Hépatite virale delta Pr arbaoui fac med Tlemcen
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L'hépatite delta, causée par le virus delta (VHD), est une co-infection dépendante du virus de l'hépatite B (VHB), touchant environ 15 à 20 millions de personnes dans le monde. Elle est associée à des hépatites fulminantes et chroniques sévères, rendant le diagnostic complexe et le traitement par interféron-α partiellement efficace. La prévalence et les génotypes du VHD varient mondialement, et le risque de complications hépatiques chroniques est élevé, notamment en cas de surinfection par le VHD chez les porteurs du VHB.
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- 1. FMC Pr B. ARBAOUI Hépato-gastro-entérologue CHU Tlemcen
- 2. HÉPATITE DELTA Virus Delta : satellite du Virus de l’Hépatite B 15 à 20 millions de personnes présenteraient une infection VHD/VHB Virus hautement pathogène responsable d'une grande proportion d'hépatites fulminantesd'hépatites fulminantes Souvent associé à des hépatites chroniques sévères d'évolution rapide Diagnostic difficile Traitement par l’Interféron-α partiellement efficace 2
- 3. Virus à ARN 35-37 nm, circulaire, monocaténaire, entouré par l’AgHBs. Virus défectif dépendant du VHB : a besoin de HBV pour sa réplication : Découvert en 1977: Mario Rizzetto Gastroentérologue a Turin VIRUS HEPATITE DELTAVIRUS HEPATITE DELTA 3
- 4. VIRUS HEPATITE DELTAVIRUS HEPATITE DELTA 4
- 5. Infection par le VHD L’infection par le VHD ne survient que chez leschez les patients infectés par lepatients infectés par le VHBVHB Co-infection : infection simultanée par les deux virus: Maladie aigue sévère Risque bas d’infection chronique. Surinfection : Infection séquentielle par le VHB puis par le VHD ,chez un patient porteur de l’Ag HBs : Développement habituel d’une HVD chronique Risque élevé d’hépatopathie chronique sévère. 5
- 6. Répartition Mondiale de l’InfectionRépartition Mondiale de l’Infection par le Virus de l’hépatite Deltapar le Virus de l’hépatite Delta Prévalence du VHD Forte Sup 60% Intermédiaire 21-60% Faible 6-20% Très faible 0-5% Pas de données Taiwan Pacific Islands Portage Chronique : 5 à 20 % des VHB+5 à 20 % des VHB+ 6
- 7. Le Genre Deltavirus = 8 clades ( N.( N. RadjefRadjef, E. Gordien et al.,, E. Gordien et al., J.J. VirolVirol.. 2004 Mar2004 Mar ; 78: 2537; 78: 2537 -- 2544)2544) (F. Le Gal et al.,(F. Le Gal et al., EmergingEmerging Inf.Inf. DiseasesDiseases 2006 Sept ; 12, (9) : 14472006 Sept ; 12, (9) : 1447 -- 1449)1449) I Ubiquitaire II Japon,Taiwan, Yakutie III Pérou,Colombie Venezuela IV Miyako V VI VII Afrique sub Saharienne VIII Wang, Nature, 1986; Imazeki, J Virol, 1990; Casey, PNAS, 1993, Wu J Gen Virol 1998, and many others 7
- 8. LesLes GénotypesGénotypes du VHDdu VHD Similarité de Séquences II Japon, Taiwan III Pérou, Colombie 66.7 - 66.9% TaiwanColombie 75.3-78%65.5% I Ubiquitaire Infections sévères Infections modérées ou sévères Infections modérées Casey J.L et Al. 19978
