Dominique Simon

L’insuline donne-t-elle le cancer ? Que répondre à nos patients ? Données épidémiologiques récentes Dominique SIMON Service de Diabétologie – Hôpital de la Pitié – Paris et INSERM U-780 – Villejuif [email_address] Conflits d’intérêt: participation à des groupes d’experts pour les laboratoires Astra-Zeneca, Bristol Myers Squibb, Fournier, Glaxo-Smith Kline, Lilly France, Novartis, Pfizer, sanofi-avantis et Servier

La controverse actuelle : insuline glargine et cancer Point de départ : article de LG Hemkens « Risk of malignacies in patients with diabetes treated with human insulin or insulin analogues : a cohort study » 1 , publié online dans Diabetologia le 26 juin 2009, accompagné d’un éditorial du rédacteur en chef, Edwin Gale 2 , et de 3 articles sur le sujet 3-5 Diabetologia 2009; 521: 1 732-44 2 1699-708 3 1745-54 4 1755-65 5 1766-77

Liens Diabète – Cancer Association diabète (ou glycémie élevée) et cancer (mortalité/incidence) : données épidémiologiques mécanismes possibles/traitement antidiabétique Cancer du pancréas et diabète

Données épidémiologiques population Japonaise (1) 97,771 Japonais (47.3% hommes) 40-69 ans ; âge = 51.6 ±7.9 ans à inclusion en 1990-4 Suivi moyen : 10.7 ans (jusqu’au 31 décembre 2003) Patients diabétiques : 6.7% chez H ; 3.1% chez F 6,462 cas de cancers nouvellement diagnostiqués (3,907 chez H et 2,555 chez F) Inoue M et al. Arch Intern Med 2006; 166 : 1871-7

Données épidémiologiques population Japonaise (2) HR pour Cancer chez diabétiques Hommes Tous sites : 1.27 (1.14-1.42) Foie : 2.24 (1.64-3.04) Pancréas : 1.85 (1.07-3.20) Rein : 1.92 (1.06-3.46) Colon : 1.36 (1.00-1.85) Estomac : 1.23 (0.98-1.54) Prostate : 0.82 (0.51-1.33) HR ajustés sur âge, BMI, tabac, consommation alcool et légumes, activité physique Femmes Tous sites : 1.21 (0.99-1.47) Estomac : 1.61 (1.02-2.54) Foie : 1.94 (1.00-1.85) Ovaire : 2.42 (0.96-6.09) Pancréas : 1.33 (0.53-3.31) Sein : 0.83 (0.44-1.57) Inoue M et al. Arch Intern Med 2006; 166 : 1871-7

Données épidémiologiques population Suédoise (1) 64,597 Suédois non diabétiques (48.5% H) 40-60 ans ; âge=46.1 ±9.8 ans à l’inclusion depuis 1985 Suivi moyen : 8.3±3.6 ans FPG and 2-h PG : 5.4±1.0 et 6.6±1.7 mM FPG : normale=87%; IFG=10.5%; diabète=2.5% 2-h PG : normale=93%; IGT=6%; diabète=1% 2,478 cas de cancers nouvellement diagnostiqués (46.5% H) RR pour top quartile vs bottom quartile de FPG et 2-h PG Stattin P et al. Diabetes Care 2007; 30 : 561-7

Epi population Suédoise (2) RR Cancer (quartile sup. vs inf.) Hommes (tous sites) FPG : 1.08 (0.92-1.27) p trend = 0.25 2-h PG : 0.98 (0.84-1.16) p trend = 0.99 Après exclusion du cancer prostate : FPG : 1.12 (0.92-1.36) p trend = 0.16 2-h PG : 1.17 (0.95-1.45) p trend = 0.095 RR inchangé après ajustement sur BMI et consommation tabac Femmes (tous sites) FPG : 1.26 (1.09-1.47) p trend < 0.001 2-h PG : 1.31 (1.12-1.52) p trend < 0.001 Après correction pour variabilité PG : FPG : 1.75 (1.32-2.36) p trend < 0.001 2-h PG : 1.63 (1.26-2.18) p trend < 0.001 Stattin P et al. Diabetes Care 2007; 30 : 561-7

