Ratziu Hepatite Delta

Hépatite Delta Epidémiologie, Histoire Naturelle Vlad Ratziu Hôpital Pitié Salpêtrière, Paris

Introduction Smallest hepatitis virus using HBs Ag as an envelope (defective virus) Only occurs in association with HBV infection Discovered in 1977, contagious Modifies natural history of HBV infection by aggravating pre-existent hepatitis or creating hepatitis delta in healthy HBV carriers

Epidemiology of Delta Virus 15 million carriers worldwide § 5% of the HBsAg carriers worldwide § 70000 carriers in the USA* 7500 acute infections per year in the USA* Mortality : 1000/y (chronic and/or fulminant)* * M Alter, 1992 § M Rizetto, 1991

Epidemiological Patterns of HDV Infection Endemic: Southern Italy, Greece, Middle East, Mauritania, Romania Sporadic: Western countries Taiwan Epidemic: Outbreaks in high risk communities (IV drug users) Venezuelan Basin of the Amazon (Santa Marta)

Geographical Heterogeneity of Anti-HDV Prevalence Southern Italy : 23 Greece : 27 Taiwan : 15 Spain : 10 USA : 5 Alaska, Far East : 1-3 South Africa : 0 % of HBsAg carriers

HDV Routes of Infection IV drug abuse +++ Household contact +++ Heterosexual contact +++ Homosexual contact + Needles + Vertical exceptional Nosocomial exceptional Multiple transfusions exceptional Frequency

Risk Groups for Delta Infection Drug addicts +++ Heterosexual contacts of Delta infected patients +++ Household contacts of Delta infected +++ Homosexual men Multiple transfusion recipients, hemophiliacs Other (health care workers, patients undergoing hemodialysis, institutionalized patients)

Geographical Variability of HDV Risk Groups Italy, Greece : Household contact USA, Western Europe : IV Drug users Taiwan : Heterosexual contacts

Intrafamilial / Inapparent Parenteral Transmission No apparent sexual or parenteral risk factors Occurs within the household Overcrowding and promiscuity

Intrafamilial / Inapparent Parenteral Transmission Cofactors OR ( C.I. 95%) Household contact 12.9 (4-34) with HDV carrier Household > 6 1.9 (1.1-3.6) Age 30-39 2.5 (1.4-4.5) South vs. North 1.6 (1.1-2.5 ) IV Drug abuse 8.4 (4.4-16) (Sagnelli, J Hepatol 1992)

Age Specific Prevalence of HDV in 1556 Italian HBsAg Carriers (Sagnelli, J Hepatol 1992) 0-19 20-29 30-39 40-49 >50 yrs. HDV+ (p<0.01) 73 56 % under 40 yrs HDV - % with HDV

Sexual Transmission of HBV Heterosexual +++ Homosexual +/- UNCLEAR :

Heterosexual Transmission of HDV in Taiwan Global Paid sex Prostitutes anti-HDV (%) 1-3% 10 59 Paid Sex : RR : 10.1 (1.8-57) p<0.001 STD History : RR : 7.9 (1.3-47) p<0.01 Independent predictors of anti-HDV : (Wu, Hepatology 1990)

HDV Super HBV HBsAg infection flare-up carrier Paid sex 60 7 0 (%) Heterosexual Transmission of HDV in Taiwan Paid sex : RR : 5.5 (3.5-9.2) p<0.001 (Wu, Hepatology 1990)

Epidemiology of HDV Infection Current Trends in the 90’s : a decline in HDV prevalence 3.1/100000 to 1.2/100000

Declining Prevalence of HDV Super-infection in HBsAg Carriers in Spain (Navascues, Am J Gastroenterol 1995) Overall anti-HDV % HBsAg prevalence in IV drug addicts (%) 1979-1985 1986-1992

Decline of Acute HDV Infection in Taiwan 1983-1996 (Huo, J Gastro Hepatol 1997) 83 86 89 92 95 88 91 96 year Anti-HDV in HBsAg carriers HBsAg in prostitutes p<0.001 p<0.02 %

