especialmente en los primeros 4 meses de tratamiento.
Raloxifeno – Acciones farmacológicas

El raloxifeno de administra por vía oral, absorbiéndose rápidamente el 60% de la dosis. Presenta una amplia metabolización hepática por glucuronidación, por lo que su biodisponibilidad se reduce al 2% de la dosis inicial. La biodisponibilidad aumenta luego de la administración junto a comidas ricas en grasas.
La vida media es de aproximadamente 28 horas.
Se distribuye extensamente en el organismo.
Presenta un amplio volumen de distribución que no depende de la dosis administrada.
Su metabolismo se efectúa en el hígado a través de glucuronización y por circulación enterohepática sin utilizar la vía del citocromo P450. Los conjugados glucuronizados del raloxifeno incluyen al raloxifeno-4-glucuronido, raloxifeno-6- glucurónido y raloxifeno-6,4´-diglucurónido.
Tanto el raloxifeno como sus metabolitos glucurónicos circulan unidos a proteínas plasmáticas (95%), principalmente albumina y alfa-1 glicoproteína ácida, sin competir con la proteína transportadora de los esteroides sexuales.
La mayor parte de la droga se elimina en heces
Raloxifeno – Farmacocinética

Los efectos adversos más observados durante el tratamiento con raloxifeno incluyen episodios tromboembólicos venosos (frecuencia menor de 1%), cefaleas, vasodilatación (episodios de sofocos) que constituye una causa común de suspensión del tratamiento, aumento de la tensión arterial, edema periférico, síntomas gastrointestinales (nauseas, vómitos, dolor abdominal, dispepsia), rash cutáneo, calambres en las piernas, molestias mamarias y síndrome gripal.
Las principales contraindicaciones del uso de raloxifeno son el embarazo, antecedentes de tromboembolismo, hipersensibilidad a la droga, alteraciones de la función renal y hepática.
El raloxifeno esta indicado para la prevención y tratamiento de la osteoporosis en mujeres postmenopáusicas.
La dosis recomendada es 60 mg de clorhidrato de raloxifeno por día por vía oral. En caso de pacientes que tengan una dieta baja en calcio, se recomienda la suplementación con calcio y vitamina D.
Raloxifeno

Parathormona / Hormona paratiroidea
La parathormona u hormona paratiroidea (PTH) es un polipéptido de 84 aminoácidos que proviene de un precursor producido por el gen específico de la célula paratiroidea, denominada hormona preproparatiroidea que posteriormente se convierte en la prohormona de 90 aminoácidos.
En condiciones fisiológicas normales, la hormona paratiroidea intacta constituye tan sólo el 5-30% de las formas circulantes de la molécula, mientras que el 70-95% está presente como fragmentos carboxi terminales. Después de una administración subcutánea de hormona paratiroidea recombinante, los fragmentos carboxi terminales son aproximadamente el 60-90% de las formas circulantes de la molécula.
La disminución del calcio iónico en el plasma es el principal estímulo específico para la secreción de la hormona paratiroidea. La parathormona actúa para restaurar nuevamente la homeostasis del calcio en sangre y, por lo tanto, eleva el nivel de calcio plasmático. Otros reguladores indirectos de la secreción de la hormona paratiroidea son los niveles sanguíneos de fosfato (al alterar el grado en el que el calcio forma complejos) y el pH (uniéndose a la albumina).

La liberación de la parathormona es estimulada por la acción de los fármacos agonistas de los receptores β-adrenérgicos, la dopamina (vía activación de los receptores D1), las prostaglandinas y la histamina luego de la activación del AMPc en la célula paratiroidea.
La hormona paratiroidea es el principal regulador de la homeostasis del calcio sérico. La administración en forma intermitente de parathormona promueve el crecimiento del hueso.
La hormona paratiroidea humana recombinante (PTHr) es idéntica al polipéptido natural de 84 aminoácidos. Es elaborada utilizando una cepa de Escherichia coli modificada mediante tecnología de ADN recombinante. La PTH se une a receptores específicos de membrana asociados a proteínas G, las cuales activan la enzima adenilato-ciclasa (AC) iniciándose una cascada de fosforilaciones intracelulares.

La función principal de la parathormona es controlar la hipocalcemia liberando calcio desde el hueso, conservando calcio en el riñón, aumentando la absorción de calcio en el intestino por medio de acción de la vitamina D3 y reduciendo los niveles de fosfatos de la sangre.
La parathormona actúa a nivel del hueso y el riñón:
En el hueso, la parathormona aumenta la liberación de calcio y fosfato al líquido extracelular a través de la acción de los osteoclastos, cuyo estímulo se llevaría a cabo indirectamente a través de los osteoblastos
A nivel renal, la parathormona aumenta la reabsorción de calcio y magnesio en el túbulo contorneado distal y facilita la eliminación de fosfato y bicarbonato por inhibir su reabsorción en el túbulo contorneado proximal
Parathormona – Acciones farmacológicas

La fosfaturia asegura que una mayor liberación de fosfato desde el hueso hasta la sangre no genere una hiperfosfatemia y, por lo tanto, reduzca el calcio iónico. Además, la PTH activa directamente la enzima 25-OH,1a-hidroxilasa que convierte el principal metabolito circulante de la vitamina D3, el 25-OH-D3, en su principal metabolito activo, la 1,25(OH)2D3. La vitamina D3 actúa a nivel intestinal facilitando la absorción de calcio y en el hueso para permitir su resorción.
Luego de la administración subcutánea de 100 μg de PTHr, aumentan gradualmente las concentraciones del calcio sérico total y alcanzan la concentración máxima en aproximadamente 6 a 8 horas después de la administración. En general, las concentraciones de calcio sérico regresan al nivel basal 24 horas después de la administración de la hormona.
Las elevaciones transitorias de las concentraciones de hormona paratiroidea después de la inyección subcutánea estimulan la formación de nuevo hueso en las superficies óseas trabecular y cortical (perióstica y/o endóstica) a través de la estimulación de la actividad de los osteoblastos sobre la actividad osteoclástica.
Parathormona – Acciones farmacológicas