Epi population Suédoise (3) RR Cancer (quartile sup. vs inf.) FPG Pancréas : 2.49 (1.23-5.45) p trend = 0.006 Mélan. m al. : 2.16 (1.14-4.35) p trend = 0.01 Voies Urin. : 1.69 (0.95-3.16) p trend = 0.049 Endomètre : 1.86 (1.09-3.31) p trend = 0.019 Prostate : 0.96 (0.74-1.26) p trend = 0.71 RR inchangé après ajustement sur BMI et consommation tabac 2-h PG Pancréas : 0.91 (0.47-1.78) p trend = 0.91 Mél. mal. : 1.65 (0.89-3.17) p trend = 0.09 Voies Ur. : 1.18 (0.65-2.17) p trend = 0.78 Endom. : 1.82 (1.07-3.23) p trend = 0.03 Prostate : 0.79 (0.61-1.02) p trend = 0.07 Stattin P et al. Diabetes Care 2007; 30 : 561-7

Autres données épidemio (1) Etude Coréenne 1,298,385 sujets (63.9% Hommes) Age = 46.9±11.5 ans avec 9.4 ans de suivi 53,833 cancers incidents (70.1% chez Hommes) HR* dans haute (≥ 7.8 mM) vs basse (<5.0 mM) FPG chez hommes et femmes respectivement : incidence tous cancers = 1.22 (1.16-1.27) et 1.15 (1.01-1.25) mortalité tous cancers = 1.29 (1.22-1.37) et 1.23 (1.09-1.39) mortalité cancer pancréas = 1.91 (1.52-2.41) et 2.05 (1.43-2.93) mortalité cancer foie = 1.57 (1.40-1.76) et 1.33 (1.01-1.81) mortalité cancer colon = 1.31 (1.03-1.67) (chez H seulement) *inchangé après ajustement sur BMI Jee SH et al. JAMA 2005; 293: 194-202

Autres données épidémio (2) Etude Autrichienne 140,813 sujets (45.2% Hommes) Age = 43±15 ans avec 8.4±3.8 ans de suivi 5,212 cas de cancer HR* dans haute (≥ 7.0 mM) vs référence (4.2-5.2 mM) FPG : pour incidence tous cancers = 1.20 (1.03-1.39) chez H et 1.28 (1.08-1.53) chez F - pour cancer foie = 3.56 (1.58-8.02) dans 2 sexes combinés - pour incidence cancer voies biliaires = 3.35 (1.16-9.70) dans 2 sexes combinés *ajusté sur âge, BMI, tabac Rapp K et al. Diabetologia 2006; 49: 945-52

Impact du niveau glycémique sur le risque de cancer Etude Suédoise 1 : - risque absolu de cancer sur 20 ans chez une femme des quartiles inférieur et supérieur de FPG : 7% et 9% respectivement (7% et 11% après correction pour la variabilité de FPG ) - fraction attribuable à taux élevé de PG pour tous cancers : 5% (95% CI = 2-8%) pour FPG et 4% (1-8%) pour 2h-PG [10% (7-15%) et 9% (6-15%) après correction] Etude Coréenne 2 : 802/20,566 morts par cancer chez hommes et 46/5907 chez femmes estimées attribuables à taux de FPG “élevé” (≥ 90 mg/dl) 1-Stattin P et al. Diabetes Care 2007; 30 : 561-7 2-Jee SH et al. JAMA 2005; 293: 194-202

Synthèse sur association diabète (ou glycémie) et risque cancer Risque accru ( ~ +20%) pour incidence et mortalité tous cancers chez diabétiques et non diabétiques ayant glycémies les plus hautes Risque accru de cancers digestifs (pancréas, foie, estomac, colon) chez diabétiques et non diabétiques ayant glycémies les plus hautes Risque diminué de cancer de prostate chez diabét. [meta-analyse : HR = 0.91 (0.87-0.95)*] *Bonovas S et al. Diabetologia 2004; 47: 1071-8

Facteurs Comportementaux Régime Activité physique Adiposité Diabète Cancer

Facteurs comportementaux Régime Activité Physique Adiposité Diabète Cancer Facteurs métaboliques Insuline IGF Cytokines, hormones

Mécanismes possibles pour association cancer- diabète (prostate exclu) Les 2 partagent exposition commune (régime riche en graisses et énergie, pauvre en fibres; peu d’exercice physique) Sensibilité à l’insuline diminuée avec hyperinsulinémie compensatrice et taux élevés d’IGF-1 stimulation de prolifération cellulaire Insuline active IGF-1 récepteur, connu pour avoir des effets de promotion de croissance cellulaire Excès d’insuline « down-regulates » le taux d’IGF-BP1 augmentation de liaison d’IGF-1 au récepteur IGF-1