- 9. Variabilité génétique HBV / HDVVariabilité génétique HBV / HDV BB AA CC EE D23684D16667 X75665 X75657 AB194948 AB194947 AF418679 Z35716 X85254 V01460 M54923 X98077 X97851 X51970 L13994 V00866 S50225 AB194951 AB194952 8 Génotypes VHB8 Génotypes VHB 11 22 77 55 66 dFr2158 dFr2600 dFr2005 dFr910 dFr47 dFr2703 dFr73 dFr48 dFr2627 dFr2139 Ya26 Ya62 Ya6 Japan-S TW2476 Taiwan-3 Miyako37 Cagliari Iran Italy US2 China TW2667 Taiwan-1 Nagasaki2 Ethiopia Lebanon 8 Génotypes VHD8 Génotypes VHD Paul Dény, 2006 : Curr Top Microbiol Immunol. 2006;307:151-71. Review. 8 Génotypes VHB et VHD : co8 Génotypes VHB et VHD : co--évolution entre les 2 virus associés?évolution entre les 2 virus associés? AA GG HH FF DD V01460 AB048701 AB033559 X69798 AB036910 AB205010X75658 AY090460 AB056514 AB056513 AB194952 AB194950 M57663 AY233274 AB076678 Somalia 44 33 88 dFr45 dFr644 dFr2736 dFr2072 Peru-1 VNZD8349 VNZD8375VNZD8624 L215 Tokyo Miyako Tw2b Miyako36 AF209859 Lebanon US1 Nauru 9
- 10. Les génotypes de l’HVD et l’HVB 10
- 11. Janvier 2003 - Août 2006 : 650 échantillons HDV-8 (0.5%)HDV-6 (2%) HDV-7 (3.5%) Génotype du HDV en France (CNR) HDV-5 (15.5%) HDV-1 (78.5%) Legal et all hepatology 2007 11
- 12. 6,8 % (12/176) 8.6 % (67/780) 20% Donneurs de sang 15% femmes enceintes 1.4 % (2/142) 10.8% HVD DANS LES PAYS DU MAGHREB A. Djebbi Pathologie Biologie 57 (2009) 518–523 Ibrahim Al Traif Ann Saudi Med 24(5) September-October 2004 Sayeh Ezzikouri Review article. Liver international.2013 15% femmes enceintes 12
- 13. HVD en ALGERIE Nouasria. B: Constantine 1984 : 06% (3/ 50) Epidémiologie des hépatites virales aiguës et chroniques dans la wilaya de Constantine. Thèse de Médecine Université de Constantine .1984. Bel Abbes : Alger 1987 : 7.5% (9/120). The hepatitis delta virus in Algiers (Algeria). Prog Clin Biol Res 1987; Vol. 234The hepatitis delta virus in Algiers (Algeria). Prog Clin Biol Res 1987; Vol. 234 Khelifa à Constantine : 1.33% (1/75). Caractéristiques des souches virales responsables d’hépatites B chroniques en Algérie du Nord-Est .Pathologie Biologie 57 (2009) 107–113 Gourari à Alger : 3.7% (2.22-5.18 %) N = 135 Une seule souche a été génotypée = Type I 13
- 14. 23%24.6% NN°° patientspatients testedtested Baisse de la prevalence d’Ac anti HD chez les porteurs d’Ag HBs au stade d’hépatopathie en Italie 30 822 1.556 996 441 1.069 11% 1997 23% 1978-81 1987 0 14% 1992 8% 2001 20 10 % Smedile 1983 Sagnelli 1992 Sagnelli 1997 Gaeta 2000 Sagnelli 2008 14
- 15. Baisse de la Prévalence du VHD 15
- 16. Baisse de la prévalence de l’HVD : Contrôle de l’HVB Meilleurs conditions socio- Précautions dans le contrôle du VIHéconomiques et hygiéniques le contrôle du VIH Vaccination universelle de l’HVB
- 17. The decline in HDV does not continue London (UK) : 8.5%, stable 2000-2006 Hannover (Germany) : 6.8% in 1997; 8-14% 2007-Hannover (Germany) : 6.8% in 1997; 8-14% 2007- present Italy : 8% in 2006 17
- 18. Les voies d’infection par le VHD Toxicomanie IV +++ Contact domestique +++ Contact hétérosexuel +++ La fréquence Contact hétérosexuel +++ Contact homosexuel + Aiguilles + Transmission vertical rare Nosocomiale exceptionnelle Transfusion exceptionnelles 18
- 19. Histoire Naturelle de l’infectionHistoire Naturelle de l’infection HépatitesHépatites fulminantesfulminantes 2 à 10%15 à 20% Co-infectionSurinfection Hépatite B Chronique VHB Seul 1‰ Hépatite aigüe GuérisonGuérison 60 à 90% 5 à 10% 70% Cirrhose Carcinome Hépatocellulaire Hépatites chroniquesHépatites chroniques 60 à 90% après 15 ans d’evolution 10 à 30% 19