Trends in Geographical Variability of anti-HDV among HBsAg Carriers Northern Italy (%) 19 1.9 Southern Italy (%) 27 11 1987 1997 Gaetta, Hepatology 2000

Independent Predictors of anti-HDV Positivity in HBsAg Carriers Anti-HDV household 34 (12-97) member Residence in the South 11 (3-43) IV drug addiction 8 (1.4-46) Cirrhosis 3.8 (1.9-7.7) OR 95% CI Gaetta, Hepatology 2000

Age-specific Prevalence of anti-HDV in HBsAg Carriers (Gaetta, Hepatology 2000) 1997 1992 1987 23 14 8 Overall prevalence % % with HDV 0-29 yrs 30-49 yrs > 50 yrs

Reasons for Decline in HDV Endemicity Global reduction of HBV infection : control of AIDS HBV vaccines Reduction of inapparent/intrafamilial spread : improvement in economy, hygiene, living conditions, reduced size families

Epidemiology of HDV Summary and Conclusions Varies unpredictably in incidence and pattern irrespective of HBV prevalence Decreasing prevalence in recent years: HBV vaccine and/or economy Prospects of changing prevalence due to mass migration (developing countries+++) New foci: Russia (SE Samara), Albania, Northern India, Japon (Okinawa), South America

Clinical Impact of HDV Infection Acute HDV Infection

Hepatitis Delta : Clinical Aspects Acute Hepatitis Delta Co-infection : acute HDV + acute HBV Super-infection : acute HDV on chronic HBV Chronic Hepatitis Delta chronic HDV on chronic HBV

Clinical Circumstances When to Suspect HDV Infection High risk patients : IV drug users Regions of endemicity Severe or fulminant hepatitis All HBs Ag patients ...

Diagnosis of Hepatitis Delta HBs Ag present Serology : anti HDV IgG, antiHDV IgM HDVRNA in serum (PCR) HDVAg in liver

HBsAg HDVRNA anti-HBs ALT anti-HDV IgM anti-HDV 2 3 4 6 months Acute HDV Coinfection

HBsAg HDVRNA ALT anti-HDV IgM anti-HDV Acute and Chronic HDV Superinfection

Outcome of Acute HDV COINFECTION SUPERINFECTION Fulminant Recovery Chronicity Chronicity Recovery Fulminant CIRRHOSIS HEPATOCELLULAR CARCINOMA 2-20% 10-20% 90-95% 5-10% 2-7% 90-95% 70-80% 40%??

Acute HDV Infection HBV infection acute chronic Mortality rate 1-2 % 1-5 % Chronicity rate 2-7 % 70-90 % HBsAg transient persists anti-HBc IgM positive negative anti-HDV IgG delayed persists high anti-HDV IgM transient persists Biphasic ALT yes no CO-INFECTION SUPERINFECTION

Outcome of Acute HDV Infection (Caredda J Inf Dis 1985) Coinfection (n=86) 0 Super- 95 infection (n=21) Acute HBV (n=50) 2 % % OF SEVERE HEPATITIS % OF CHRONICITY % Coinfection Superinfection Acute HBV ?

Influence of HDV on Severity of Acute Hepatitis B (Smedile Lancet 1982) Govindarajan Gastroenterology 1984) EUROPE LOS ANGELES p<0.01 p<0.01 N Europe 111 Los Angeles 71 Europe 532 Los Angeles 118 FULMINANT BENIGN % anti-HDV

Clinical Impact of HDV Infection Chronic HDV Infection

Histological Findings in Chronic Hepatitis Delta, 1976-1981 (Rizzetto Ann Intern Med 1983) Normal or minimal changes : 0 % Chronic Hepatitis : 100 % persistent hepatitis 8 % active hepatitis 70 % cirrhosis 22 % Northern Italy ; N=137 of 568 HBsAg carriers (24%)

Outcome in Chronic Hepatitis Delta (Rizzetto Ann Intern Med 1983) NO CIRRHOSIS INITIALLY Follow-up: 4.1 y (n=75) CIRRHOSIS INITIALLY Follow-up : 3.7 y (n=26) 31% 23% 46% 45% 43% 12% Developed cirrhosis Improved Stable Died Complicated Stable

