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Immunosuppression et Inféction par les Virus des Hépatites VHB VHC

Circonstances de Survenue des Réactivations Virales B En cours de chimiothérapie pour tumeurs solides En cours de chimiothérapie pour lymphome Risque majoré en cas de traitement corticoïde Après greffe de moelle

Réactivation Virale B en Cours d’Immunosuppression Phase initiale: augmentation de la réplication virale; infection généralisée des hépatocytes Phase secondaire: restauration de la réponse immunitaire: destruction immuno-médiée des hépatocytes infectés (hépatite aigue, insuffisance hépatique, décès)

GB hépatite chimio HBVDNA t chimio chimio

Chimiothérapie chez les Porteurs de l’AgHBs Augmentation transaminases Hépatite ictèrique Mortalité hépatique 10 % 10 % 6 % Liang, Hematol Oncol 1990 Analyse retrospective 484 pts atteints de lymphome Atteinte hépatique: AgHBs + > AgHBs – (21% vs 5%, p<0.001)

Chimiothérapie chez les Porteurs de l’AgHBs Charge virale élevée avant chimiothérapie Immunosuppression marquée Corticoides et anthracyclines, rituximab Risque faible mais réel chez les patients AgHBs neg, anti-HBs pos Facteurs de risque de réactivation virale

Etude Prospective Réactivation VHB et Lymphome 100 patients Chinois atteints de LNH AgHBs (n=27) antiHBc (n=18) antiHBs (n=33) Tout neg (n=27) % avec hépatite 67 11 21 5 Dont réactivation HBV (%) 72 9* 5* 0 Lok, Gastro 1991 * Séroréversion AgHBs

Hépatites par réactivation HBV Hépatites à répétition corrélées aux fluctuations de l’HBVDNA Hépatites ictériques 6/13, mortelles 2/13 Surviennent entre 1ere et 5 e cure chimio Sexe masculin seul facteur associé Lok, Gastro 1991 Etude Prospective Réactivation VHB et Lymphome - 2

Hépatites chez les Porteurs d’AgHBs en Chimiothérapie Etude prospective récente Hong-Kong 626 patients atteints de cancer (sein, digestif, poumon, lymphome, ORL, gynécologique, leucémies) Portage AgHBs: 12% Hépatite chez les porteurs AgHBs: 44% Yeo, J Med Virol 2000

Hépatites chez les Porteurs d’AgHBs en Chimiothérapie Gravité: 20% ictériques 20% sévère Facteurs de risque: Lymphome (40% vs. 14%, p=0.03) Age plus jeune Anthracyclines, corticoïdes, alcaloïdes AgHBe positif

Causes d’Hépatite chez les Porteurs d’AgHBs en cours de Chimiothérapie HBV : 44% Chimiothérapie : 32% HBV chronique 3% HCV : 3% Infiltration néoplasique : 6% Inconnue : 12% N=34 Yeo, J Med Virol 2000

Corticoïdes et VHB Interactions moléculaires: Région de réponse aux corticoïdes dans le promoteur du VHB Activation de l’expression du VHB par les corticoïdes in vitro Traitement forte dose: Augmentation de la réplication et de l’expression de l’AgHBs et HBc Diminution de la fonction cellulaire T Sevrage: Rebond de la cytotoxicité T Baisse de l’HBVDNA Élévation des ALAT, hépatite avec nécrose parfois sévère

Etude Randomisée Chimio +/- Corticoides chez LNH AgHBs + Réactivation B Hépatite sévère (ALT >10 N) 72% 44% 38% 13% 0.02 0.03 Corticoides Ss Corticoides Cheng, Hepatology 2003 p Chimiothérapie

Profils Cliniques de Réactivation B en cours de Chimiothérapie Cheng, Hepatology 2003

Hépatite B Occulte et Chimiothérapie 244 pts AgHBs neg devant avoir une chimiothérapie pour lymphome (2000-2005) 62% antiHBc + Incidence des hépatites « de novo » (N=8) Chimio thérapie HBVDNA (2log) AgHBs+ (sero reversion) ALT 10 sem 8 sem Lau, Gastroenterology 2006

Portage Occulte du VHB et Hépatite de Novo 100 21 Hepatite De novo Pas d’Hepatite De novo PORTAGE OCCULTE VHB Portage occulte: PCR nichée positive sur 2 des 3 primers Sur prélèvements avant la chimiothérapie Lau, Gastroenterology 2006

Portage Occulte du VHB - Conséquences en Extrême-Orient Transfusion (Liu, J Hepatol 2006) Receveurs naïfs pour le VHB (transas N, AgHBs neg, PCR neg) Incidence hépatite transfusionnelle B: 1% (5/327) soit 7-40 fois plus que dans les pays Occidentaux Même chez les enfants vaccinés; peu sévères Greffe de moelle (Hui J Hepatol 2005) 15% de portage occulte du B parmi les donneurs de moelle; pas de prédiction par l’anti HBc; faible charge virale (<400 copies/ml) Transmission du VHB possible, hépatite aigue chez le receveur

