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Sesión Clínica de Inmunología del CRAIC "Deficiencia de LRBA"
El documento presenta información sobre la deficiencia de la proteína LRBA. LRBA es una proteína de anclaje importante para el tráfico vesicular y el reciclaje de receptores como CTLA-4. Las mutaciones en el gen LRBA causan deficiencia de esta proteína y conducen a problemas de regulación inmune como autoinmunidad, infecciones recurrentes e hipogammaglobulinemia. Los pacientes con deficiencia de LRBA suelen presentar un retraso en el diagnóstico y manifestaciones clínicas que incluyen autoinmunidad, di
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Sesión Clínica de Inmunología del CRAIC "Deficiencia de LRBA"
- 1. Sesión Clínica de Inmunología PROFESORASESOR: DRA. MED. MARÍA DEL CARMEN ZÁRATE HERNÁNDEZ PONENTE: JOSÉ CARLOS RODRÍGUEZ ROMÁN RESIDENTE DE SEGUNDO AÑO DE ALERGIA E INMUNOLOGÍA CLÍNICA 25/08/2023
- 2.
- 3. Introducción Trastornos primarios de regulación inmunitaria(PIRD) Errores innatos de la inmunidad (EII) con desregulación inmunitaria Grupo IV de la clasificación internacional IUIS Difíciles de diagnosticar y tratar Pueden manifestarse a edades extremadamente diferentes Mostrando penetrancia clínica incompleta Difícil encontrar correlación genotipo-fenotipo Enfoques de manejo completamente diferentes Incluso dentro de una misma familia Gámez-Díaz L and Seidel MG (2021) Different Apples, Same Tree: Visualizing Current Biological and Clinical Insights into CTLA-4 Insufficiency and LRBA and DEF6 Deficiencies. Front. Pediatr. 9:662645. doi: 10.3389/fped.2021.662645 Dr. Rodríguez CRAIC Mty
- 4. >400 genes que afectanel sistema inmunológico Cuantitativa y/o cualitativa y sintomática LRBA (Proteína de anclaje sensible a lipopolisacáridos y de tipo beige) Mutaciones homocigotas o heterocigotas Pérdida de la expresión de la proteína LRBA Primer reporte de deficiencia de LRBA Cinco pacientes de cuatro familias consanguíneas Hipogammaglobulinemia Manifestaciones autoinmunes Infecciones recurrentes Martínez Jaramillo, C., & Trujillo Vargas, C. M. (2018). LRBA in the endomembrane system. Colombia Médica, 49(3), 236–243. https://doi.org/10.25100/cm.v49i3.3802 LRBA: Proteína de anclaje de tipo beige sensible a lipopolisacáridos Dr. Rodríguez CRAIC Mty
- 5. Varios informes de casos con deficiencia de LRBA Susceptibilidad a infecciones Poliautoinmunidad Linfoproliferación Enteropatía Hipogammaglobulinemia MartínezJaramillo, C., & Trujillo Vargas, C. M. (2018). LRBA in the endomembrane system. Colombia Médica, 49(3), 236–243. https://doi.org/10.25100/cm.v49i3.3802 Dr. Rodríguez CRAIC Mty
- 6. Proteína LRBA Miembro defamilia de proteínas BEACH- WD40 Expresa en varios tejidos Gen LRBA cromosoma 4q31.3 • 57 exones y codifica proteína 2851 residuos de aminoácidos Proteína citosólica • Células hematopoyéticas, neurales, gastrointestinales y endocrinas 319 KDa Homología con otras especies • Ratón (90 %), pollo (81 %) y pez cebra (73 %) Alkhairy, O. K., Abolhassani, H., Rezaei, N., Fang, M., Andersen, K. K., Chavoshzadeh, Z., Mohammadzadeh, I., El-Rajab, M. A., Massaad, M., Chou, J., Aghamohammadi, A., Geha, R. S., & Hammarström, L. (2016). Spectrum of phenotypes associated with mutations in LRBA. Journal of Clinical Immunology, 36(1), 33–45. https://doi.org/10.1007/s10875-015-0224-7 LRBA: Proteína de anclaje de tipo beige sensible a lipopolisacáridos Dr. Rodríguez CRAIC Mty