Prevalence of anti-HDV : 12 % (18/146) Higher ALT and Bilirubin in HDV patients Severe histological lesions : active hepatitis : 13 / 18 cirrhosis : 5 / 18 Evolution to cirrhosis in 10 / 13 CAH most within 2 years Prospective Evaluation of Chronic HDV (Fattovich J Inf Dis 1987)

Prospective Evaluation of Chronic HDV (Fattovich J Inf Dis 1987) Worse 10/13 (77) 19/80 (30) Stable 3/13 (23) 31/80 (39) Improved 0/13 25/80 (31) Anti-HDV positive Anti-HDV negative HISTOLOGICAL EVOLUTION EVOLUTION TO CIRRHOSIS IN CAH ACCORDING TO HDV p<0.001 100 20 80 40 60 8 y 6 4 2

Impact of HDV on HBV Cirrhosis (Fattovich, Gut 2000) Uncomplicated, Child A, untreated cirrhosis White Europeans Median follow-up 6.6 years Prevalence of HDV : 20 % N= 200; multicentric, European (Eurohep)

Impact of HDV on HBV Cirrhosis Faster progression to cirrhosis (younger age : 34 vs 48 years) Increased risk of hepatocellular carcinoma RR 3 (CI : 1-10), of decompensation and of mortality (RR=2, n.s.) HDV-/ HDV-/ HDV+ HBeAg+ HBeAg- 5-year risk of HCC 13 2 4 occurrence (%) (Fattovich, Gut 2000)

HCC and HBV-HDV Cirrhosis Annual incidence HCC: 1% Independent risk factors of HCC: HBV replication: RR 3.1 Cirrhosis : RR 3.3 Deleterious effect of HIV R Romeo, AASLD 2005 A:1331

Clinical Impact of HDV Infection “ Asymptomatic” HDV Infection

HDV Infection in Asymptomatic HBsAg Carriers (Arico Lancet 1985) n = 2487 No history of hepatitis Carrier state discovered during : blood donation delivery employment vaccination Anti-HDV prevalence : 5 % (112 / 2487) Abnormal liver function tests : 10 % (258 / 2487)

HDV Infection in Asymptomatic HBsAg Carriers (Arico Lancet 1985) Abnormal LFT Active hepatitis Cirrhosis Anti-HDV positive Anti-HDV negative p<0.001 %

“ Healthy Carrier State” of HDV 2479 screened 260 ( 10.5%) 71 ( 27 %) 42 ( 59 %) 29 ( 41 %) Population survey on Rhodes AgHBs positive Anti-HDV positive Liver disease Normal ALT and biopsy Hadziyannis, 1991

Clinical Impact of HDV Infection Current Trends in the 90’s

Trends in Histological/Clinical Severity of Chronic HDV (Rosina, Gastroenterology 1999) 1977-1986 1987-1996 mild hepatitis severe hepatitis histological cirrhosis clinical cirrhosis 8 17 31 44 6 65 28

Impact of HDV on Cirrhosis Anti-HDV among 43 12 HBsAg Cirrhosis Anti-HDV among 12 1-3 Cirrhosis in Italy 1987 1997 Gaetta, Hepatology 2000

PCR Detection of HDVRNA in Delta Superinfection (Wu Gastroenterology 1995) % % years 100 75 50 8 2 4 6 HDV RNA ALT HDVRNA HBVDNA

Decline of HDV Replication during Hepatitis Delta Progression mild hepatitis severe hepatitis cirrhosis histological cirrhosis clinical % HDVRNA pos entry end of f/u (Rosina, Gastroenterology 1999)

Virologic Correlates of Liver Disease Progression in HDV Superinfection LOBULAR HEPATITIS CAH CPH REMISSION CIRRHOSIS HCC HDVRNA HBVDNA ALT

