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iNFLAMMATION DES VOIES BILIAIRES (CBP, CSP)

Le document présente des mises à jour sur la cholangite biliaire primitive (CBP) et la cholangite sclérosante primitive (CSP), en détaillant les nouvelles orientations thérapeutiques et les critères de diagnostic. La CBP est une maladie auto-immune touchant principalement des femmes dans la cinquantaine, souvent diagnostiquée par des signes de cholestase et des anticorps anti-mitochondries. Un traitement précoce avec de l'acide ursodésoxycholique (AUDC) peut ralentir la progression de la maladie et améliorer la survie sans transplantation.

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Inflammation des voies biliaires Cholangite biliaire primitive (CBP) Cholangite sclérosante primitive (CSP) Quoi de neuf ? Claude EUGÈNE 1
PLAN • Cholangite biliaire primitive (ex cirrhose biliaire primitive) • Cholangite sclérosante primitive • Prurit Claude EUGÈNE 2
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Claude EUGÈNE 3
Cholangite biliaire primitive (CBP) Quoi de neuf ? Nouveau nom Nouvelles "guidelines" 1) 2) Nouvelles options thérapeutiques ........................................................................ 1) Lindor KD, Bowlus CL, Boyer J et al. Primary Biliary Cholangitis: 2018 Practice Guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 20198;69:394-419. 2) Hirschfield GM, Dyson JK, Alexander GJM et al. The British Society of Gastroenterology/ UK-PBC primary biliary cholangitis treatment and management guidelines. Gut 2018;67:1568-1594. Claude EUGÈNE 4
Cholangite biliaire primitive (CBP) Résumé Atteinte des petits canaux biliaires Maladie cholestatique, auto-immune, rare 1)
 Touche habituellement la femme (90%) Âge médian: 55 ans
 Asymptomatique ou prurit et asthénie ou signes de cirrhose
 Diagnostic: cholestase (inexpliquée par ailleurs) + anti-mitochondries (+)
 (ou anticorps anti-nucléaires spécifiques) Risque: cirrhose biliaire secondaire Traitement médical: AUDC 2) +/- acide obéticholique 3)
 (Association AUDC + fibrates 4) = résultats encourageants)
 Formes évoluées (cirrhose, prurit réfractaire) : transplantation hépatique ...................................................................................................................................................................................................................................................... 1) Avec cependant une prévalence de 1 pour 1000 chez la femme après 40 ans.
 2) Acide ursodésoxycholique, ursodiol (Delursan*, Ursolvan*).
 3) Ocaliva* : AMM en 2ème ligne ou en cas d'intolérance à l'AUDC.
 4) Cf étude BEZURSO. Le Bezafibrate est disponible mais pas d'AMM actuellement dans la CBP. Claude EUGÈNE 5
Cholangite biliaire primitive (CBP) Cirrhose biliaire primitive devient 1) Cholangite biliaire primitive (mais reste CBP...) C'est bien, car: 
 Diagnostic fait souvent avant le stade de cirrhose...
 Et l'AUDC 2) ralentit la progression de la maladie... 
 ................................................................................. 1) Beuers U et al. J Hepatol 2015;63:1285-1287.
 2) Acide ursodésoxycholique, ursodiol, (Delursan*, Ursolvan*) Claude EUGÈNE 6
Cholangite biliaire primitive (CBP) Rappel histologique 1) 
 La CBP c'est
 Une maladie inflammatoire et destructrice des petits canaux biliaires Une cholangite destructrice non suppurée 
 4 stades (pronostic différent) - Précoces: stades 1 et 2, atteinte portale ou péri-portale
 - Évolués: stades 3 et 4, atteinte septale ou cirrhose ........................................................................................................................... 1) La ponction biopsie hépatique (PBH) n'est pas indispensable pour poser le diagnostic de CBP (Cf plus bas) Claude EUGÈNE 7
Cholangite biliaire primitive (CBP) Rappel épidémiologique 
 - "Rare", mais:
 Augmentation récente en Occident
 Prévalence: 10 à 40/100 000 habitants
 Environ 16000 malades en France
 9 malades sur 10 sont des femmes 1) ............................................................. 1) Chez la femme de 40 ans: prévalence 1/1000 Claude EUGÈNE 8
Cholangite biliaire primitive (CBP) Rappel pathogénique - Maladie auto-immune 
 Facteurs génétiques et environnementaux Claude EUGÈNE 9
Cholangite biliaire primitive (CBP) Qui ? Quels symptômes ? - Femme
 . 9 fois sur 10
 . la cinquantaine... 
 - Signes fonctionnels
 . Absents (actuellement la majorité) 1)
 . Prurit (20% à 70%)
 . Fatigue (jusqu'à 50%)
 
 ........................................................................................... 1) Mais lors d'un suivi de 10 ans, 50% deviennent symptomatiques Claude EUGÈNE 10
Cholangite biliaire primitive (CBP) Quels signes d'examen ? - Aucun . Cas le plus fréquent - Signes cutanés
 . Xanthomes, xanthélasma (hypercholestérolémie)
 . Lésions de grattage
 - Signes de cirrhose
 . Angiomes stellaires, érythème palmaire
 . Hépatomégalie, splénomégalie
 . Ictère (stade tardif)
 Claude EUGÈNE 11
Cholangite biliaire primitive (CBP) Signes biologiques (1/3) - Cholestase (+++) . Phosphatases alcalines > 1,5 N 1)
 . GGT 2) > 3 N
 . +/- élévation bilirubinémie 3) 
 - Cytolyse
 . Souvent associée
 . Élévation modérée des transaminases - Augmentation des immunoglobulines
 . Ig M (Augmentation moyenne 2,4 N)
 ....................................................................... ................................................. 1) N = limite supérieure de la normale 2) GGT = gamma glutamyl transferase. L'intérêt majeur de l'augmentation de la GGT est de confirmer l'origine cholestatique de l'augmentation des phosphatases alcalines
 3) Augmentation significative de la bilirubinémie = forme avancée Claude EUGÈNE 12
Cholangite biliaire primitive (CBP) Signes biologiques
 (2/3)
 
 - Anticorps anti-mitochondries 1)
 > 1/40, en immunofluorescence (IF), > 25 U (Elisa)
 Type M2 - Si (-) => Autres anticorps
 Anti-nucléaires (+ dans 30% à 50% des cas): cerclés, mouchetés, anti-centromère
 Anti-gp210 et anti-SP-100 :
 a) spécifiques de la CBP
 b) (+) dans 90% des cas avec anti-mitochondries (-) 2) - Hypercholestérolémie
 Surtout le HDL cholestérol (non athérogène) 3) .................................................................................................................................................... 1) Sensibilité 90%, spécificité 97%. Si anti-mitochondries (-) rechercher anticorps anti-nucléaires 
 2) Dans 10% des cas, les anticorps spécifiques sont également négatifs (anti-mitochondries, anti-gp210, anti- SP-100négatifs): CBP séro-négative. La biopsie du foie est alors nécessaire.