- 7. Martínez Jaramillo, C.,& Trujillo Vargas, C. M. (2018). LRBA in the endomembrane system. Colombia Médica, 49(3), 236–243. https://doi.org/10.25100/cm.v49i3.3802 Dr. Rodríguez CRAIC Mty
- 8. Expresión tisular específica Médula ósea,ganglios linfáticos, bazo, hígado fetal, placenta, riñón y páncreas Expresión de LRBA no se limita al sistema inmunitario Aumenta en varios tejidos cancerosos Función de LRBA Relacionada con mecanismos celulares básicos de crecimiento, desarrollo y supervivencia A nivel subcelular • Citosol, aparato de Golgi y algunos lisosomas en la línea celular de macrófagos • Retículo endoplásmico, membrana plasmática y vesículas endocíticas asociadas a clatrina Martínez Jaramillo, C., & Trujillo Vargas, C. M. (2018). LRBA in the endomembrane system. Colombia Médica, 49(3), 236–243. https://doi.org/10.25100/cm.v49i3.3802 LRBA: Proteína de anclaje de tipo beige sensible a lipopolisacáridos Dr. Rodríguez CRAIC Mty
- 9. Función y deficienciade LBRA Tráfico vesicular y reciclaje de receptores CTLA-4 Receptor proteico, membrana plasmática de las células T activadas Regular homeostasis y tolerancia inmunológica periférica Inhibición de la activación de las células T Molécula coestimuladora CD28 (superficie de células presentadoras de antígenos) Ligadura específica de CD80-CD86 Localización 1ª: Compartimentos intracelulares (aparato de Golgi, endosomas, gránulos secretores y lisosomas) Localización 2ª: Membrana celular tras estimulación de TCR Martínez Jaramillo, C., & Trujillo Vargas, C. M. (2018). LRBA in the endomembrane system. Colombia Médica, 49(3), 236–243. https://doi.org/10.25100/cm.v49i3.3802 LRBA: Proteína de anclaje de tipo beige sensible a lipopolisacáridos Dr. Rodríguez CRAIC Mty
- 10. Mangodt, T. C.,Vanden Driessche, K., Norga, K. K., Moes, N., De Bruyne, M., Haerynck, F., Bordon, V., Jansen, A. C., & Jonckheere, A. I. (2023). Central nervous system manifestations of LRBA deficiency: case report of two siblings and literature review. BMC Pediatrics, 23(1). https://doi.org/10.1186/s12887-023-04182-z Dr. Rodríguez CRAIC Mty
- 11. LRBA • Regula reciclajede CTLA-4 desde los endosomas a la membrana celular • Mantenimiento de niveles intracelulares para la movilización inmediata a la superficie de la membrana Deficiencia • Favorece rápida degradación de CTLA-4 en los compartimentos lisosomales • intracelular y extracelular Gámez-Díaz L and Seidel MG (2021) Different Apples, Same Tree: Visualizing Current Biological and Clinical Insights into CTLA-4 Insufficiency and LRBA and DEF6 Deficiencies. Front. Pediatr. 9:662645. doi: 10.3389/fped.2021.662645 LRBA: Proteína de anclaje de tipo beige sensible a lipopolisacáridos Dr. Rodríguez CRAIC Mty
- 12. Papel de LRBAen el tráfico vesicular Relacionado con Receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) Mutaciones LBRA • expresión y fosforilación de EGFR EGFR Receptor de tirosina quinasa Variedad de tejidos Interactúa TGF-β y otros ligandos Induce dimerización y trans- autofosforilación del receptor Activan vías de transmisión de señales necesarias • Proliferación, diferenciación, crecimiento celular, migración e inhibición de la apoptosis Defectos en el tráfico vesicular Localización aberrante • Permite el desarrollo de cáncer Martínez Jaramillo, C., & Trujillo Vargas, C. M. (2018). LRBA in the endomembrane system. Colombia Médica, 49(3), 236–243. https://doi.org/10.25100/cm.v49i3.3802 LRBA: Proteína de anclaje de tipo beige sensible a lipopolisacáridos Dr. Rodríguez CRAIC Mty