- 20. DIAGNOSTIC VIROLOGIQUE DU VHDDIAGNOSTIC VIROLOGIQUE DU VHD Diagnostic indirect : • Ac anti VHD Totaux Ig G: Dépistage • Ac anti VHD IgM +++: • Infection aigue Diagnostic direct : • Ag delta : fugace++ (1 à 4 semaines) , pas de valeur diagnostique • ARN delta :• Infection aigue • Persistance (péjorative ) =réplication et infection chronique ++ • NB : peuvent manquer chez certains patients africains • ARN delta : •• RTRT--PCR +++PCR +++ •• Quantification par PCR enQuantification par PCR en temps réel +++temps réel +++ • Génotypes VHD ? • RT-PCR RFLP • Séquençage Les anticorps de classe IgM sont à l'opposé des modèles classiques d'infection virale, témoin de l'infection chronique. 20
- 21. COCO--INFECTIONINFECTION Élévation des ALAT SymptômesSymptômes AntiAnti--HBsHBsIgM antiHBcIgM antiHBc MARQUEURS SÉROLOGIQUES (1)MARQUEURS SÉROLOGIQUES (1) ARN VHD Temps (mois) ADN VHB AgAg HBsHBs AgHDAgHD IgMIgM antianti--HDVHDV 21
- 22. SURINFECTIONSURINFECTIONIctère Symptômes ALTALT IgGIgG antianti--HDVHDV MARQUEURS SÉROLOGIQUES (2)MARQUEURS SÉROLOGIQUES (2) HDV RNAHDV RNA AgHBs ADN VHB Temps AgHDAgHD IgMIgM antianti--HDVHDV 22
- 23. Diagnostic sérologique de l’infection HVB/Delta Co-infection B/delta; Les deux premiers marqueurs : sont ceux du VHB: Anticorps anti-HBc et Ag HBs . Puis apparaissent les marqueurs du VHD: Apparition brève de l’Ag delta sérique. Surinfection par le VHD : Le sujet est soit porteur d’une hépatite chronique active B , soit simple porteur inactif. La surinfection par le VHD aboutit souvent à l’arrêt de la réplication duApparition brève de l’Ag delta sérique. Présence successive des anticorps anti-VHD de type IgM puis IgG. La guérison de l’hépatite, fréquente en cas de coinfection, est affirmée par : Anticorps anti-delta de type IgG Disparition anti-VHD IgM Anticorps anti-HBs et anti-HBc . souvent à l’arrêt de la réplication du VHB : Apparition Ac anti-HBe, Disparition de l’Ag HBe, Disparition de l’ADN viral B Parfois disparition de l’Ag HBs. A l’inverse :les marqueurs de la multiplication du VHD deviennent détectables 23
- 24. 24
- 25. 25
- 26. 26
- 27. Réplication respective des virus B et Delta B+/D+ B+/D- B-/D- 39 sujets coinfectés VHB-VHD PCR VHD pos ds 73% des cas HBVDNA médian 3.4 log (<2.5-8.6) B-/D+ Schaper J Hepatol 2010 27
- 28. Profiles dynamiques de ARN-HVD et ADN-HVB 1. Delta prédominant : 55% des cas 2. HVB prédominant : 30% 3. HVB et Delta activité similaire : 15% PROFILS EVOLUTIFS Activité persistante (des 2 ou 1 des 2) Activité fluctuante (des 2 ou 1 des 2) Les taux peuvent être très fluctuants Schaper J Hepatol 2010 28
- 29. 29
- 30. Hépatite Delta : Aspects cliniques Hépatite delta aigue Co-infection : HVD aigue + HVB aigue Sur-infection : HVD aigue sur HVB chronique Hépatite delta chronique (en cas de surinfection ): HVD chronique sur HVB chronique Mortalité de 2 à 20 % (10x plus de hépatite B). 30
- 31. MANIFESTATIONS CLINIQUES DE LA CO-INFECTION Se présente habituellement comme une infection aiguë par le VHB seul L’infection par le VHB guérit dans plus de 90% des cas et l'infection simultanée par le VHB et le VHD L’infection par le VHB guérit dans plus de 90% des cas et l'agent delta disparaît obligatoirement puisque ce dernier ne peut se répliquer Ne semble pas augmenter le risque de passage à la chronicité. Augmente le risque d'hépatite fulminante dont la prévalence peut atteindre 20 % 31