 3) Pas de contre-indication à un traitement par statine, si cela s'avérait nécessaire (HDL bas, LDL élevé...). Claude EUGÈNE 13
Cholangite biliaire primitive (CBP) Signes biologiques
 (3/3) En faveur d'une maladie avancée 
 
 - Augmentation de la bilirubinémie - Baisse de l'albuminémie
 - Baisse des plaquettes 1) ........................................................................................................ 1) Reflet probable d'un hypersplénisme et donc d'une hypertension portale. Claude EUGÈNE 14
Cholangite biliaire primitive (CBP) Diagnostic biologique (Synthèse 1) Cholestase (phosphatases alcalines, GGT) Anticorps anti-mitochondries 1) Claude EUGÈNE 15 Si anti-mitochondries (-) => anti-nucléaires
 (anti-GP210, anti-SP-`100) Si disponibles...
Cholangite biliaire primitive (CBP) Diagnostic biologique (Synthèse 2) 1) Cholestase: phosphatases alcalines 2) + anticorps anti-mitochonries 3) = 
 CBP .............................................................................................................................................................. 1) Ponction biopsie hépatique (PBH) non indispensable au diagnostic (sauf formes complétement séro-négatives)
 Utile pour le "staging" (degré de fibrose). Mais le FIBROSCAN est également capable d'apprécier la fibrose et en particulier de détecter une cirrhose. 2) Une cytolyse modérée (transaminases) est souvent associée. Si ALAT > 5 N, penser à un syndrome de chevauchement (Cf plus bas) 3) Positifs dans 90% des cas. Typiquement anti-mitochondries de type M2, > 1/40. SI positifs et phosphatases alcalines normales => surveillance biologique annuelle (1 patient sur 6 fera une CBP dans les 5 ans) Claude EUGÈNE 16
Cholangite biliaire primitive (CBP) Diagnostic (Synthèse 3) 2 des 3 critères suivants Cholestase
 Augmentation des phosphatases alcalines Anticorps anti-mitochondries Si (-) autres anticorps spécifiques (sp100, gp210) Histologie
 Cholangite destructrice non suppurative, destruction des canaux interlobulaires Claude EUGÈNE 17
Cholangite biliaire primitive (CBP) Imagerie Échographie voire Bili-IRM 1) Intérêt principal = éliminer Obstacle biliaire 2) Cirrhose évidente Tumeur 3) ............................................................ 1) Cholestase + anti-mitochondries (-) => Bili-IRM : cholangite sclérosante primitive ? 2) Une lithiase biliaire est parfois associée à la CBP, elle ne doit pas faire méconnaître la CBP.
 3) La CBP peut s'accompagner d'adénopathies détectables en imagerie, en l'absence de toute tumeur.
 Claude EUGÈNE 18
Cholangite biliaire primitive (CBP) Élastrographie (Fibroscan*) F1 < 7,1 kPa F2 7,1 kPa ... 11,2 kPa F3 11,2 kPa ... 17,4 kPa
 F4 > 17,4 kPa 
 Claude EUGÈNE 19 Corpechot et al. Hepatology 2006
Cholangite biliaire primitive (CBP) Quelle est la place de la biopsie ? Habituellement non indispensable Si Cholestase et anti-mitochondries (+) À envisager si : - Cholestase sans anti-mitochondries
 - Co-morbidité (alcool, virus, NAFLD 1) ...) - Chevauchement ("overlap") avec une HAI 2) ..................................................................................... 1) Non Alcoholic Fatty Liver Disease (stéatopathie métabolique).
 2) Hépatite auto-immune. Claude EUGÈNE 20
Cholangite biliaire primitive (CBP) Claude EUGÈNE 21 Quel bilan ? 1) - Bilan hépatique et anti-mitochondries +/- anti-nucléaires
 - NFS : thrombopénie (hypertension portale ?); anémie ?
 - Bilan phospho-calcique, vitaminémie D
 - Thyroïde : TSH
 - Maladie coeliaque : anti-transglutaminases
 - Syndrome sec ? .................................................................................................................. 1) Il est recommandé de contrôler le bilan hépatique annuellement chez tous les malades (Hirschfield GM, Dyson JK, Alexander GJM et al. The British Society of Gastroenterology/UK-PBC primary biliary cholangitis treatment and management guidelines. Gut 2018;67:1568-1594.
Cholangite biliaire primitive (CBP) Diagnostic différentiel - Forme séro-négative : CSP des petits canaux biliaires 1)
 - NAFLD 2) 
 . Anticorps parfois faiblement (+)
 . Faible augmentation possible des phosphatases alcalines
 - Sarcoïdose - Cholestases génétiques
 - Atteintes médicamenteuses (et plantes médicinales) 3)
 - Ductopénie idiopathique .................................................................... 1) Forme clinique de cholangite sclérosante primitive, voir plus bas
 2) Non Alcoholic Fatty Liver Disease (stéatopathie métabolique)
 3) Neuroleptiques, certains antibiotiques...germandrée petit chêne, feuille de chaparral. Claude EUGÈNE 22
Cholangite biliaire primitive (CBP) Claude EUGÈNE 23 Pathologie auto-immune associée 30% à 50% des cas Par ordre décroissant : Syndrome de Sjögren Thyroïdite de Hashimoto, maladie de Basedow 1) Sclérodermie (dont CREST) Polyarthrite rhumatoïde Lupus Maladie coeliaque ................................................................................................
 1) Pathologie thyroïdienne : jusqu'à 25% des malades.
Cholangite biliaire primitive (CBP) Claude EUGÈNE 24 Chevauchement ("overlap") avec hépatite auto-immune (HAI) surtout 10% des CBP 1) 2) Diagnostic important car traitement différent corticothérapie (Cf diapos suivantes) ........................................................................................................ 1) CBP et HAI sont d'apparition simultanée (cas le plus fréquent) ou décalée (parfois de plusieurs années) à évoquer devant une résistance au traitement.