- 13. Deficiencia de LRBA Apoptosis mediada por el receptor de muerte Fas Receptor Fas Promueve apoptosis por vía extrínseca al unirse al ligando Fas (FasL) • Internalización de FasL • Crucial para desencadenar la apoptosis Martínez Jaramillo, C., & Trujillo Vargas, C. M. (2018). LRBA in the endomembrane system. Colombia Médica, 49(3), 236–243. https://doi.org/10.25100/cm.v49i3.3802 LRBA: Proteína de anclaje de tipo beige sensible a lipopolisacáridos Dr. Rodríguez CRAIC Mty
- 14. Características basales depacientes con deficiencia de LRBA Epidemiología Distribución geográfica Frecuencia de mutación en el gen LRBA • Mayor reporte en países asiáticos • Turcos • Iraníes • Árabes Jamee, M., Hosseinzadeh, S., Sharifinejad, N., Zaki-Dizaji, M., Matloubi, M., Hasani, M., Baris, S., Alsabbagh, M., Lo, B., & Azizi, G. (2021). Comprehensive comparison between 222 CTLA-4 haploinsufficiency and 212 LRBA deficiency patients: a systematic review. Clinical and Experimental Immunology, 205(1), 28–43. https://doi.org/10.1111/cei.13600 Dr. Rodríguez CRAIC Mty
- 15. Mediana de edad deinicio • 1.8 (0.6-3.5) años Mediana de edad al momento del diagnóstico • 7.9 (5-14) años Mediana de retraso diagnóstico • 5.0 (1.0-9.7) años Familias con múltiples afectados 22 % Antecedentes familiares de inmunodeficiencia 54.7 % Padres consanguíneos 74.9 % Habibi, S., Zaki-Dizaji, M., Rafiemanesh, H., Lo, B., Jamee, M., Gámez-Díaz, L., Salami, F., Kamali, A. N., Mohammadi, H., Abolhassani, H., Yazdani, R., Aghamohammadi, A., Anaya, J.-M., & Azizi, G. (2019). Clinical, immunologic, and molecular spectrum of patients with LPS-responsive beige-like anchor protein deficiency: A systematic review. The Journal of Allergy and Clinical Immunology in Practice, 7(7), 2379-2386.e5. https://doi.org/10.1016/j.jaip.2019.04.011 Dr. Rodríguez CRAIC Mty
- 16. Jamee, M., Hosseinzadeh,S., Sharifinejad, N., Zaki-Dizaji, M., Matloubi, M., Hasani, M., Baris, S., Alsabbagh, M., Lo, B., & Azizi, G. (2021). Comprehensive comparison between 222 CTLA-4 haploinsufficiency and 212 LRBA deficiency patients: a systematic review. Clinical and Experimental Immunology, 205(1), 28–43. https://doi.org/10.1111/cei.13600 Dr. Rodríguez CRAIC Mty
- 17. Principales causas de muerte: Sepsis Choque séptico Fallamultiorgánica Neumonía Nefroblastoma Trombocitopenia autoinmune grave Hemorragia (intracraneal y pulmonar) Granulomas hepáticos y pulmonares Citomegalovirus diseminado Habibi, S., Zaki-Dizaji, M., Rafiemanesh, H., Lo, B., Jamee, M., Gámez-Díaz, L., Salami, F., Kamali, A. N., Mohammadi, H., Abolhassani, H., Yazdani, R., Aghamohammadi, A., Anaya, J.-M., & Azizi, G. (2019). Clinical, immunologic, and molecular spectrum of patients with LPS-responsive beige-like anchor protein deficiency: A systematic review. The Journal of Allergy and Clinical Immunology in Practice, 7(7), 2379-2386.e5. https://doi.org/10.1016/j.jaip.2019.04.011 Dr. Rodríguez CRAIC Mty
- 18. Aspectos clínicos depacientes con deficiencia de LRBA Manifestaciones iniciales Autoinmunidad (42 %) Gastrointestinales • Diarrea crónica (27 %) Diagnóstico inicial Inmunodeficiencia común variable (43 %) Trastornos autoinmunes (28 %) Habibi, S., Zaki-Dizaji, M., Rafiemanesh, H., Lo, B., Jamee, M., Gámez-Díaz, L., Salami, F., Kamali, A. N., Mohammadi, H., Abolhassani, H., Yazdani, R., Aghamohammadi, A., Anaya, J.-M., & Azizi, G. (2019). Clinical, immunologic, and molecular spectrum of patients with LPS-responsive beige-like anchor protein deficiency: A systematic review. The Journal of Allergy and Clinical Immunology in Practice, 7(7), 2379-2386.e5. https://doi.org/10.1016/j.jaip.2019.04.011 LRBA: Proteína de anclaje de tipo beige sensible a lipopolisacáridos Dr. Rodríguez CRAIC Mty