Rôle possible du traitement du diabète dans le développement du cancer – Saskatchewan Health database Etude de cohorte en population ~ 1,000,000 sujets Comparaison de mortalité par cancer suivant nouveau traitement par ADO ou insuline chez patients DT2 Mortalité par cancer sur 5.4 ±1.9 ans de suivi : 4.9% chez utilisateurs sulfonylurées en monothérapie 3.5% chez utilisateurs metformine (3.3% en monoth.) 5.8% chez utilisateurs insuline (vs 3.6% sans insuline) HR pour décès par cancer sous SU vs metformine = 1.3 (1.1-1.6) et sous insuline vs pas insuline = 1.9 (1.5-2.4) Bowker SL et al. Diabetes Care 2006; 29: 254-8

Limites de la Saskatchewan study 1 - étude d’observation et prescriptions médicales possiblement modifiées du fait du cancer pas d’information sur contrôle glycémique, BMI, tabagisme… pas d’information sur l’incidence du cancer 1 Bowker SL et al. Diabetes Care 2006; 29: 254-8

DARTS pilot observational study 1 étude cas-témoin sur base de données en population sur 314,127 sujets incluant 11,876 patients DT2 923 K, avec témoins (2/1) appariés sur âge, sexe et année de diagnostic du DT2 réduction du risque de cancer sous metformine via AMPK/LKB1?  ajusté* pour exposition à metformine = 0.77 (0.64-0.92) effet dose-réponse pour cet effet limites : observationnel; influence du K sur prescriptions médicales? *ajusté sur BMI,BP, tabac, précarité 1 Evans JMM et al. BMJ 2005; 330: 1304-5

Tayside study - Cohorte 1994-2003 Comparaison de 4085 DT2 mis sous metformine entre 1994 et 2003 et 4085 DT2 sans metformine appariés sur âge au diagnostic Analyse type survie jusqu’au diagnostic de cancer avec modèle de Cox ajustant sur âge, sexe, tabac, précarité, BMI, HbA1c, usage de SU et insuline HR ajusté de cancer avec met = 0.63 (0.53-0.75) HR ajusté décès tte cause = 0.42 (0.38-0.47) Après 2 ans de met, relation effet-dose assez nette Libby G et al. Diabetes Care 2009; 32: 1620-5

Article « starter » de LG Hemkens 1 (1) Base de données allemande de Health Insurance de 1998 à 2005 sur 13 des 16 états fédéraux regroupant 17 900 000 sujets ≥ 18 ans, indemnes de cancer à l’inclusion Comparaison d’incidence du cancer et de mortalité entre 4 groupes de sujets traités par une seule insuline (39% de tous D. sous insuline) : insuline humaine (n=95804), aspart (n=4103), lispro (n=3269), glargine (n=23855) avec 5009 K et 18253 décès/127 031 sujets (âge ≈ 68 ans) Suivi moyen de 1,63 ans (médiane=1,41 ans) 1 Diabetologia 2009; 52: 1732-44

Article « starter » de LG Hemkens 1 (2) Caractéristiques très différentes entre les 4 groupes de traitement insulinique : - âge - sexe - hospitalisations et durée de séjour - contexte géographique - année de début du traitement insulinique - traitements concomitants... 1 Diabetologia 2009; 52: 1732-44

LG Hemkins 1 -Taux d’incidence brute (pour 100 patients-années) 1 Diabetologia 2009; 52: 1732-44 25.9  22.5 6.30 2.14 Glargine 36.2  32.7 6.91 2.13 Lispro 38.9  33.7 5.75 2.16 Aspart 43.8  37.4 9.24 2.50 Ins. Humaine Dose Insuline (m  sd) Mortalité Cancer

LG Hemkins – HR* pour Cancer suivant dose d’insuline vs Ins. Hum. * modèle de Cox avec ajustement sur toutes covariates et interactions 1.31 (1.20-1.42) 1.19 (1.10-1.30) 1.09 (1.00-1.19) Glargine 0.98 (0.83-1.16) 0.98 (0.83-1.16) 0.99 (0.82-1.19) Lispro 1.04 (0.87-1.24) 1.02 (0.85-1.22) 1.00 (0.82-1.21) Aspart 50 U/j 30 U/j 10 U/j