 Il existe aussi des HAI (sans overlap avec la CBP) qui ont des anti-mitochondries (+)
 2) L'utilisation du score diagnostique d'HAI proposé par l'International Autoimmune Hepatitis Group n'est pas recommandée dans cette situation. Voir diapo suivante
"Overlap" CBP-HAI 1) Claude EUGÈNE 25 CBP 2) HAI 2) Overlap: si 2 critères + pour chaque entité Anti-mitochondrie > 1/40 Anti-muscle lisse (+) (anti-actine)
 ou IgG > 2 N (> 20 g/L) Phosphatases alcalines > 2 N
 ou
 GGT > 5 N ALAT 3) > 5 N Biopsie : lésions biliaires florides Infiltrat lyphocytaire + ou ++, péri-portal 
 ou péri-septal, avec nécrose parcellaire
 Hépatite d'interface lymphocytaire 4) 1) Chevauchement cholangite biliaire primitive-hépatite auto-immune. 2) Critères de CBP et d'HAI 3) Alanine aminotransferase (transaminases)
 4) Pour le diagnostic de chevauchement avec une HAI la biopsie est nécessaire
Cholangite biliaire primitive (CBP) Claude EUGÈNE 26 CBP + HAI 1) Quel traitement ? Corticothérapie
 D'emblée, ou après 3 mois d'essai d'AUDC 2) seul
 Si possible après confirmation de l' "overlap" par biopsie
 Tenir compte de l'aspect histologique prédominant
 (Effets délétères des corticoîdes sur l'os, surtout si ostéopénie, justifiant un 
 diagnostic bien étayé 3)) .................................................................................... 1) Hépatite auto-immune. Syndrome de chevauchement ("overlap").
 2) AUDC = acide ursodésoxycholique = ursodiol (Delursan*, Ursolvan*) 3) Lindor KD, Bowlus CL, Boyer J et al. Primary Biliary Cholangitis: 2018 Practice Guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2019;69:394-419.
 C Corpechot Prise en charge thérapeutique de la cholangite biliaire primitive. Hépato-Gastro 2018;25:19-33.
Cholangite biliaire primitive (CBP) Claude EUGÈNE 27 
 Quelle évolution ? (1/5) Lente 1) a) Sans traitement Mécanisme de l'aggravation - Perte des canaux biliaires interlobulaires (ductopénie)
 - Développement d'une cirrhose cholestatique
 Facteurs de mauvais pronostic - Âge jeune au diagnostic (< 45 ans)
 - Sexe masculin
 - Existence de symptômes (prurit 2), asthénie)
 - Bilirubinémie élevée, albuminémie abaissée Stade terminal (cirrhose biliaire secondaire) Risque de cirrhose > 15% à 15 ans
 - Ictère, hypertension portale
 => transplantation hépatique 3)
 ....................................................................................................................... 1) Souvent sur des décennies, parfois "rapide" (30% des cas) 2) En sachant que le prurit peut diminuer quand la maladie s'aggrave.
 3) Sans transplantation, survie médiane : 10 ans.
Cholangite biliaire primitive (CBP) Claude EUGÈNE 28 
 Quelle évolution ?
 (2/5) b) Sous AUDC 1) - Augmente la survie sans transplantation hépatique
 - Évaluer la réponse biologique après 6 et 12 mois de traitement 2)
 Si réponse insuffisante à 1 an => traitement de 2ème ligne
 . Ajout d'acide obéticholique 3) (dispose d'une AMM)
 . Ajout de bézafibrate (disponible, pas d'AMM) (Voir les diapos sur le traitement) ....................................................................................................................................... 1) Acide ursodésoxycholique, ursodiol (Delursan*, Ursolvan*)
 2) Réponse jugée insuffisante si phosphatases alcalines > 1,5 N, ou ASAT (transaminases) > 1,5 N, ou bilirubinémie > 17 mcmol/L.
 3) Ocaliva*
Cholangite biliaire primitive (CBP) Claude EUGÈNE 29 
 Quelle évolution ?
 (3/5)
 La gravité est corrélée au degré de fibrose - Élastographie (FIBROSCAN*)
 < 9,6 kPa : CBP débutante
 > 9,6 kPa : CBP avancée 1)
 - Marqueurs biologiques de fibrose . Score APRI (ASAT 2) to Platelet 3) Ratio Index)
 . Score ELF (Enhanced Liver Fibrosis) 4) .......................................................................................
 1) Risque x par 5 (décompensation, transplantation, décès).
 2) Aspartate aminotransferase (transaminase, ex SGOT).
 3) Plaquettes.
 4) Peu utilisé en pratique: tissue inhibitor of metalloproteinases 1 (TIPM-1), amino-terminal propeptide of type III procollagen (PIIINP), hyaluronic acid (HA).

Cholangite biliaire primitive (CBP) Claude EUGÈNE 30 
 Quelle évolution ?
 (4/5)
 
 - Scores pronostiques 1)
 . UK-PBC Risk Score 2)
 . Globe Score, etc
 .......................................................................................................
 1) Chargeables sur internet
 2) De base: Plaquettes et albuminémie, après 12 mois de traitement par AUDC (acide ursodésoxycholique): bilirubine, transaminases , phosphatases alcalines. Score ayant une bonne efficacité (AUC à 0,96, 0,95 et 0,94 pour les survies à 5, 10 et 15 ans). Carbone M, Sharp SJ, Flack S et al. The UK-PBC risk scores: derivation and validation of a scoring system for long-term prediction of end-stage liver disease in primary biliary cholangitis. Hepatology 2016;63:930-950.

Cholangite biliaire primitive (CBP) Claude EUGÈNE 31 
 Quelle évolution ?
 (5/5)
 Réponse au traitement Les malades qui répondent à l'AUDC 1) ont une survie sans transplantation égale à la population générale ....................................................................... 1) Acide ursodésoxycholique, ursodiol (Delursan*, Ursolvan*)
Cholangite biliaire primitive (CBP) Claude EUGÈNE 32 
 Quel pronostic ? 1)
 Difficile, sauf à un stade avancé
 (évolution longtemps indolente) Survie et taux de bilirubine 34 mcmol/L : 4 ans 102 mcmol/L : 2 ans > 50 mcmol : penser transplantation / > 100 mcmol : lister Survie et réponse au traitement
 (voir plus bas) ......................................................................................................... 1) De multiples scores ont été décrits, Cf Hirschfield GM et al. Gut 2018.
Cholangite biliaire primitive (CBP) Claude EUGÈNE 33 
 Reconnaître une CBP avancée Une cirrhose compensée - Biologie
 Thrombopénie (HTP 1), baisse du TP, de l'albumine
 Marqueurs de fibrose (ex. score ELF 2)
 - Échographie
 Dysmorphie hépatique, splénomégalie... - Élastométrie (Fibroscan*) - Biopsie du foie
 Peut être faussement rassurante
 (petite taille de la biopsie => problème d'échantillonage) ......................................................................................................... 1) Hypertension portale. Au cours de la CBP une HTP se développe parfois en l'absence de cirrhose constituée. Selon les guidelines de BAVENO VI, le risque varices oesophagiennes est faible si plaquettes > 150000 et élasticité hépatique (FIBROSCAN*) < 20 kPa (mais il y avait peu de CBP d'étudiées). Environ 1/3 des malades ayant une maladie avancée développent des varices oesophagiennes sur une période médiane de 5,6 ans.