- 19. Habibi, S., Zaki-Dizaji,M., Rafiemanesh, H., Lo, B., Jamee, M., Gámez-Díaz, L., Salami, F., Kamali, A. N., Mohammadi, H., Abolhassani, H., Yazdani, R., Aghamohammadi, A., Anaya, J.-M., & Azizi, G. (2019). Clinical, immunologic, and molecular spectrum of patients with LPS-responsive beige-like anchor protein deficiency: A systematic review. The Journal of Allergy and Clinical Immunology in Practice, 7(7), 2379-2386.e5. https://doi.org/10.1016/j.jaip.2019.04.011 Jamee, M., Hosseinzadeh, S., Sharifinejad, N., Zaki-Dizaji, M., Matloubi, M., Hasani, M., Baris, S., Alsabbagh, M., Lo, B., & Azizi, G. (2021). Comprehensive comparison between 222 CTLA-4 haploinsufficiency and 212 LRBA deficiency patients: a systematic review. Clinical and Experimental Immunology, 205(1), 28– 43. https://doi.org/10.1111/cei.13600 Dr. Rodríguez CRAIC Mty
- 20. Inicio de autoinmunidady procesos infecciosos Primeros 2 años de vida Enteropatía y enfermedad linfoproliferativa 4 años de edad Durante el curso de la enfermedad Autoinmunidad, enteropatía, esplenomegalia, neumonía y diarrea crónica Complicaciones más comunes Habibi, S., Zaki-Dizaji, M., Rafiemanesh, H., Lo, B., Jamee, M., Gámez-Díaz, L., Salami, F., Kamali, A. N., Mohammadi, H., Abolhassani, H., Yazdani, R., Aghamohammadi, A., Anaya, J.-M., & Azizi, G. (2019). Clinical, immunologic, and molecular spectrum of patients with LPS-responsive beige-like anchor protein deficiency: A systematic review. The Journal of Allergy and Clinical Immunology in Practice, 7(7), 2379-2386.e5. https://doi.org/10.1016/j.jaip.2019.04.011 Dr. Rodríguez CRAIC Mty
- 21. Deficiencia de LRBA Hipoinsuficiencia de CTLA4 Jamee,M., Hosseinzadeh, S., Sharifinejad, N., Zaki-Dizaji, M., Matloubi, M., Hasani, M., Baris, S., Alsabbagh, M., Lo, B., & Azizi, G. (2021). Comprehensive comparison between 222 CTLA-4 haploinsufficiency and 212 LRBA deficiency patients: a systematic review. Clinical and Experimental Immunology, 205(1), 28–43. https://doi.org/10.1111/cei.13600 Dr. Rodríguez CRAIC Mty
- 22. Autoinmunidad Mutaciones en LRBA Causas monogénicas depoliautoinmunidad Pacientes jóvenes con múltiples síntomas autoinmunitarios Incluso sin antecedentes notables de infección Someterse a pruebas de detección de mutaciones en el gen LRBA A pesar de que la poliautoinmunidad es frecuente en la deficiencia de LRBA Amplio espectro de condiciones autoinmunes Gholamreza Azizi, Hassan Abolhassani, Majid Zaki-Dizaji, Sima Habibi, Hamed Mohammadi, Mohammadreza Shaghaghi, Reza Yazdani, Juan-Manuel Anaya, Nima Rezaei, Lennart Hammarström & Asghar Aghamohammadi (2018): Polyautoimmunity in Patients with LPS-Responsive Beige-Like Anchor (LRBA) Deficiency, Immunological Investigations, DOI: 10.1080/08820139.2018.1446978 LRBA: Proteína de anclaje de tipo beige sensible a lipopolisacáridos Dr. Rodríguez CRAIC Mty