- 32. LA SUPERINFECTION EN CLINIQUE Rechute d'une hépatite aiguë virale B Episode d'hépatite virale aiguë chez un porteur chronique Une hépatite delta chronique (90 % des cas), qui vient compliquer L'infection aiguë delta chez un porteur chronique de VHB détermine soit: chez un porteur chronique d'HBs Ag asymptômatique méconnu Poussée aiguë sur une hépatite chronique VHB stabilisée Une hépatite fulminante l'hépatite chronique B. Pronostic redoutable: avec évolution rapide vers l'hépatite chronique active et/ou la cirrhose (60 à 70% des cas dont 15% en 1 à 2 ans). 32
- 33. Co-infection (n=86): 0% % of severe hepatitis % of chronicity Evolution de Hépatite Virale Delta aigue Super- infection (n=21) : 95% Acute HBV (n=50): 2% (Caredda J Inf Dis 1985) 33
- 34. Evolution de l’hépatite D comparée à celle de l’Hépatite B et C HDV HBV FibrosisCirrhosis HBV HCV 0 FibrosisCirrhosis Years Farci et al., Gastroenterology, 2004 34
- 35. Constatations histologique dans l’HVD chronique , 1976-1981 (Rizzetto Ann Intern Med 1983) Normale ou un changement minimal : 0 % Hépatite chronique : 100 % Northern Italy ; N=137 of 568 HBsAg carriers (24%) Hépatite chronique : 100 % Hépatite persistante 8 % Hépatite active 70 % Cirrhose 22 % 35
- 36. Evolution dans l’hépatite chronique Delta Developed cirrhosisImproved NO CIRRHOSIS INITIALLY Follow-up: 4.1 y (n=75) CIRRHOSIS INITIALLY Follow-up : 3.7 y (n=26) 31% 23% 46%45% 43% 12% cirrhosisImproved Stable Died Complicated Stable Rizzetto Ann Intern Med 1983) 36
- 37. Impact de HVD sur l’HVB au stade de cirrhose Progression plus rapide vers la cirrhose (plus jeune âge: 34 vs 48 années) Augmentation du risque du carcinome hépatocellulaire RR 3 (IC: 1-10), de décompensation et de mortalité (RR = 2, ns) Etude multicentrique, européenne (Eurohep) N = 200: Child A, cirrhose non traitée , Européens blancs , la durée médiane de suivi 6,6 années Prévalence de HVD: 20% HDV-/ HDV-/ HDV+ HBeAg+ HBeAg- 13 2 4 (Fattovich, Gut 2000) 5-year risk of HCC occurrence (%) 37
- 38. HDV replication was an independent predictor of mortality and cirrhosis occurrence and decompensation 38
- 39. Impact pathogène des génotypes du VHD 194 p consécutifs avec hépatite B/Delta HF, Hep aigue, Hep Chr, Cirrhose, CHC Génotype I du VHD plus mauvais pronostic que GII: + d’HF; + de CHC; + de morbi-mortalité hépatique+ d’HF; + de CHC; + de morbi-mortalité hépatique - de rémission La réplication active des 2 virus augmentait le risque d’événements hépatiques Su, Gastroenterology 2006 39
- 40. 40
- 41. Indications: dépistage PORTEURS CHRONIQUES de l’ Ag HBs : PENSER AU DEPISTAGE DU DELTA AC ANTI-DELTA TOTAUX IgG Anti-HD Hépatite chronique 41
- 42. Dépistage positif ARN Delta IgG Anti-HD IgM anti-Delta 42
- 43. 2- Situations dans lesquelles une infection par le virus de l’hépatite D doit être suspectée. DÉPISTAGE 1- Tout patient avec un HBsAg positif devrait être dépisté pour le virus de l’hépatite D. 43