Prévention Réactivation B au cours de la chimiothérapie Interféron non : myelotoxicité, inefficacité (Asie) Famciclovir Baisse taux corticoides Analogues nucleotid(si)ques

Stratégies thérapeutiques Analogues Nucléosi(ti)diques Préventive précoce Traitements par excès Durée prolongée (YMDD) Préventive retardée Symptomatique Échecs Surveillance mal définie Échecs, formes graves Inconvénients

Réactivation virale symptomatique en cours de chimiothérapie 30 patients Chimiothérapie pour lymphome Prévention ou traitement retardé par la lamivudine Surveillance HBVDNA toutes les 2 semaines Lau Gastroenterology, 2003

Prévention par la Lamivudine de la Réactivation virale B en cours de Chimiothérapie Réactivation virale (%) Hépatite, n (%) Prophylaxie (AgHBs, n=15) Retardée (AgHBs, n=15) 0 53 0 7/8 (88) Délai réactivation (médiane, sem) 16 Délai réactivation hépatite (médiane, extrêmes, sem) 1 (0-11) !!! - - Lau, Gastroenterology 2003

Prévention par la Lamivudine de la Réactivation virale B en cours de chimiothérapie Continuer l’administration de la lamivudine jusqu’à 6-9 mois après la dernière cure de chimiothérapie Continuer la surveillance 4 mois après l’arrêt de la lamivudine

Chimioembolisation et Réactivation VHB Cirrhoses virale B avec CHC et ALT<2.5 N, HBVDNA<log7 copies/ml; (75% PCR +) Jang, Hepatology 2006 Réactivation après un délai médian de 3.5 mois; HBVDNA > log 4 facteur prédictif Réactivation B Hépatite clinique B Lamivudine (n=36) Contrôle (n=37) 3% (1/36) 41% (15/37) 3% (1/36) 30% (11/37)

Greffe de Moelle chez les Patients AgHBs: Epidémiologie et Clinique Prévalence de l’Ag HBs chez les receveurs de greffe de moelle: Europe: 3.5% Asie (Hong-Kong) 10% Immunosupression en préparation à la greffe, en entretien après allogreffe, chimiothérapie ponctuelle pour complications de la greffe Réactivation virale B; augmentation risque GVH

Greffe de Moelle chez les Patients AgHBs: Epidémiologie et Clinique Etude cas (n=24, AgHBs pos) témoin (n=24, AgHBs neg) appariés Incidence de l’hépatite clinique après greffe de moelle Patients AgHBs neg: 17% Patients AgHBs pos: 75% (2 cas ictère, 2 cas sévères) Délai médian 4 mois après la greffe Lau, Bone Marrow Transplant 1997

Réactivation VHB et Greffe de Moelle 137 patients Chinois consécutifs ayant eu une greffe de moelle AgHBs (n=23) antiHBs (n=37) Tout neg (n=77) Hépatite (due VHB) 13(11) 5(1) 14(1) Ictère/ déces 3/4 0/0 3/0 Lau, Blood 2002

Réactivation B après Greffe de Moelle La moitié des patients porteurs de l’AgHBs avant la greffe de moelle feront une réactivation B; délai 3-4 mois Des rares cas de réactivation existent chez les patients AgHBs neg, Ac anti HBs et anti-HBc positifs surtout si PCR positive Lau, Blood 2002

Greffe de Moelle et Portage de l’Ag HBs Incidence des formes sévères d’hépatite B selon le statut sérologique du donneur: Donneur AgHBs pos: 21% Donneur AgHBs neg 4% Prévention ? (vaccination, Ig antiHBs, antiviraux chez receveur et donneur) Locasciulli, Blood 1995

Etude Cas-Témoins Lamivudine en Prévention de la Réactivation B après Greffe de Moelle Hépatite par réactivation virale B Préventive par Lamivudine (n=20) Pas de Prévention (n=20) 5% (1/20) 45% (9/20) Délai réactivation (moy, j) 117 252 Lau Hepatology, 2002

Prévention par la Lamivudine de la Réactivation B après Greffe de Moelle Lau Hepatology, 2002 Lamivudine: seul fact indépendant de l’absence de réactivation B 94% 54% 1 an

Prévention de la réactivation B en hémato-oncologie Lalazar Br J Hematol 2007

Leucémie aigue myeloide: 4 % Leucémies chroniques, myelome, lymphomes: 3 % Prévalence Actuelle (>1993) de l’infection VHC chez les Candidats à la Greffe de Moelle

Chimiothérapie et Portage du VHC Maladies hématologiques malignes (n=33): Élévation ALT 50% cas Délai 2-3 semaines après arrêt chimiothérapie 1 seul cas > 10N REACTIVATIONS PLUS RARES ET BEAUCOUP MOINS SEVERES QUE POUR LE VHB

Corticothérapie et Portage du VHC Diminution des transaminases, augmentation de la charge virale en cours de corticothérapie Rebond asymptomatique des transaminases à l’arrêt PAS D’EFFET SUR L’ÉVOLUTION DE L’HEPATITE CHRONIQUE C SI CORTICOTHÉRAPIE DE COURTE DURÉE