- 23. Gastrointestinales •AG: gastritis atrófica •AIE:enteropatía autoinmune •AIH: hepatitis autoinmune •CD: enfermedad celiaca •IBD: enfermedad inflamatoria intestinal Hematológicas •AIHA: anemia hemolítica autoinmune •PTA: púrpura trombocitopénica autoinmune Endocrinológicos •AIT: tiroiditis autoinmune •IDDM: diabetes mellitus insulinodependiente Reumatológicos •AIJ: artritis idiopática juvenil •RA: artritis reumatoide •Vasculitis Piel •Vitiligo •Psoriasis Habibi, S., Zaki-Dizaji, M., Rafiemanesh, H., Lo, B., Jamee, M., Gámez-Díaz, L., Salami, F., Kamali, A. N., Mohammadi, H., Abolhassani, H., Yazdani, R., Aghamohammadi, A., Anaya, J.-M., & Azizi, G. (2019). Clinical, immunologic, and molecular spectrum of patients with LPS-responsive beige-like anchor protein deficiency: A systematic review. The Journal of Allergy and Clinical Immunology in Practice, 7(7), 2379-2386.e5. https://doi.org/10.1016/j.jaip.2019.04.011 Dr. Rodríguez CRAIC Mty
- 24. Trastornos autoinmunes más frecuentes Trastornos hematológicos Anemiahemolítica autoinmune Púrpura trombocitopénica inmune 79 % de los pacientes con deficiencia de LRBA que presentan enfermedad autoinmune Desarrollaran trastornos autoinmunes adicionales Trastornos hematológicos autoinmunes con trastornos gastrointestinales autoinmunes Los más frecuentes asociados Gholamreza Azizi, Hassan Abolhassani, Majid Zaki-Dizaji, Sima Habibi, Hamed Mohammadi, Mohammadreza Shaghaghi, Reza Yazdani, Juan-Manuel Anaya, Nima Rezaei, Lennart Hammarström & Asghar Aghamohammadi (2018): Polyautoimmunity in Patients with LPS-Responsive Beige-Like Anchor (LRBA) Deficiency, Immunological Investigations, DOI: 10.1080/08820139.2018.1446978 LRBA: Proteína de anclaje de tipo beige sensible a lipopolisacáridos Dr. Rodríguez CRAIC Mty
- 25. Representación esquemática delos dominios de la proteína LRBA, con las ubicaciones de las variantes genéticas asociadas con poliautoinmunidad Gholamreza Azizi, Hassan Abolhassani, Majid Zaki-Dizaji, Sima Habibi, Hamed Mohammadi, Mohammadreza Shaghaghi, Reza Yazdani, Juan-Manuel Anaya, Nima Rezaei, Lennart Hammarström & Asghar Aghamohammadi (2018): Polyautoimmunity in Patients with LPS-Responsive Beige-Like Anchor (LRBA) Deficiency, Immunological Investigations, DOI: 10.1080/08820139.2018.1446978 LRBA: Proteína de anclaje de tipo beige sensible a lipopolisacáridos Dr. Rodríguez CRAIC Mty
- 26. Linfoproliferación Esplenomegalia manifestación más frecuente Linfadenopatía Hepatomegalia Lesiones granulomatosas Pulmonar,hepático, esplénico, cerebral y suprarrenal Enfermedad pulmonar intersticial (EPI) Sin cambios granulomatosos en pulmones Tumores malignos Linfoma Nefroblastoma y carcinoma de células escamosas Adenocarcinoma gástrico Melanoma Habibi, S., Zaki-Dizaji, M., Rafiemanesh, H., Lo, B., Jamee, M., Gámez-Díaz, L., Salami, F., Kamali, A. N., Mohammadi, H., Abolhassani, H., Yazdani, R., Aghamohammadi, A., Anaya, J.-M., & Azizi, G. (2019). Clinical, immunologic, and molecular spectrum of patients with LPS-responsive beige-like anchor protein deficiency: A systematic review. The Journal of Allergy and Clinical Immunology in Practice, 7(7), 2379-2386.e5. https://doi.org/10.1016/j.jaip.2019.04.011 Dr. Rodríguez CRAIC Mty
- 27. Manifestaciones neurológicas Enfermedad neurológica • 25% de los pacientes Resultado directo de enfermedad autoinflamatoria • Lesiones granulomatosas cerebrales • Desmielinización • Atrofia nerviosa Indirecta • Hemorragias cerebrales (complicación de púrpura trombocitopénica) Pérdida auditiva neurosensorial • Infradiagnosticada • Examen auditivo anual Mangodt, T. C., Vanden Driessche, K., Norga, K. K., Moes, N., De Bruyne, M., Haerynck, F., Bordon, V., Jansen, A. C., & Jonckheere, A. I. (2023). Central nervous system manifestations of LRBA deficiency: case report of two siblings and literature review. BMC Pediatrics, 23(1). https://doi.org/10.1186/s12887-023-04182-z Dr. Rodríguez CRAIC Mty