LG Hemkins – HR* pour Mortalité suivant dose d’insuline vs Ins. Hum. * modèle de Cox avec ajustement sur toutes covariates et interactions 1.20 (1.11-1.30) 0.96 (0.90-1.01) 0.76 (0.70-0.83) Glargine 0.94 (0.86-1.04) 0.95 (0.86-1.04) 0.96 (0.84-1.09) Lispro 0.89 (0.78-1.02) 0.90 (0.78-1.04) 0.91 (0.77-1.06) Aspart 50 U/j 30 U/j 10 U/j

Conclusions de LG Hemkens Considérant la relation d’ensemble entre dose d’insuline et cancer, incidence de cancer sous glargine plus élevée qu’attendu comparée avec l’insuline humaine Données observationnelles cohérentes avec soucis de sécurité concernant propriétés mitogéniques de glargine chez patients diabétiques 1-3 Nécessité d’études à long terme pour évaluer sécurité des insulines analogues, surtout glargine 1 Kurtzhals Diabetes 2000; 2 Mayer Arch Physiol Biochem 2008; 3 Weinstein Diabetes Metab Res Rev 2009

Critiques de l’étude de LG Hemkens Aucune information sur les sites de K et les causes de décès Fiabilité d’enregistrement des cancers et doses d’insuline ? Données observationnelles analysées avec multiples modèles et beaucoup d’interactions Aucun ajustement pour comparaisons multiples sous prétexte qu’il s’agissait de générer des hypothèses! Prise en compte de la dose d’insuline: surajustement?? D’autant qu’aucune notion du contrôle glycémique ni de l’IC! Plus vraisemblablement: biais d ’« allocation » Faible plausibilité biologique avec suivi aussi court: 1,31 ans pour glargine en moyenne

Gestion de l’article de LG Hemkens 1 3 reviewers sur 6 partisans de rejeter l’article! 1 an d’attente avant acceptation autres études sollicitées par le rédacteur en chef étrange et inhabituel! 1 Editorial-U. Smith, EAM Gale Diabetologia 2009; 52: 1699-708

Etude suédoise de JM Jonasson 1 114 841 patients D. traités par insuline recrutés à partir de plusieurs registres suédois fin 2005 Croisement avec registre du cancer en 2006-2007 3 groupes: - glargine seule (n=5970) - glargine+autres insulines (n=20316) - autres insulines que glargine (n=88555) 1 Diabetologia 2009; 52: 1745-54

Etude suédoise: RR* vs insulines sans glargine * analyses de régression de Poisson avec ajustement sur âge, BMI,tabac, âge diagnostic D, CVD, sexe et âge G 0.88 (0.74- 1.05) 0.87 (0.77- 0.97) 0.82 (0.61- 1.12) 1.05 (0.79- 1.40) 1.17 (0.81- 1.68) 1.02 (0.91- 1.15) Glarg. +autres insul. 0.77 (0.59- 1.00) 0.83 (0.71- 0.96) 0.91 (0.61- 1.38) 1.26 (0.88- 1.80) 1.97 (1.30-3.00) 1.06 (0.90-1.25) Glarg. seule Inf. Myoc. Femme Décès tte cause Femme K G.I. K Prost K Sein Tous K

Conclusions d’étude suédoise 1 Augmentation du risque de cancer du sein sous glargine seule mais pas si glargine associée à autres insulines Pas d’augmentation du risque des autres cancers (prostate, gastro-intestinaux) semblant pouvoir être liés aux facteurs de croissance de type insuline Diminution du risque de décès et IdM chez femmes sous glargine! rien de consistant: random fluctuation! 1 Jonasson JM Diabetologia 2009; 52: 1745-54

Etude écossaise de HM Colhoun 1 Base de données nationales ≈ exhaustives pour patients diabétiques d’Ecosse Tous patients traités par insuline en 2002, 2003, 2004 et 2005 (n=49197 dont 36 254 DT2) Croisement avec registre du cancer fin 2005 Comparaison entre groupes suivant utilisation de glargine seule, glargine+autres insulines ou autres insulines que glargine, dans une cohorte fixe constituée durant 4 mois en 2003 (n=36254) et dans un groupe de patients nouvellement traités par insuline durant la période (n=12852) 1 Colhoun HM Diabetologia 2009; 52: 1755-65