- 44. ALGORITHME DIAGNOSTIC VHDALGORITHME DIAGNOSTIC VHD Ac anti VHD Totaux (IgG) (Elisa ) AcAc anti VHDanti VHD IgMIgM ARN VHDARN VHD POSITIF NEGATIF NEGATIF ARN VHDARN VHD (RT-PCR Qualitative ou Quantitative) IgMIgM ((--) et ARN() et ARN(--)) Infection Ancienne etInfection Ancienne et RésolueRésolue IgM (IgM (--) et ARN() et ARN(++)) Infection Aiguë ouInfection Aiguë ou ChroniqueChronique IgMIgM ((++) et ARN() et ARN(++)) Infection Aiguë ouInfection Aiguë ou ChroniqueChronique NEGATIF 44
- 45. HDV Infection in Asymptomatic HBsAg Carriers (Arico, Lancet 1985) n = 2487 No history of hepatitis Carrier state discovered Anti-HDV prevalence : – 5 % (112 / 2487) Carrier state discovered during : blood donation delivery employment vaccination – 5 % (112 / 2487) Abnormal liver function tests : – 10 % (258 / 2487) 45
- 46. Prise en charge de l’infection delta En cas de Co-infection VHB/VHD: - Guérison complète est très fréquente. - Décès ou transplantation hépatique en urgence (hépatites fulminantes) - La vaccination contre le VHB reste le meilleur moyen d’éviter l’infection par le VHDVHD En cas de Sur-infection VHB/VHD: - Hépatite chronique fréquente: - Aujourd’hui la plupart des traitements antiviraux testés contre l’hépatite chronique delta se sont avérés peu efficace.² Pol S. P. Traitements des hépatites virales delta. Gastroenterol Clin Biol. 2005, 29 : 384-387. 46
- 47. 47
- 48. Efficacité Virologique de l’Interféron dans l’Hépatite Chronique B Farci , Hepatology 2006 48
- 49. LES EFFETS À LONG TERME DE L’IFN α • Meilleure survie • Meilleure survie sans TH • Moins de complications• Moins de complications hépatiques graves Farci, Gastroenterology 2004 49
- 50. Peg-IFN α2b 1.5 µg/kg/week 72 weeks 24 weeks 16 HEPATOLOGY 2006;44:713-720. 11 Peg-IFN α2b 1.5 µg/kg/week Ribavirin 800 mg/day Peg-IFN α2b 1.5 µg/kg/week 48 weeks 24 weeks 24 weeks 22 16 28 pts were treated with IFN, previously (74%) 28 had cirrhosis (74%) 11 pts did not complete the study (2 adverse effects) 50
- 51. 37 41 40 50 60 Peg-IFNα2b (16) Peg-IFNα2b+RBV (22) 19 25 25 9 27 18 0 10 20 30 ALT normalization HDV RNA negativity ALT normalization HDV RNA negativity Response at end of therapy Response at end of follow-up 6 3 29 4 4 46 HEPATOLOGY 2006;44:713-720. 51
- 52. A Multicenter Randomised Study Comparing the Efficacy of Pegylated interferon-alfa-2a plus Adefovir dipivoxil vs. Pegylated interferon-alfa-2a plus Placebo vs. Adefovir dipivoxil for the Treatment of Chronic Delta Hepatitis “The HIDIT-1 Study” Heiner Wedemeyer*, Cihan Yurdaydın*, G. Dalekos, A. Erhardt, Y Çakaloğlu, H. Değertekin, S. Gürel, S. Zeuzem, K. Zachou, H. Bozkaya, T. Bock, H.P. Dienes, Michael P. Manns for the Hep-Net/International Delta Hepatitis Study Group *C. Yurdaydın and H. Wedemeyer contributed equally 52
- 53. The Hep-Net/International Delta Hepatitis Intervention Trial (HIDIT-1) PEG-IFNa-2a (180 µg oiw) Adefovir dipivoxil 10 mg daily PEG-IFNa-2a (180 µg oiw) N=32* •Étude randomisée, contrôlée, ouverte •91 patients hépatite B + delta PEG-IFNa-2a (180 µg oiw) Placebo Adefovir dipivoxil 10mg daily TW0 TW24 TW48 F24Screening N=29 N=30 N=91 * 1 patient withdrew informed consent after randomization Wedemeyer, N Engl J Med 2011 EASL 2007 – Wedemeyer H - Hannovre, Allemagne, Abstract 4 53