- 28. Características fenotípicas ydiferencias entre LRBA y otros trastornos de desregulación inmunitarios primarios "clásicos" mediante puntuación de "caleidoscopio" de actividad de desregulación e inmunodeficiencia (IDDA) Gámez-Díaz L and Seidel MG (2021) Different Apples, Same Tree: Visualizing Current Biological and Clinical Insights into CTLA-4 Insufficiency and LRBA and DEF6 Deficiencies. Front. Pediatr. 9:662645. doi: 10.3389/fped.2021.662645 Dr. Rodríguez CRAIC Mty
- 29. Hallazgos inmunológicos depacientes con deficiencia de LRBA Recuento de Linfocitos B de memoria •Cambio de isotipo •Diferenciación a plasmoblastos •Baja respuesta proliferativa y activación Respuesta defectuosa de anticuerpos específicos secreción de inmunoglobulinas •Hipogammaglobulinemia Trujillo Vargas, C. M., Madrid Gallego, M., & Restrepo Moreno, P. A. (2020). Expresión diferencial de la proteína LRBA en los linfocitos B vírgenes y de memoria humanos. Actualidades Biológicas, 42(112). https://doi.org/10.17533/udea.acbi.v42n112a05 LRBA: Proteína de anclaje de tipo beige sensible a lipopolisacáridos Dr. Rodríguez CRAIC Mty
- 30. Células TCD4+ y CD8+ • Anomalías en ambos subgrupos Células Treg en sangre periférica células NK Marcadores Naive/memoria (CD45RA/CD45RO) • T CD4+ y CD8+ de memoria 50 % pacientes • T CD4+ y CD8+ vírgenes Habibi, S., Zaki-Dizaji, M., Rafiemanesh, H., Lo, B., Jamee, M., Gámez-Díaz, L., Salami, F., Kamali, A. N., Mohammadi, H., Abolhassani, H., Yazdani, R., Aghamohammadi, A., Anaya, J.-M., & Azizi, G. (2019). Clinical, immunologic, and molecular spectrum of patients with LPS-responsive beige-like anchor protein deficiency: A systematic review. The Journal of Allergy and Clinical Immunology in Practice, 7(7), 2379-2386.e5. https://doi.org/10.1016/j.jaip.2019.04.011 Dr. Rodríguez CRAIC Mty
- 31. • 50 %conteo total bajo • Recuentos de células B vírgenes (CD27+IgD+) variaciones tanto aumento y disminución • células B CD21baja (CD19+CD27bajaCD38bajaIgM+) • células B de memoria conmutada (CD19+CD27+IgM IgD) y plasmablastos (CD21bajaC D38baja) • Recuentos bajos de células B de transición (CD19+CD27intCD38++IgM++) Células B • IgG 54 % • IgA 57 % • IgM 40 % Niveles séricos bajos inmunoglobulinas • Más bajos en pacientes con neumonía y bronquiectasias • Más altos en pacientes con poliautoinmunidad Niveles séricos de IgG e IgA Habibi, S., Zaki-Dizaji, M., Rafiemanesh, H., Lo, B., Jamee, M., Gámez-Díaz, L., Salami, F., Kamali, A. N., Mohammadi, H., Abolhassani, H., Yazdani, R., Aghamohammadi, A., Anaya, J.-M., & Azizi, G. (2019). Clinical, immunologic, and molecular spectrum of patients with LPS-responsive beige-like anchor protein deficiency: A systematic review. The Journal of Allergy and Clinical Immunology in Practice, 7(7), 2379-2386.e5. https://doi.org/10.1016/j.jaip.2019.04.011 Dr. Rodríguez CRAIC Mty
- 32. Anticuerpos Jamee, M., Hosseinzadeh,S., Sharifinejad, N., Zaki-Dizaji, M., Matloubi, M., Hasani, M., Baris, S., Alsabbagh, M., Lo, B., & Azizi, G. (2021). Comprehensive comparison between 222 CTLA-4 haploinsufficiency and 212 LRBA deficiency patients: a systematic review. Clinical and Experimental Immunology, 205(1), 28–43. https://doi.org/10.1111/cei.13600 Dr. Rodríguez CRAIC Mty