 2) Peu utilisé en pratique: tissue inhibitor of metalloproteinases 1 (TIPM-1), amino-terminal propetide of type III procollagen (PIIINP), hyaluronic acid (HA).

Cholangite biliaire primitive (CBP) Claude EUGÈNE 34 
 Quelle surveillance ?
 Au départ et lors du suivi 1) - Bilan hépatique
 Dont phosphatases alcalines, bilirubine, albumine
 Évaluer la réponse à l'AUDC après 1 an de traitement
 - NFS
 Dont plaquettes (< 150000 ? 2) ) - Échographie 3) 
 Dysmorphie ? Splénomégalie ? 2) - Élastrographie (Fibroscan*)
 Bon moyen de détection de fibrose avancée et de cirrhose ......................................................................................................... 1) Hirschfield GM, Dyson JK, Alexander GJM et al. The British Society of Gastroenterology/UK-PBC primary biliary cholangitis treatment and management guidelines. Gut 2018;67:1568-1594.
 2) En faveur d'une HTP (hypertension portale)
 3) Échographie semestrielle si cirrhose: dépistage du carcinome hépatocellulaire (CHC). A cours de la CBP un CHC se développe parfois (mais rarement) avant le stade de cirrhose.

Cholangite biliaire primitive (CBP) Claude EUGÈNE 35 Pathologie osseuse associée Due à la cholestase chronique 1) Ostéopénie Fréquente 30%-50%
 Facteurs de risque: sexe féminin, ménopause, IMC 2) faible, âge et maladie avancés Ostéoporose Fréquente 14%-52%
 Fracture : 20% Ostéodensitométrie :
 . au diagnostic
 . puis surveillance, selon facteurs de risque Envisager supplémentation en calcium et vitamine D 3)
 Arrêt tabac, Exercice physique (en particulier avec mise en charge)
 Biphosphonates à éviter si varices oesophagiennes ................................................................................................................................................
 1) Diminution par la cholestase de l'absorption de vitamine D, liposoluble.
 2) Indice de masse corporelle
 3) Recommandation de l'AASLD, si besoin : 1 à 1,5 g de calcium et 1000 UI vitamine D
Cholangite biliaire primitive (CBP) Claude EUGÈNE 36 Syndrome sec Symptômes Oeil sec, bouche sèche (+/- candidose orale)
 Sécheresse vaginale (+/- dyspareunie) Signes extra-glandulaires Fatigue, arthralgies, myalgies, 
 Neuropathie, vascularite, Raynaud Traitement Larmes artificielles, salive artificielle, pilocarpine...

Cholangite biliaire primitive (CBP) Claude EUGÈNE 37 Carcinome hépatocellulaire (CHC)
 Quel risque ? Assez rare
 Plus fréquent chez les non répondeurs au traitement
 Surtout chez l'homme Si cirrhose => échographie semestrielle 1) ............................................................................................................... 1) Un CHC survient parfois avant le stade de cirrhose, mais rarement.
Cholangite biliaire primitive (CBP) Claude EUGÈNE 38 Traitement Acide ursodésoxycholique 1) (AUDC)
 1ère ligne Indication
 Tous les stades de la CBP quel que soit le degré de fibrose,
 si anomalies biologiques Posologie 13-15 mg/kg/ Dose progressive si ictère ou prurit
 Effets indésirables rares, diarrhée (2% à < 10%), prurit (2%) Efficacité
 Environ 60% des malades (Cf diapo suivante) Augmente alors la survie sans transplantation
 À poursuivre indéfiniment si efficace ......................................................................................................................................................................... 1) L'AUDC (Delursan*, Ursolvan*) est un acide biliaire naturel hydrophile qui a des propriétés anti-cholestatiques et cholérétiques, immuno-modulatrices, anti-inflammatoires, anti-apoptotiques sur les cholangiocytes et cytoprotectrices contre la toxicité des acides biliaires et des cytokines.
Cholangite biliaire primitive (CBP) Claude EUGÈNE 39 Évaluer la réponse à l'AUDC 1) Réponse biologique 2)
 à 1 an 
 - Phosphatases alcalines < 1,5 N 3)
 - ASAT 4) < 1,5 N
 - Bilirubinémie N 
 Si non réponse, rechercher :
 - Mauvaise observance
 - Hépatite auto-immune (HAI)
 - Hyperthyroïdie ou maladie coeliaque
 (pouvant entraîner des anomalies biologiques hépatiques) Envisager traitement de 2ème ligne ........................................................................................................................................................... 1) Acide ursodésoxycholique (ursodiol, Delursan*, Ursolvan*) 2) Critères de Paris II. Environ 60% des patients. D'autant plus efficace que commencé tôt (au cours d'une CBP peu avancée), par exemple avec une bilirubine < 20 mg/L et une fibrose minime.
 3) N = Limite supérieure de la normale 4)Transaminase (aminotransferase), ex SGOT
Cholangite biliaire primitive (CBP) Claude EUGÈNE 40 Facteurs de réussite 1) de l'AUDC 2) - Âge > 45 ans - Pas d'ictère
 Pas d'augmentation de la bilirubine
 Pas de prurit handicapant - Pas de cirrhose ou de fibrose sévère 3)
 Pas d'hypertension portale - Pas de dysmorphie hépatique (échographie) - Pas d'arguments pour une hépatite auto-immune 4) - Normalisation ou réponse biologique satisfaisante
 Bilirubine N, Phosphatases alcalines et transaminases ASAT < 1,5 N,
 après 12 mois d'AUDC ........................................................................................................................... 1) D'après C Corpechot Prise en charge thérapeutique de la cholangite biliaire primitive. Hépato-Gastro 2018;25:19-33. 2) AUDC = acide ursodésoxycholique = ursodiol (Delursan*, Ursolvan*) 3) Intérêt de l'élastométrie (Fibroscan*)
 4) Cf diapos sur le syndrome de chevauchement ("overlap").
Cholangite biliaire primitive (CBP) Claude EUGÈNE 41 Quels traitements de 2ème ligne ? En association à l'AUDC 1) 3 types de molécules Acide obéticholique 2) 3) (OCA)
 AMM en France en ajout à l'AUDC ou si intolérance à l'AUDC en monothérapie Fibrates 3) 4)
 Bézafibrate Budésonide 4) ................................................................................... 1) Si supporté (cas habituel) 2) L'OCA (Ocaliva*) est un agoniste du farnesoid-X receptor (FXR), récepteur nucléaire des acides biliaires régulant diverses voies métaboliques, dont celui des acides biliaires. Il a des propriétés cholérétiques, anti-inflammatoires, cytoprotectrices et anti-fibrosantes. 3) L'AASLD n'encourage pas la prise d'OCA ou de fibrates en cas de cirrhose sévère (Child B ou C).
 4) Disponibles, sans AMM pour la CBP.