Résultats de HM Colhoun 1 Dans cohorte fixe: pas d’augmentation d’incidence des cancers si glargine seule ou associée vs pas de glargine [HR=1,02 (0,77-1,36)], mais divergence : - glargine seule où HR=1,55 (1,01-2,37) - glargine+autres insulines où HR=0,81 (0,55-1,18) pas d’augmentation d’incidence du K sein si glargine seule ou associée (6+5 cas) vs pas de glargine [HR=1,49 (0,79-2,83)], mais à nouveau divergence suivant que glargine seule [HR=3,39 (1,46-7,85)] ou non [HR = 0.87 (0.34-2.17)] biais d’allocation Dans cohorte incidente DT2 : pas de différence 1 Colhoun HM Diabetologia 2009; 52: 1755-65

Etude anglaise de CJ Currie 1 Etude rétrospective utilisant The Health Information Network (THIN) des GP créé en 2002, incluant tous patients diabétiques diagnostiqués après 40 ans (n=62809), traités depuis année 2000 4 groupes suivant traitement: - monothérapie par SU - monothérapie par metformine - bithérapie par SU+metformine - insuline 1 Currie CJ Diabetologia 2009; 52: 1766-77

Résultats de CJ Currie 1 (1) Metformine réduit le risque de cancer, avec en comparaison : - pour SU en monothérapie : HR=1,36 (1,19-1,54) - pour metformine+SU : HR=1,08 (0,96-1,21) - pour insuline seule : HR=1,42 (1,27-1,60) - pour insuline+metformine : HR=0,54 (0,43-0,66) Pas de différence entre différents types d’insuline, avec, par rapport à glargine, HR=1,24 (0,90-1,70) pour ins. humaine, 0,88 (0,66-1,19) pour biphasique humaine et 1,02 (0,76-1,37) pour biphasique analogue 1 Currie CJ Diabetologia 2009; 52: 1766-77

Résultats de CJ Currie 1 (2) Par rapport à metformine, insuline augmente le risque de cancer colorectal [HR=1,69 (1,23-2,33)] et du pancréas [HR=4,63 (2,64-8,10)], mais pas le risque de cancer du sein [HR=1,07 (0,79-1,44)] ni de la prostate [HR=1,10 (0,79-1,52)] Idem pour SU, avec, par rapport à metformine, HR=1,80 (1,29-2,53) pour K colorectal; 4,95 (2,74-8,96) pour K pancréas; 0,98 (0,69-1,41) pour K sein et 1,07 (0,76-1,49) pour K prostate Pas de différence entre glargine et autres insulines pour K du sein, colorectal ou pancréas 1 Currie CJ Diabetologia 2009; 52: 1766-77

Causes de décès (%) chez diabétiques - Wisconsin Study

CONCLUSIONS (1) Etudes observationnelles amènent à constituer des groupes très hétérogènes car les traitements ne sont pas prescrits au hasard par les médecins! Les ajustements sont un pis-aller indispensable mais insuffisant pour remettre les groupes au même niveau de risque Aucun lien de causalité ne peut être établi dans les études observationnelles dont les conclusions doivent rester prudentes et sont à confronter avec les données disponibles sur le plan expérimental

CONCLUSIONS (2) Quelles propositions pour faire avancer le débat? - réaliser des études randomisées ??? - reprendre les études déjà menées pour en tirer le maximum d’informations sur le problème posé aujourd’hui ? - mener de nouvelles études pharmaco-épidémiologiques en utilisant de larges bases de données? - positiver 1 !? Problème éthique à publier des études comportant des défauts méthodologiques majeurs qui colportent des rumeurs dont il est difficile de démontrer l’absence de fondement 2 1 Stumvoll M The insulin glargine dilemna: an opportunity for the diabetes community? Diabetologia 2009 2 Simon D Diabetes treatment with insulin glargine and risk of malignancy: methodological pitfalls and ethical issues. Diabetologia 2009

CONCLUSIONS (3) Augmentation modérée ( ~ +25%) du risque de cancer chez les patients diabétiques de type 2, hyperinsulinémiques, surtout les cancers digestifs Traitements antidiabétiques augmentant l’insulinémie semblent augmenter le risque de cancer et les traitements insulino-sensibilisateurs diminuer ce risque Réduction des complications cardiovasculaires reste la priorité chez les patients diabétiques Obesité est un facteur de risque commun pour le diabète et les maladies cardiovasculaires mais aussi, directement, pour le cancer Prévention de l’obésité est le problème majeur de Santé Publique aujourd’hui

Dominique Simon

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