Contemporary Cases of HDV Infection (Rosina Gastroenterology 1999) Minority (10%) : mild form normal LFT ; stable infection at a younger age Majority (90%) : progressive, compensated form cirrhosis rapidly and frequently : mean 9 yrs trend toward reduction of ALT and HDV replication during follow-up ; stable clinical condition for decades liver failure correlates with HBV not HDV replication

Impact Pathogène des Génotypes du VHD 194 pts consécutifs avec hépatite BDelta HF, Hep aigue, Hep Chr, Cirrhose, CHC Genotype I du VHD plus mauvais Ptic que GII: + d’HF; + de CHC; + de morbimortalité hépatique - de rémission La réplication active des 2 virus augmentait le risque d’événements hépatiques Su, Gastroenterology 2006

Chronic HDV - Current Trends in the 90’s Decreased prevalence of fresh, florid forms of HDV Increased prevalence of inactive cirrhosis SUMMARY AND CONCLUSIONS :

TRAITEMENT DE L’HEPATITE CHRONIQUE DELTA

Traitement par l’IFN  de l’HDV Important Taux de Rechute a l’Arrêt 25 3 71 43 36 0 % ALT =N Fin Trt (12m) Fin Suivi (32m) Rosina 1991 3M; N=31 Farci 1994 9 M; N=14 Farci 1994 3 M; N=14

Traitement par l’IFN  de l’HDV L’Effet Antiviral est Dose Dépendant 27 45 71 36 0 Rosina 1991 3M Non traites 9M 3M Non traites % PCR neg Farci, 1994

Réponse retardée (plusieurs mois voire un an de traitement): traitement d’au moins un an Relation dose-réponse: doses fortes d’IFN  nécessaires (9MUI x 3/sem) Taux élevé de rechute à l’arrêt: traitement prolongé? Facteurs prédictifs de réponse non identifiés Amélioration histologique même en l’absence de réponse virologique (57% groupe traité, 36% groupe non traité, Rosina, Hepatology 1991) Cas décrits de disparition de l’AgHBs

Etude randomisée italienne 14 pts 9 MUI x 3/sem , 48 sem 14 pts 3 MUI x 3/sem, 48 sem 14 pts non traités Ag HBe : 88% Cirrhose : 62%, HCA modérée à sévère : 17% Suivi moyen post traitement 32 mois Farci, N Engl J Med 1994

TRAITEMENT PAR INTERFERON RESULTATS EN FONCTION DE LA DOSE Fin du traitement 6 mois après ARN Delta négatif ARN Delta négatif Non traités 0% 8% 3 MU 36% 14% 9 MU 71% 43% Farci, N Engl J Med 1994

Amélioration Histologique sous Traitement Amélioration nécrose periportale, inflammation et nécrose lobulaire Différences significatives entre forte dose et non traités Score inflam mation Farci, N Engl J Med 1994 9 MU PLB 9 MUI 3 MUI Pas de Trt

Effets à Long Terme de l’IFN  Meilleure survie Meilleure survie sans TH Moins de complications hépatiques graves Farci, Gastroenterology 2004 Suivi moyen 12 ans

Effets à Long Terme de l’IFN  à Forte Dose chez les Répondeurs Biochimiques Amélioration de la fonction hépatique Baisse significative de la charge virale moyenne Perte tardive de l’IgM HDV (7 ds. 9MUI vs 2 ds 3MUI et 0 non Trt) HDVRNA indétectable ds 3 cas (vs. 1 et 0) avec disparition AgHBs dans 2 cas (vs. 1 et 0) Farci, Gastroenterology 2004

Baisse Durable de la Charge Virale HDV après Forte Dose IFN  Fin Trt Fin Suivi Farci, Gastroenterology 1994

Effets à Long Terme de l’IFN  à Forte Dose chez les Répondeurs Biochimiques Amélioration de la fonction hépatique et de l’histologie (fibrose) Baisse significative de la charge virale moyenne Perte tardive de l’IgM HDV (7 ds. 9 MUI vs 2 ds 3 MUI et 0 non Trt) HDVRNA indétectable ds 3 cas (vs. 1 et 0) avec disparition AgHBs dans 2 cas (vs. 1 et 0) Farci, Gastroenterology 1994