Cholangite biliaire primitive (CBP) Claude EUGÈNE 42 Acide obéticholique (OCA) 1) Associé à AUDC 2) Efficacité sur Phosphatases alcalines, bilirubine
 (5-10 mg: 56%, 10 mg: 68% vs placebo:38%) 2) 
 Pas d'efficacité dans cette étude 2) sur :
 les marqueurs non invasifs de fibrose, dont l'élastométrie
 Effets secondaires
 - Prurit 
 Dose-dépendant : Moindre, si l'on passe de 5 mg à 10 mg au bout de 6 mois
 - Baisse du HDL cholestérol
 Réduire les doses si cirrhose avancée (Child-Pugh B ou C)
 5 mg/semaine, après 3 mois, 10 mg x 2/semaine ................................................................................... 1) L'OCA (Ocaliva*) est un agoniste du farnesoid-X receptor (FXR), récepteur nucléaire des acides biliaires régulant diverses voies métaboliques, dont celui des 
 acides biliaires. Il a des propriétés cholérétiques, anti-inflammatoires, cytoprotectrices
 2) Nevens F, Andreone P, Mazzella G et al. N Engl J Med 2016;375:631-643

Cholangite biliaire primitive (CBP) Claude EUGÈNE 43 Budésonide 1) 6 mg/j associé à l'AUDC 2) x 2 ans
 - Non indiqué en cas de cirrhose
 - Bien toléré
 - Plus efficace qu'AUDC seul
 Sur des scores de fibrose et d'activité histologique. ......................................................................... 1) Corticoïde à forte extraction héptique (diminution des effets secondaires). Disponible, mais sans indication (AMM) pour la CBP. Pourrait être proposé devant des transaminases anormalement élevées et/ou une hépatite d'interface significative (Corpechot, Hépato-Gastro 2018). 2) AUDC = acide ursodésoxycholique = ursodiol (Delursan*, Ursolvan*).

Cholangite biliaire primitive (CBP) Claude EUGÈNE 44 Fibrates 1) Exemple (étude BEZURSO) 2) 
 Bezafibrate 400 mg/j + AUDC 2) versus AUDC seul
 Phosphatases alcalines normales: 67% versus 2%
 Amélioration du prurit
 Élastomérie stable ou améliorée Effets secondaires
 Augmentation créatinine de 5% 
 Myalgies: 20% (versus 10% AUDC seul) ...................................................................... 1) Hypo-lipidémiants. Agonistes du récepteur nucléaire des acides gras, PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor).
 2) Corpechot C, Chazouillières O, Rousseau A et al. A placebo-controlled trial of bezafibrate in primary biliary cholangitis. New Engl J Med 2018;378:2171-2181.
Cholangite biliaire primitive (CBP) Claude EUGÈNE 45 Déficit en vitamines liposolubles Apport oral ou parentéral
Cholangite biliaire primitive (CBP) Claude EUGÈNE 46 Transplantation hépatique (TH) Traitement du stade terminal 1) Sur quels critères ?
 - Score MELD 2) > 14 (pour l'AASLD) ou 15
 - Complication de la cirrhose 
 Ascite, hémorragie par rupture de VO 3), encéphalopathie hépatique, CHC 4) - Bilirubine totale > 100 mcmol/L 
 Parfois pour prurit réfractaire Bons résultats - Survie 70 à 80%
 Récidive de la CBP après TH
 "20%" 5) .............................................................................................................................................................................. 1) Ictère, hypertension portale, insuffisance hépatique (souvent tardive) 2) Model for End Stage Liver Disease
 3) Varices oesophagiennes
 4) Carcinome hépatocellulaire
 5) Facteurs de risque: âge jeune au début de la maladie ou lors de la TH, cholestase après la TH, usage du tacrolimus. Réduit la survie du greffon et du malade. Montano-Loza AJ, Hansen BE, Corpechot C et al. Gastroenterology 2019.156:96-107.
CHOLANGITE SCLEROSANTE PRIMITIVE Claude EUGÈNE 47
Cholangite sclérosante primitive (CSP) Résumé Atteinte des voies biliaires extra- et/ou intra-hépatiques
 Rare Incidence: 0 à 1,3 cas/100000/an Prévalence: 0 à 16,2/100000 Homme (60%)
 Âge médian: 40 ans
 Association à une MICI 1) : 70% à 80%
 Asymptomatique, douleurs, prurit, hépatomégalie, splénomégalie
 Diagnostic: Bili-IRM; (éliminer cholangite secondaire)
 Si besoin biopsie du foie ("small-duct PSC") Risques: 
 Cirrhose biliaire secondaire
 Cholangiocarcinome, cancer colique, cancer de la vésicule
 Traitements:
 AUDC 2) (effet sur la biologie)
 Traitement endoscopique d'une sténose biliaire dominante
 Transplantation du foie 
 .................................................................................................................
 1) Maladie inflammatoire chronique de l'intestin
 2) Acide ursodésoxycholique, ursodiol (Delursan*, Ursolvan*) Claude EUGÈNE 48
Cholangite sclérosante primitive (CSP) Rappel histologique Lésions fibro-inflammatoires 1)
 sténosantes des voies biliaires Extra- et/ou Intra- hépatiques ....................................................................................
 1) Fibrose lamellaire concentrique autour d'un canal biliaire (aspect en "bulbe d'oignon"), pouvant entraîner une obstruction: "spécifique" (possible aussi au cours d'une cholangite sclérosante secondaire), peu sensible (30% des cas).
 La biopsie permet aussi de rechercher des lésions en faveur d'un syndrome de chevauchement ("overlap") avec une hépatite auto-immune (HAI), comme une hépatite (lymphocytaire) d'interface. Claude EUGÈNE 49
Cholangite sclérosante primitive (CSP) Une pathogènie complexe Interaction probable de différents facteurs 1) • Génétiques • Immunité • Microbiote • Acides biliaires .........................................................................
 1) Cf Karlsen TH, Folseraas T, Thorburn D et al. Primary sclerosing cholangitis - a comprehensive review. J Hepatol 2017;67:1298-1323. Claude EUGÈNE 50
Cholangite sclérosante primitive (CSP) Un terrain particulier • Homme
 H/F 2/1 • Âge "jeune"
 Âge médian : 40 ans
 • Association fréquente à une MICI 1)
 70% ........................................................................