La administración subcutánea de 100 microgramos (μg) de hormona paratiroidea genera un incremento rápido de las concentraciones plasmáticas de la hormona.
La biodisponibilidad absoluta es del 55%.
La vida media promedio de la parathormona es de aproximadamente 1,5 horas.
La hormona paratiroidea se metaboliza en el hígado y en menor medida en el riñón.
La hormona paratiroidea no se excreta en su forma intacta.
Parathormona - Farmacocinética

•Los efectos adversos más comunes son las nauseas, cefaleas, mareos e hipercalcemia leve y transitoria.
•La dosis recomendada de PTHr es de 100 microgramos administrada una vez al día por vía subcutánea (inyección subcutánea en el abdomen). Los pacientes pueden recibir suplemento de calcio y vitamina D en los casos que el aporte de la dieta sea insuficiente. El tratamiento continuo con PTHr se debe realizar hasta un máximo de 24 meses.
•La indicación terapéutica de la PTHr es el tratamiento de la osteoporosis severa en las pacientes postmenopáusicas con alto riesgo de fracturas óseas.
•Las contraindicaciones del tratamiento con PTHr son los siguientes:
Hipersensibilidad a la hormona paratiroidea.
Pacientes que han recibido previamente radioterapia ósea
Hipercalcemia preexistente y otras alteraciones en el metabolismo del fosfocálcico
Pacientes con osteopatías metabólicas diferentes a la osteoporosis primaria (incluyendo hiperparatiroidismo y enfermedad de Paget)
Insuficiencia renal severa e insuficiencia hepática severa

El denosumab es un anticuerpo monoclonal humano. Fue aprobado para el tratamiento de la osteoporosis en las mujeres postmenopáusicas con un elevado riesgo de fracturas óseas.
El denosumab es un anticuerpo monoclonal humano de la subclase IgG2. Está compuesto por 2 cadenas livianas y 2 cadenas pesadas, cada una de ellas con 215 y 448 aminoácidos, respectivamente. Como todos los anticuerpos monoclonales, el denosumab se une con gran afinidad y especificidad a una molécula denominada RANKL, una citoquina miembro de la familia de ligandos del factor de necrosis tumoral (TNF).
El factor nuclear activador del receptor K, conocido como RANK (receptor-activator of nuclear factor K), es el principal factor estimulante de la maduración, proliferación y fusión de los preosteoclastos, como así también, mantiene la actividad de los osteoclastos maduros y asegura su sobrevida.
Denosumab

El denosumab se une con gran afinidad y especificidad al receptor RANK en la membrana del osteoclasto previniendo de esta manera su interacción con el RANK. Este hecho provoca la inhibición de la diferenciación, activación y sobrevida de los osteoclastos. La consecuencia clínica es el incremento de la formación de hueso por sobre la resorción ósea, incrementando la masa ósea y reduciendo el riesgo de fracturas.
La actividad farmacológica del denosumab se demuestra mediante la reducción de los marcadores de resorción ósea: telopéptido N urinario y el telopéptido N sérico a las 12 y 24 horas posteriores de la administración de la droga, respectivamente.
La terapia con denosumab genera una reducción rápida de la tasa de recambio óseo y un aumento significativo de la densidad mineral ósea.
Denosumab

El denosumab se administra por vía subcutánea.
La vida media de eliminación es de aproximadamente 26 días.
El denosumab presenta una farmacocinética no lineal y dosis dependiente, con un clearence menor a las concentraciones o dosis más altas de la droga.
Dado que el denosumab está formado únicamente por aminoácidos y carbohidratos, como es el caso de las inmunoglobulinas naturales, no se elimina por metabolismo hepático ni por excreción renal. Existen dos mecanismos de eliminación del denosumab del organismo: una vía de eliminación saturable mediada por células diana del fármaco y un catabolismo mediado por células del sistema reticuloendotelial que genera pequeños péptidos y aminoácidos simples (mecanismo de eliminación común con otras inmunoglobulinas).
Cabe destacar que no existe la necesidad de ajustar la dosis de denosumab en los pacientes que presentan un deterioro marcado de la función renal (insuficiencia renal).
Denosumab

Los efectos adversos más frecuentes durante la terapia con denosumab incluyen la infección urinaria, infección del tracto respiratorio superior, constipación, rash cutáneo, dolor en las extremidades, neuralgia del nervio ciático y cataratas. Dentro de los efectos adversos raros se destacan la hipocalcemia, celulitis y la osteonecrosis del hueso maxilar.
 Las indicaciones terapéuticas del denosumab son:
tratamiento de la osteoporosis en las mujeres postmenopáusicas con riesgo elevado de fracturas
tratamiento de la perdida ósea asociada a ablación hormonal en hombres con diagnóstico de cáncer de próstata con riesgo elevado de fracturas óseas
El denosumab se administra a través de una inyección subcutánea (60 mg) una vez cada 6 meses en el muslo, abdomen o parte posterior del brazo. Durante el tratamiento con denosumab es importante la suplementación de los pacientes con calcio y vitamina D.
Denosumab

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