Traitement Prolongé anti-HDV : la Guerre d’Usure Homme 42 ans; hépatite aigue Dec 1981 Avril 1983: ALT 1000; AgHBs et anti-HDV 1 an de suivi ; ALT 200-800; 1984: cirrhose active 1 an de trt 5MUI/j; réponse ALT, amélioration inflammation Retraitement IFN 5 MUI/j pdt 12 ans…! PBH à 3.5 ans: fibrose en pont A 6-7 ans: ALT N prolongé; à 10 ans HDVRNA neg prolongé; PBH F0; PCRB neg; seroconversion s Effet secondaire: cheveux fins +++ Lau, Gastroenterology 1999

N=39 including 25 naive pts 1 year trt : IFN (9 MUIX3); Lam and IFN; Lam Only 20% of sustained biochemical responders to IFN EOT Response IFN Lam +IFN Lam 75 50 12 63 64 18 Virological Biochemical Yurdaydin, AASLD 2005 A1334

Essai randomisé PegIFN +/- Riba dans les Hépatites Chroniques Delta Bras Peg-IFN (a2b 1.5  g/kg) + Riba (N=22) Bras Peg-IFN monotherapie (N=16) 72 sem de trt (Riba pdt un an slt) Cirrhose : 63%; Déjà traités par IFN : 63% Niro , Hepatology 2006

Réponse Virologique Baisse IgM de 1 log chez répondeurs virologiques; négativation chez 2 pts Pas de perte de l’AgHBs HDV RNA<log3 HDV RNA neg Tous Peg Peg+R Tous Peg Peg+R 8(21%) 3(19%) 5(23%) 4(10%) 1(6%) 3(14%) 5(13%) 3(19%) 2(9%) 8(21%) 4(25%) 4(18%) Fin Trt Fin Suivi Niro , Hepatology 2006

Essai Randomisé PegIFN +/- Riba dans les Hépatites Chroniques Delta Pas d’efficacité de la ribavirine Taux de réponse virologique faible (20%) mais population de mauvais répondeurs (cirrhose) Réponse virologique retardée Problèmes de compliance (29% d’arrêt prématuré du traitement) Seuls prédicteurs de réponse: patients naïfs, absence de FDR de transmission du HDV Niro , Hepatology 2006

Interféron Pégylé dans l’Hépatite Chronique Delta N=14, PEGIFN  2b 12 mois de Trt 85% déjà traités; la plupart fibrose sévère Réponse virologique persistante 43% (6/14) 1 seul cas de séroconversion anti-HBs Discordance évolution IgM anti-VHD vs HDVRNA Pas de réactivation B Pas de facteurs prédictifs de réponse Castelnau , Hepatology 2006

Cinétique Virale du VHD sous PegIFN La quantification de l’ARNVHD est un marqueur de réponse virologique; elle identifie les répondeurs « rapides » et les « lents ». Castelnau , Hepatology 2006 Répondeurs Rechuteurs Non-Répondeurs

Traitement Hépatite Delta IFN conventionnel: effet dose-durée Bon nombre de réponses virologiques dans la deuxième année de trt (Gunsar Antiviral Ther 2005) Rechutes à l’arrêt Réponse retardée même après fin du trt Améliore pronostic à long terme et la survie Seroconversion AgHBs rare mais suivi trop court Pas d’efficacité de la ribavirine; efficacité absente ou marginale de la lamivudine seule (Niro, Alim Pharmacol Ther 2005) Intérêt de la clévudine?

Efficacité Virologique de l’Interféron dans l’Hépatite Chronique B Farci , Hepatology 2006

Traitement Hépatite Delta PEGIFN efficacité chez 20-40% selon gravité maladie du foie Fibrose peu sévère et malades naïfs : plus d’effet Si bien toléré continuer (PEG)IFN jusqu’à disparition HDVRNA et AgHBs Pour améliorer l’observance ajuster les doses individuellement après M12 L’IFN (PEG) devrait être essayé chez la plupart des pts avec maladie compensée (Farci, Hepatol 2006)

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