 1) Maladie inflammatoire chronique de l'intestin Claude EUGÈNE 51
Cholangite sclérosante primitive (CSP) Circonstances de découverte
 • Asymptomatique 1) • Fatigue, douleurs, prurit • Angiocholites • Cirrhose biliaire secondaire • Cholangiocarcinome 2) ......................................................................................... 1) Environ 50% des cas
 2) Et carcinome de la vésicule Claude EUGÈNE 52
Cholangite sclérosante primitive (CSP) Rappel biologique 1)
 Cholestase Augmentation des phosphatases alcalines
 Fluctuante
 Voire absente Augmentation du CA 19-9
 Susceptible de se majorer en cas de cholangiocarcinome ............................................................................................ 1) Voir aussi le tableau concernant le bilan à faire en cas de CSP Claude EUGÈNE 53
Cholangite sclérosante primitive (CSP) Quelle imagerie ? Bili-IRM 1) = examen clé 2) Sténoses multiples +/- dilatations Voies biliaires intra- et/ou extra-hépatiques
 Si Bili-IRM négative => ponction biopsie hépatique (PBH) 3) (recherche d'une CSP des petits canaux biliaires) ............................................................................................ 1) Bili-IRM = cholangio-IRM (IRM des voies biliaires). Radiologue expérimenté. Apprécie aussi l'état du foie. Examen clé du diagnostic et du suivi.
 2) Sensibilité: 0,86, spécificité: 0,94.
 3) La PBH est également importante pour le diagnostic de syndrome de chevauchement ("overlap") : CSP + hépatite auto-immune (HAI). Claude EUGÈNE 54
Cholangite sclérosante primitive (CSP) Diagnostic Trois critères 1) Cholestase chronique
 2) Lésions biliaires typiques
 . Imagerie 1)
 ou
 . Histologie
 3) Pas d'arguments pour cholangite biliaire secondaire Dont cholangite à IgG4 (Cf diapos suivantes) .................................................................................................. 1) La ponction biopsie hépatique (PBH) n'est pas indispensable si la Bili-IRM a permis de poser le diagnostic de CSP. Claude EUGÈNE 55
Cholangite sclérosante primitive (CSP) Claude EUGÈNE 56 Et les cholangites secondaires ? Cholangite à IgG4 Homme Âge médian: 65 ans
 Souvent associée à une pancréatite auto-immune
 Répond à la corticothérapie Immuno-dépression Sérologie VIH 1) Ischémique État de choc (réanimation)
 Thrombose artère hépatique après transplantation Obstacle chronique Lithiase
 Tumeur Hématologiques Histiocytose langerhansienne
 Mastocytose
 Syndrome hyperéosinophilique Lymphadénopathie angioimmunoblastique 1) Virus de l'immuno-déficience humaine
Cholangite sclérosante primitive (CSP) Claude EUGÈNE 57 Quel bilan ? Dosage sérique des IgG4
 Sérologie VIH
 Dosage CA 19-9 Vitaminémie D
 Bilan lipidique Cholangite à IgG4 ? 1)
 Cholangite au cours d'une immuno-dépression ?
 Chiffre de base, surveillance cholangiocarcinome
 Bilan ostéoporose
 . Élastographie (FIBROSCAN*) Degré fibrose ? (valeur basale) Iléo-coloscopie Dépistage MICI (RCH et maladie de Crohn) 1) Cholangite répondant à la corticothérapie. 
 Souvent associée à une pancréatite auto-immune
Cholangite sclérosante primitive (CSP) Cholangite sclérosante à IgG4 Rare, mais à ne pas méconnaître Résolution possible sous corticothérapie N'expose pas au cholangiocarcinome qui est un diagnostic différentiel Diagnostic: > 2 des critères suivants 1) - Augmentation IgG4 sériques 2) > 1,4 g/L
 - Pancréatite en imagerie (80%) 
 (Pas de colite inflammatoire)
 - Atteinte d'un autre organe
 - Histologie ampullaire ou biliaire (biopsie) 3)
 > 10 cellules IgG4+ / champ à fort grossissement
 ou rapport IgG4/IgG > 40% - Réponse à la corticothérapie 4) ............................................................................................................................ 1) Souvent chez un homme de la soixantaine ou plus âgé.
 2) Assez peu sensible (absente > 30%) et spécifique (sauf si > 4 N) 3) Risque d'angiocholite et de pancréatite.
 4) Par exemple 40 mg/j x 4 semaines, puis baisse de 5 mg tous les 15 jours. Effet biologique dès 15 jours.
 Claude EUGÈNE 58
Cholangite sclérosante primitive (CSP) CSP des petits canaux biliaire
 "Small-duct PSC" (1/2) Bili-IRM normale - Refaire une Bili-IRM en milieu expert
 - Si normale, envisager une biopsie hépatique Prévalence Environ 4% à 10% des CSP
 Claude EUGÈNE 59
Cholangite sclérosante primitive (CSP) CSP des petits canaux biliaire
 "Small-duct PSC" (2/2) 5% à 10% des CSP 
 - Canaux biliaires de petite taille
 - Imagerie normale => histologie indispensable
 - Association à la maladie de Crohn
 - Pronostic meilleur 1) ............................................................................................ 1) En particulier, grande rareté du cholangiocarcinome. Claude EUGÈNE 60
Cholangite sclérosante primitive (CSP) CSP et MICI 1) (1/2) MICI associée à CSP: 70% des cas 2) - La MICI peut précéder ou succéder à la CSP
 Une MICI peut survenir après une transplantation hépatique
 Une CSP peut survenir après une colectomie pour MICI
 Souvent peu symptomatique 
 - Rectocolite hémorragique (RCH) ou maladie de Crohn (MC)
 RCH environ 2/3 des cas, avec une forme particulière 3)
 MC environ 1/3 des cas
 (presque toujours une atteinte colique, pancolite)
 - Augmentation du risque de cancer
 (cholangiocarcinome et cancer colique) .................................................................................................................................... 1) Maladie inflammatoire chronique de l'intestin.
 2) En cas de CSP, il convient de faire systématiquement une iléo-coloscopie + biopsies.
 3) Forme particulière, Cf diapo suivante. Claude EUGÈNE 61
Cholangite sclérosante primitive (CSP) CSP et MICI 1)
 (2/2) Une forme particulière 2) • Épargne rectale • "Backwash ileitis" • Biopsies systématiques en l'absence de lésion visible • Risque élevé de cancer colique 3) • 
 => coloscopie annuelle dès le diagnostic posé
 .............................................................................................................. 1) Maladie inflammatoire chronique de l'intestin
 2) Au plan phénotypique et aussi génétique
 3) Et aussi de cholangiocarcinome Claude EUGÈNE 62
Cholangite sclérosante primitive (CSP) CSP et HAI* (*hépatite auto-immune) Un chevauchement à ne pas méconnaître 1) 2) Traitement : corticothérapie ................................................................................................................................................ 1) Cf arguments en faveur d'une HAI plus haut (Tableau "Overlap" CBP- HAI). En résumé, franche augmentation des transaminases, des IgG et biopsie hépatique à envisager.