- 54. Baisse significative de l’ARN–VHD avec le PEG-IFN α-2a 5 6 HDV-RNA (copies/ml) ** 2 3 4 TW0 TW24 TW48 F24 ADV PEG-IFN / P PEG-IFN / ADV ** ** * *p<0.02 vs TW0; ** p<0.001 vs. TW0 Wedemeyer, N Engl J Med 2011 54
- 55. HIDIT 1-PEG-IFN α-2a conduit à une suppression soutenue de l’ARN-VHD chez presque 25% des patients 5 6 Median HDV-RNA levels (copies/ml) 0 10 20 30 40 50 60 Patients (%) with negative HDV-RNA (ITT) TW 48 •Étude randomisée, contrôlée, ouverte ,91 patients hépatite B + delta 2 3 4 TW0 TW24 TW48 F24 ADV PEG-IFN / P PEG-IFN / ADV F 24 48 PEG-IFN / ADV PEG-IFN / P ADV Wedemeyer, N Engl J Med 2011 55
- 56. Co-infection VHB-VHD : résultats décevants du PEG-IFN au long cours (1) Suivi au long cours de 58/90 patients VHB-VHD+ inclus dans l’étude HIDIT-1 ayant comparé PEG vs PEG+ADV vs ADV 16/17 des patients ayant une RVS24 suivis pour une médiane d’environ 4 ans % de rechute tardive 75 60 80 Heidrich B, Allemagne, EASL 2013, Abs. 46 actualisé Rechute : 56 % (9/16) 3/8 6/8 38 0 20 40 PEG + ADV PEG NS ADV Pas d'atteinte de RVS Le traitement de l'hépatite delta reste à établir 56
- 57. Etude HIDIT-2 :Hépatite Delta - PEG-IFN 96 semaines : pas de bénéfice de la combinaison avec TDF (1) Etude HIDIT-2 randomisée contrôlée, multicentrique internationale (Allemagne, Turquie, Roumanie, Grèce) 120 patients B/D, 50 % naïfs de traitement,17 % AgHBe+, 45 % F4, ARN VHD médian 5,15 log10 c/ml, ADN VHB médian : 2,65-2,70 log10 UI/ml Titre AgHBs médian : 3,94-3,91 log10 UI/ml Schéma de l’étude PEG-IFN PEG-IFN Tolérance 96 semaines Le PEG-IFN et le TDF sont bien tolérés chez les patients VHB/VHD Wedemeyer H, Allemagne, AASLD 2013, Abs. 31, actualisé PEG-IFN + TDF PEG-IFN + placebo Arrêt Trt 13/59 8/60 Décès 1/59 1/60 EIG 34 % 28 % EIG/Trt 27 % 11 % Pic ALAT* 19 % 18 % * >10 x LSN ou > 2 x ALAT initiale PEG-IFNα-2a 180 µg/sem. + tenofovir (TDF) 245 mg/j PEG-IFNα-2a 180 µg/sem + placebo Suivi 5 ans Suivi 5 ans S96 S120 (n = 59) (n = 61) R 57
- 58. ARN VHD indétectable Diminution titre AgHBs > 0,5 log10 UI/ml Réponse jusqu’à S96 (%) 60 80 47 p = 0,10 Perte AgHBs : 3/59 (5,1%) Perte AgHBs : 5/61 (8,2%) (%) 60 80 Etude HIDIT-2 Hépatite Delta - PEG-IFN 96 semaines : pas de bénéfice de la combinaison avec TDF 120 patients B/D, 50 % naïfs de traitement,17 % AgHBe+, 45 % F4, 96 Sem TTT et suivi Efficacité comparable des deux traitements et bonne tolérance Plus d’un tiers des patients ont une rechute 6 mois après l’arrêt Wedemeyer H, Allemagne, AASLD 2013, Abs. 31, actualisé S96 0 20 40 47 33 Initial S12 S24 S48 PEG-IFN + TDF PEG-IFN + placebo S96 0 20 40 Initial S12 S24 S48 32 28 58
- 59. RVS24 (S120) (%) 60 80 p = 0,34 47 PEG-IFN + TDF PEG-IFN + placebo Rechute 9/25 (36 %) 7/18 (39 %) Hépatite Delta - PEG-IFN 96 semaines : pas de bénéfice de la combinaison avec TDF Plus d’un tiers des patients ont une rechute 6 mois après l’arrêt Wedemeyer H, Allemagne, AASLD 2013, Abs. 31, actualisé 29 0 20 40 p = 0,34 S96 S120 21 33 Rechute (36 %) (39 %) Négativation ARN VHD post-Trt 1 6 59
- 60. Facteurs initiaux prédictifs de la réponse à S96 (négativation ARN VHD) Variable RR (IC 95 %) p Sexe (F vs H) 2,38 (1,05-5,39) 0,037 Hépatite Delta - PEG-IFN 96 semaines : pas de bénéfice de la combinaison avec TDF Wedemeyer H, Allemagne, AASLD 2013, Abs. 31, actualisé ARN VHD initial 0,49 (0,33-0,72) < 0,001 Titre AgHBs initial 0,42 (0,19-0,9) 0,027 Diminution titre AgHBs > 0,5 log10 UI/l jusqu’à S96 17,1 (5,9-49,4) < 0,001 60