- 33. Hallazgos moleculares depacientes con deficiencia de LRBA Múltiples mutaciones • Sin sentido, sitio de empalme, indel (4 mutaciones que afectan a más de 1 exón) • Ubicadas en toda la proteína LRBA • Ningún punto crítico mutacional Enteropatía • 88 % mutaciones sin sentido o indel • Mutaciones más “graves" más probabilidades de resultar en enteropatía • 95 % mutaciones se ubicaron en o antes del dominio BEACH Mayor porcentaje de homocigotos vs heterocigotos compuestos • Frecuencia de consanguinidad, diarrea crónica, bronquiectasias y hepatomegalia • > pacientes homocigotos vs heterocigotos compuestos Jamee, M., Hosseinzadeh, S., Sharifinejad, N., Zaki-Dizaji, M., Matloubi, M., Hasani, M., Baris, S., Alsabbagh, M., Lo, B., & Azizi, G. (2021). Comprehensive comparison between 222 CTLA-4 haploinsufficiency and 212 LRBA deficiency patients: a systematic review. Clinical and Experimental Immunology, 205(1), 28–43. https://doi.org/10.1111/cei.13600 Dr. Rodríguez CRAIC Mty
- 34. Jamee, M., Hosseinzadeh,S., Sharifinejad, N., Zaki-Dizaji, M., Matloubi, M., Hasani, M., Baris, S., Alsabbagh, M., Lo, B., & Azizi, G. (2021). Comprehensive comparison between 222 CTLA-4 haploinsufficiency and 212 LRBA deficiency patients: a systematic review. Clinical and Experimental Immunology, 205(1), 28–43. https://doi.org/10.1111/cei.13600 Dr. Rodríguez CRAIC Mty
- 35. Tratamiento Inmunosupresión Sirolimus y Abatacept •Se prefieren por encima de modalidades de tratamiento convencionales (corticosteroides, rituximab, azatioprina y otros) Trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (alo-HSCT) Presentaciones graves de deficiencia de LRBA Mangodt, T. C., Vanden Driessche, K., Norga, K. K., Moes, N., De Bruyne, M., Haerynck, F., Bordon, V., Jansen, A. C., & Jonckheere, A. I. (2023). Central nervous system manifestations of LRBA deficiency: case report of two siblings and literature review. BMC Pediatrics, 23(1). https://doi.org/10.1186/s12887-023-04182-z LRBA: Proteína de anclaje de tipo beige sensible a lipopolisacáridos Dr. Rodríguez CRAIC Mty
- 36. Abatacept (CTLA4eIg) Terapia prometedora para mejorarlos síntomas clínicos Modula señal coestimuladora de células T mediada Vía CD28-CD80/86 Bloqueo de eje coestimulador Ayudar a restaurar las funciones de las células Treg Inhibe proliferación de células T y respuesta inmunitaria de células B Tx ciertas enfermedades autoinmunes e inflamatorias Habibi, S., Zaki-Dizaji, M., Rafiemanesh, H., Lo, B., Jamee, M., Gámez-Díaz, L., Salami, F., Kamali, A. N., Mohammadi, H., Abolhassani, H., Yazdani, R., Aghamohammadi, A., Anaya, J.-M., & Azizi, G. (2019). Clinical, immunologic, and molecular spectrum of patients with LPS-responsive beige-like anchor protein deficiency: A systematic review. The Journal of Allergy and Clinical Immunology in Practice, 7(7), 2379-2386.e5. https://doi.org/10.1016/j.jaip.2019.04.011 Dr. Rodríguez CRAIC Mty
- 37. Uso de abatacepten pacientes con deficiencia de LRBA Mejoría Enfermedad pulmonar intersticial Complicaciones autoinmunes Respuestas de anticuerpos funcionales Complicaciones Infecciones fúngicas Habibi, S., Zaki-Dizaji, M., Rafiemanesh, H., Lo, B., Jamee, M., Gámez-Díaz, L., Salami, F., Kamali, A. N., Mohammadi, H., Abolhassani, H., Yazdani, R., Aghamohammadi, A., Anaya, J.-M., & Azizi, G. (2019). Clinical, immunologic, and molecular spectrum of patients with LPS-responsive beige-like anchor protein deficiency: A systematic review. The Journal of Allergy and Clinical Immunology in Practice, 7(7), 2379-2386.e5. https://doi.org/10.1016/j.jaip.2019.04.011 No hay informes sobre análisis de efectos a largo plazo, seguridad y rentabilidad de la terapia Dr. Rodríguez CRAIC Mty