 2) 7% à 14% des CSP. Souvent enfant ou adulte jeune. Faire une cholangio-IRM en cas d'HAI. Claude EUGÈNE 63
Cholangite sclérosante primitive (CSP) Quelle évolution ? Variable et Imprévisible • Asymptomatique 1) • Angiocholites à répétition
 Parfois secondaire à une sténose dominante 2) • Cirrhose biliaire secondaire • Cholangiocarcinome 3) 4) et carcinome de la vésicule 4) Survie médiane sans transplantation hépatique > 20 ans 5) .........................................................................................................
 1) Pronostic semblant meilleur, mais possible apparition ultérieure de symptômes...
 2) Cf chapitre traitement, endoscopie 3) Cf diapo à suivre sur le cholangiocarcinome 4) Le risque de cholangiocarcinome et de carcinome de la vésicule existe en l'absence de cirrhose. Une imagerie annuelle de la vésicule est recommandée.
 5) Survie supérieure à celle rapportée dans des études précédentes: 12 à 15 ans (études anciennes, centres tertiaires...) Claude EUGÈNE 64
Cholangite sclérosante primitive (CSP) Comment faire un pronostic ? (1/2) Pas facile ! • Différents scores, discutés, ont été proposés 1) • Élastographie impulsionnelle (Fibroscan*) 2)
 - Apprécie correctement le degré de fibrose à partir de F2
 - Très bonne performance pour les stades > F3 avec une dureté > 9,5 kPa 3) 
 (la progression de la fibrose s'accélère à partir de ce stade) .................................................................................................................
 1) Karlsen TH, Folseraas T, Thorburn D et al. Primary sclerosing cholangitis - a comprehensive review. J Hepatol 2017;67:1298-1323. 2) Vérifier avant l'élastrogaphie, par échographie ou Bili-IRM, l'absence de dilatation biliaire localisée, qui pourrait par le biais d'une cholestase marquée fausser le résultat de cet examen. 3) Ehlken H, Wroblewski R, Corpechot C et al. Validation of transient elastography and comparison with spleen length measurement for staging of fibrosis and clinical prognosis in primary sclerosing cholangitis. PloS One 2016;11:e0164224. Dans cette étude une hauteur de rate > 12 cm (reflet de l'hypertension portale) est également corrélée aux complications de la CSP et à la nécessité d'une transplantation du foie. Claude EUGÈNE 65
Cholangite sclérosante primitive (CSP) Comment faire un pronostic ? Claude EUGÈNE 66 Favorables Défavorables - Sexe féminin
 - CSP des petits canaux - Pas de MICI 2) ou maladie de Crohn
 - "Overlap" avec hépatite auto-immune 3) - Âge plus avancé lors diagnostic - Sexe masculin - Recto-colite hémorragique 4) 1) Weismüller TJ, Trivedi PJ, Bergquist A et al. Patient age, sex, and inflammatory bowel disease phenotype associate with course of primary sclerosing cholangitis. Gastroenterology 2017;152:1975-1984.
 2) Maladie inflammatoire chronique de l'intestin.
 3) Moins de cholangiocarcinomes. 4) Augmente l'incidence du cholangiocarcinome et du cancer colique.
Cholangite sclérosante primitive (CSP) Comment surveiller ? 1) - Biologie
 Phosphatases alcalines, bilirubinémie...
 CA 19-9 - Imagerie
 Bili-IRM
 (sténose dominante ? cholangiocarcinome ?) Échographie abdominale
 (cancer de la vésicule ? carcinome hépatocellulaire ?) - Coloscopie - Élastographie (Fibroscan*)
 - Ostéodensitomérie ............................................................................................ 1) Cancer hépato-biliaire : une étude de la Mayo Clinic a montré qu'un dépistage annuel (imagerie, CA 19-9 et en cas de cirrhose alpha-foetoprotéine) augmentait la survie à 5 ans : 68% vs 20%. Ali AH, Tabibian JH, Nasser-Ghodsi N et al. Surveillance for hepatobiliary cancers in patients with primary sclerosing cholangitis. Hepatology 2018;67:2238-2351 Claude EUGÈNE 67
Cholangite sclérosante primitive (CSP) Cholangiocarcinome (1/2) Découverte dans jusqu'à la 1/2 des cas au cours 1ère année Puis : 0,5% à 1,5% par an Masse intra-hépatique Tumeur obstruant les voies biliaires intra- et/ou extra-hépatiques A) SUSPECTER DEVANT TOUTE AGGRAVATION - Clinique
 . Ictère
 . Perte de poids
 - Biologique . Cholestase
 . CA 19-9 (bien que peu sensible et peu spécifique) - Radiologique (Bili-IRM) . Apparition ou aggravation d'une sténose biliaire 1) B) ENVISAGER
 - CPRE 2) + brossage + biopsies biliaires 3)
 . Voire autres techniques : échoendoscopie + biopsies, cholangioscopie... ......................................................................................................................................................................... 1) Surtout bien sûr si apparition d'une masse d'allure tumorale...
 2) Cholangio-Pancréatographie Rétrograde Endoscopique (centre expert).
 3) Spécifique (> 95%), mais peu sensible (< 45%). Claude EUGÈNE 68
Cholangite sclérosante primitive (CSP) Cholangiocarcinome (2/2) C) TRAITEMENT - Chirurgie
 . Résection, chaque fois que possible 
 - Transplantation hépatique . Malades très sélectionnés, tumeurs péri-hilaires non résecables
 . Radiochimiothérapie néo-adjuvante et chimiothérapie post-opératoire
 . Survie à 5 ans : 50% - Palliatif . Chimiothérapie 1)
 . Prothèse biliaire (CPRE) ............................................................................................................................. 1) 1ère ligne : Gemcitabine + cisplatine
 Claude EUGÈNE 69
Cholangite sclérosante primitive (CSP) Quels traitements ? 1) Acide ursodésoxycholique (AUDC)
 2) Endoscopie 3)Transplantation hépatique Claude EUGÈNE 70
Cholangite sclérosante primitive (CSP) Quels traitements ? 1) Acide ursodésoxycholique (AUDC) 1) 2) 
 - Améliore:
 . Biologie
 . Pas d'effet prouvé sur la survie 
 - Dose modérée 3) 4)
 . 15-20 mg/kg/j
 ....................................................................................................................................... 1) Proposé par l'EASL (European Association for the Study of the Liver), sans recommandation formelle. 2) Une étude franco-espagnole a montré que l'association à l'AUDC de fibrates (Cf traitement avec fibrates dans la CBP plus haut) chez des malades répondant mal à l'AUDC seul, entraînait une amélioration des phosphatases alcalines et du prurit (S Lemoinne et al. 2018)
 3) Il a été montré un effet délétère des doses élevées (28-30 mg/kg/j) 4) Certains proposent de vérifier la baisse des phosphatases alcalines au bout de 6 mois Claude EUGÈNE 71
Cholangite sclérosante primitive (CSP) Quels traitements ? 2) Endoscopie (CPRE 1) 
 Guidelines publiées en 2017 2) 
 Sténose biliaire serrée, symptomatique - Ictère, angiocholite - Nouvelle sténose dominante (ou aggravation)
 . Identifiée en Bili-IRM, 
 . Susceptible de bénéficier d'un traitement endoscopique 3) Dilatation au ballon et/ou prothèse Centre expert, antibiothérapie...4) .................................................................................................................................................... 1) Cholangio-Pancréatographie Rétrograde Endoscopique
 2) Role of endoscopy in primary sclerosing cholangitis: European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) and European Association for the Sudy of the Liver (EASL) Clinical Guideline. J Hepatol 2017;66:1265-1281.