- 61. Metanalyse PegIFN, IFN dans HDV (hétérogénéité des études, du design) N=71 Pts 1-1.5 ans Trt Withdrawal 11% SVR 29% (19-41%) 2 ans pas mieux qu’un an N=156 Pts 1-2 ans Trt Withdrawal 16% SVR 19% (10-29%) Alavian J Res Med Sci 2012 61
- 62. Hépatite delta : intérêt de la réponse virologique précoce 14 patients VHD traités entre 2000 et 2003 par PEG-IFNα-2b 1,5 µg/kg/sem. pendant 48 semaines 23 % cirrhose, 100 % AgHBe-, suivi moyen 52 mois (6-100) Réponse virologique précoce (RVP) : diminution de 2 log UI de l’ARN VHD à S24 Réponse virologique soutenue : ARN VHD indétectable 24 semaines après l’arrêt du traitementRéponse virologique La RVP est prédictive de RVS 80 100 56 % RVS AASLD 2010 – Stern C., Clichy, Abstract 392 actualisé Semaines 0 20 40 60 80 24 48 72 Patients(%) 69 % 57 % 39 % n = 9 n = 8 n = 5 RVP RV fin de traitement RVS ARN VHD à S24 (n = 14) 69 % RVP+ (n = 9) 31 % RVP- (n = 5) 56 % RVS (n = 5) 44 % NR (n = 4) 100 % NR (n = 5) VPP = 56 % VPN = 100 % p = 0,038 62
- 63. Cinétique Virale du VHD sous PegIFN La quantification de l’ARNVHD est un marqueur de réponse virologique; elle identifie les répondeurs « rapides » et les « lents ». Castelnau , Hepatology 2006 Répondeurs Rechuteurs Non-Répondeurs 63
- 64. Homme de 47 ans porteur d’une hépatite chronique Delta Cas rapporté AND-HVB > 9 log copies/ml Taux d’ARN-HVD = 5.6 log copies/ml Génotypes HBV/D et HDV-1 L’histologie hépatique a révélé une hépatite chronique active (score de Métavir : A2F2). Le traitement par le PegIFN (180g/semaine) pendant deux mois et ensuite TDF (300 mg/jour)(combiné ultérieurement avec FTC) était ajouté. La réponse soutenue était obtenue après 10 mois de traitement et elle était accompagnée d’une clearance de l’Ag HBs avec séroconversion et apparition d’Anti-HBs. 64
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- 66. SUGGESTED TREATMENT ALGORITHM FOR HEPATITIS DELTA Wedemeyer Manns, Nat Rev Gastro 2010 66
- 67. Alessia Ciancio & Mario Rizzetto Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology 11, 68–71 (2014) 67
- 68. Journal of Hepatology 2012 vol. 57 j 167–185 68
- 69. Traitement de l’hépatite delta Quel sont les options thérapeutiques alternatives ? Transplantation hépatique pour l’hépatite D ? TH :En cas d’hépatite fulminante Une transplantation hépatique doit être envisagée chez les patients ayant une cirrhose décompensé ou un carcinome hépatocellulaire limité 69
- 70. Conclusion L’infection par le VHD reste une problème majeur de santé publique, bien que sa prévalence soit en baisse: • Rôle du VHB et Prévention par la vaccination contre le VHB • Responsable d’une maladie hépatique bcp plus grave que celle du VHB seul • Les hépatites fulminantes sont 100 fois plus fréquentes , l’évolution vers la chronicité est augmentée • Tout patient Ag HBs + doit bénéficier d’un dépistage: Ac Anti Delta totaux ; si Ac Anti Delta positif : PCR Delta • En cas d’hépatite aigue sévère penser au VHD Il n’existe pas de vaccin contre le VHD, qui pourrait protéger les 400 millions de porteurs chroniques du VHB dans le monde 70
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