Risques induits par l’infection VHC après Greffe de Moelle Maladie veino-occlusive Risque accru de MVO sévère (X10) Si F3, F4 gros risque de MVO sévère, MOF et mortalité: CID greffe Poussée d’hépatite Progression d’une hépatopathie chronique C

VHC et Greffe de Moelle Chimiothérapie d’induction: Baisse des transaminases, élévation de la charge virale VHC Sans effets pathogènes hépatiques Élévation asymptomatique des transaminases 60 à 120 j après la greffe (reconstitution immunitaire) Diagnostic différentiel avec la GVH (+++ car Trt IS) Transitoire (cas sévères exceptionnels, rechercher HSV, VZV, adenovirus) Hépatite chronique C chez les greffés de moelle: impact négatif (mortalité par cirrhose) seulement à partir de la deuxième décennie après la greffe

Diagnostics Différentiels Hépatite Post Greffe Maladie veino-occlusive Maladie du greffon contre l’hôte Sepsis Insuffisance cardiaque Infiltration tumorale Hépatite à CMV Hépatite à Herpes Virus Hépatite médicamenteuse

Stratégie de Prévention des Hépatites B de Réactivation après Chimiothérapie chez Pts AgHBs neg et PCR indétectable Identification Portage occulte Présence antiHBc Surveillance HBVDNA (2 log) Surveillance HBVDNA TRAITEMENT ANTIVIRAL Lau, Gastroenterology 2006

Traitement préemptif par lamivudine chez les patients AgHBs+ sous chimiothérapie : méta analyse (1) Méta analyse du traitement préemptif par lamivudine chez les patients AgHBs+ sous chimiothérapie : 214 patients sous LAM 399 patients témoins Réactivation virale B 0,028 (0,001-0,56) 0,036 (0,002-0,19) 0,018 (0,002-0,19) 0,059 (0,003-1,3) 0,020 (0,001-0,4) 0,15 (0,045-0,5) 0,074 (0,003-1,9) 0,072 (0,004-1,4) 0,042 (0,005-0,34) 0,091 (0,005-1,6) 0,051 (0,003-0,97) 0,032 (0,001-0,73) 0,062 (0,031-0,12) Odds ratio (IC 95 %) 0,019 0,035 0,001 0,072 0,010 0,002 0,119 0,082 0,003 0,103 0,048 0,031 0,000 p AASLD 2007 – Loomba R, Etats-Unis, Abstract 945 Lau 2003 Dai 2004 Lee 2003 Idelman 2004 Jia 2004 Yeo 2004 Shibolet 2002 Yeo 2005 Jang 2006 Leaw 2004 Lim 2002 Nagamatsu 2004 GLOBAL 0,01 0,1 1 10 En faveur LAM pre-emptif En faveur contrôle

Traitement préemptif par lamivudine chez les patients AgHBs+ sous chimiothérapie : méta analyse (2) Insuffisance hépatique 0,31 (0,012-8,29) 0,25 (0,009-6,8) 0,56 (0,021-15) 0,13 (0,007-2,7) 0,27 (0,054-1,3) 0,08 (0,004-1,6) 0,27 (0,014-5,1) 0,11 (0,005-2,5) 0,13 (0,024-0,77) 0,19 (0,06-0,63) Odds ratio (IC 95 %) 0,486 0,408 0,733 0,191 0,108 0,096 0,381 0,166 0,024 0,007 p AASLD 2007 – Loomba R, Etats-Unis, Abstract 945 Lau 2003 Dai 2004 Lee 2003 Jang 2006 LAM différé Lim 2002 Leaw 2004 Nagamatsu 2004 GLOBAL 0,01 0,1 1 10 En faveur contrôle Pas de LAM En faveur LAM pre-emptif

Traitement préemptif par lamivudine chez les patients AgHBs+ sous chimiothérapie : méta analyse (3) Mortalité hépatique liée à la réactivation 0,56 (0,21-15,0) 0,086 (0,01-1,1) 0,25 (0,01-6,8) 0,26 (0,01-4,8) 0,41 (0,02-11) 0,33 (0,013-8,4) 0,25 (0,071-0,85) 0,08 (0,004-1,6) 0,38 (0,02-7,4) 0,15 (0,026-0,87) Odds ratio (IC 95 %) 0,733 0,058 0,408 0,366 0,597 0,505 0,027 0,096 0,526 0,166 p 0,11 (0,005-2,5) 0,21 (0,076-0,57) 0,034 0,002 AASLD 2007 – Loomba R, Etats-Unis, Abstract 945 Yeo 2004 Jia 2004 Yeo 2005 LAM différé Lim 2002 Leaw 2004 Nagamatsu 2004 GLOBAL 0,01 0,1 1 10 En faveur contrôle Pas de LAM En faveur LAM pre-emptif Dai 2004 Lee 2003 Jang 2006

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