- 38. Probabilidad de supervivenciaa largo plazo • Comparable entre pacientes con o sin alo-HSCT • Sobrevivientes de alo-HSCT • Remisión estable de los síntomas relacionados con la deficiencia de LRBA y la mayoría no requiere más inmunosupresión Tratamiento convencional • Mayor carga de enfermedad a lo largo de sus vidas y requieren más medicación Mangodt, T. C., Vanden Driessche, K., Norga, K. K., Moes, N., De Bruyne, M., Haerynck, F., Bordon, V., Jansen, A. C., & Jonckheere, A. I. (2023). Central nervous system manifestations of LRBA deficiency: case report of two siblings and literature review. BMC Pediatrics, 23(1). https://doi.org/10.1186/s12887-023-04182-z Alo-HSCT: Trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas Dr. Rodríguez CRAIC Mty
- 39. Deficiencia de LRBA Enfermedadde por vida con riesgo de malignidad • La mejoría esperada de las manifestaciones de la enfermedad • Sopesarse de forma individual frente a los riesgos que implica el alo-HSCT Mangodt, T. C., Vanden Driessche, K., Norga, K. K., Moes, N., De Bruyne, M., Haerynck, F., Bordon, V., Jansen, A. C., & Jonckheere, A. I. (2023). Central nervous system manifestations of LRBA deficiency: case report of two siblings and literature review. BMC Pediatrics, 23(1). https://doi.org/10.1186/s12887-023-04182-z Alo-HSCT: Trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas Dr. Rodríguez CRAIC Mty
- 40. Inmunoglobulina intravenosa •Casos graves: dosisinmunomoduladora •Dosis sustitutiva Enfermedades autoinmunes e inflamatorias • Corticoesteroides sistémicos •Esteroides en combinación con Inmunosupresores •Ciclosporina, micofenolato mofetilo, sirolimus, tacrolimus, sulfasalazina o Azatioprina Infliximab, basiliximab, rituximab Procedimientos quirúrgicos •Esplenectomía, timectomía, mastoidectomía y amigdalectomía Reemplazo de hormona de crecimiento G-CSF (Factor estimulante de colonia de granulocitos) Habibi, S., Zaki-Dizaji, M., Rafiemanesh, H., Lo, B., Jamee, M., Gámez-Díaz, L., Salami, F., Kamali, A. N., Mohammadi, H., Abolhassani, H., Yazdani, R., Aghamohammadi, A., Anaya, J.-M., & Azizi, G. (2019). Clinical, immunologic, and molecular spectrum of patients with LPS-responsive beige-like anchor protein deficiency: A systematic review. The Journal of Allergy and Clinical Immunology in Practice, 7(7), 2379-2386.e5. https://doi.org/10.1016/j.jaip.2019.04.011 Dr. Rodríguez CRAIC Mty
- 41. Conclusiones personales Características clínicasy complicaciones son heterogéneas, incluso dentro de familias en las que más de un miembro de la familia albergaba la misma mutación No hay correlación genotipo- fenotipo en la deficiencia de LRBA (excepto para mutaciones graves y enteropatía) Deficiencia de LRBA tienen más probabilidades de presentar un trastorno autoinmune como manifestación clínica inicial • Incluirse en la lista monogénica de enfermedades autoinmunes y debe examinarse de forma rutinaria en pacientes con estas afecciones Se requieran más investigaciones prospectivas sobre los mejores regímenes de acondicionamiento y tratamiento pre y post-HSCT para mejorar la tasa de supervivencia Buscar mutaciones de LRBA en pacientes con un diagnóstico inicial de deficiencia predominante de anticuerpos y complicaciones autoinmunes predominantes Dr. Rodríguez CRAIC Mty
- 42.
- 43.