 3) Sténose dominante = canal cholédoque < 1,5 mm, canal hépatique à < 2 cm de la confluence < 1 mm ou diminution de calibre > 75%.
 4) Complications: 4% à 18%.
 Claude EUGÈNE 72
Cholangite sclérosante primitive (CSP) Quels traitements ? 3) Transplantation hépatique (TH) S'avère nécessaire chez environ 15% des patients a) Indications Cirrhose décompensée (Score MELD 1)
 Angiocholites à répétition
 Prurit réfractaire (rarement) b) Résultats
 Survie à 5 ans: 75% à 80% 2)
 Récidive de la CSP sur le greffon : # 20% ......................................................................................................................................... 1) Model for End stage Liver Disease. Parfois controversé en cas de CSP.
 2) Bon score de survie après TH, en raison de l'âge jeune des malades. Claude EUGÈNE 73
Cholangite sclérosante primitive (CSP) Des traitements à venir ? Des approches variées De multiples essais en cours Dont :
 - Acide obéticholique
 - Acide nor-ursodésoxycholique
 - Vancomycine (modifier le microbiote intestinal)
 - Etc... Cf référence ci-dessous 1) ......................................................................................................................................... 1) Ali AH, Lindor KD. Novel treatments in primary sclerosing cholangitis. Clin Liver Dis 2016;8:132-135 Claude EUGÈNE 74
PRURIT CHOLESTATIQUE Claude EUGÈNE 75
Prurit cholestatique Vérifier l'absence d'obstacle - Échographie - Bili-IRM Claude EUGÈNE 76
Prurit cholestatique Prurit et CBP 1) - Altère la qualité de vie - Sans rapport avec le stade de la maladie 2) Peut diminuer alors que la maladie s'aggrave - Touche 80% des CBP à un moment ou à un autre
 - Exclure un obstacle
 Lithiase fréquente au cours de la CBP .............................................................................. 1) Cholangite biliaire primitive 2) Quoique plus marqué dans la forme ductopénique de la CBP
 Claude EUGÈNE 77
Prurit cholestatique Escalade thérapeutique 1) 2) 1) AUDC 3) Surtout efficace dans la cholestase gravidique 2) Anti-histaminiques Peu efficaces
 Effet sédatif Effets secondaires (dont la bouche sèche) ..................................................................................................
 1) EASL Clinical Practice Guidelines: Management of cholestatic liver diseases. J Hepatol 2009;51:237-267. 2) Hirschfield GM, Dyson JK, Alexander GJM et al. The British Society of Gastroenterology/UK- PBC primary biliary cholangitis treatment and management guidelines. Gut 2018;67:1568-1594. 3) L'acide ursodésoxycholique, à doses progressives (commencer avec 200 ou 250 mg/j) a un effet favorable dans la cholestase gravidique, mais pas dans les autres causes de cholestase. Claude EUGÈNE 78
Prurit cholestatique Escalade thérapeutique 1) 2) 3) Cholestyramine 3)
 1ère ligne
 Donner l'AUDC au moins 1 heure avant ou 4 heures après
 Commencer avec 4 g/j. Jusqu'à 4 x 4 g/j.
 Mauvais goût, constipation 
 Surveiller les vitamines liposolubles (vitamine D ++) ...................................................................................................
 1) EASL Clinical Practice Guidelines: Management of cholestatic liver diseases. J Hepatol 2009;51:237-267. 2) Hirschfield GM, Dyson JK, Alexander GJM et al. The British Society of Gastroenterology/UK- PBC primary biliary cholangitis treatment and management guidelines. Gut 2018;67:1568-1594. 3) Résine échangeuse d'anions. Claude EUGÈNE 79
Prurit cholestatique Escalade thérapeutique 4) Rifampicine 1) 2ème ligne 150 mg/j; augmenter si besoin (max: 600 mg/j) Coloration des urines, des larmes...
 Compétition avec l'excrétion de la bilirubine Rares cas d'hépatites cytolytiques (surveiller)
 Autres effets indésirables 2)
 Efficacité: 80% ..................................................................................
 1)) Agoniste du pregnane X receptor (PXR) 2) Anémie hémolytique, purpura thrombopénique, insuffisance rénale. Interférence avec le métabolisme de la vitamine K, peut augmenter l'INR, en particulier chez les malades ictériques. Claude EUGÈNE 80
Prurit cholestatique Escalade thérapeutique 5) Antagonistes des opiacés 1) 3ème ligne 50 mg/j, commencer avec 12,5 mg
 Syndrome de sevrage, céphalées ....................................................... 1) Naltrexone; naloxone IV en milieu hospitalier Claude EUGÈNE 81
Prurit cholestatique Escalade thérapeutique 6) Sertraline 4ème ligne Antidépresseur 1) Doses progressives (75-100 mg)
 Bouche sèche 7) Traitements d'exception 2)
 Gabapentine (?)
 Plasmaphérèse, système MARS (dialyse à l'albumine)
 Drainage naso-biliaire
 Ultra-violets 8) Transplantation hépatique
 Le dernier recours... .....................................................................................
 1) Inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine.
 2) Recherches en cours avec des molécules visant l'axe autotaxine/acide lysophosphatidique. Claude EUGÈNE 82
RÉFÉRENCES (1/4) Lindor KD, Bowlus CL, Boyer J et al. Primary Biliary Cholangitis: 2018 Practice Guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2019;69:394-419.
 Younossi ZM, Bernstein D, Shiffman M et al. Diagnosis and management of primary biliary cholangitis. Am J Gastroenterol 2019;114:48-63. Montano-Loza AJ, Hansen BE, Corpechot C et al. Factors associated with recurrence of primary biliary cholangitis after liver transplantation and effects on graft and patient survival. Gastroenterology 2019.156:96-107. Hirschfield GM, Dyson JK, Alexander GJM et al. The British Society of Gastroenterology/UK-PBC primary biliary cholangitis treatment and management guidelines. Gut 2018;67:1568-1594. Louvet A. Caractéristiques de la population atteinte de cholangite biliaire primitive. Hépato-Gastro 2018;25:5-10. C Corpechot. Prise en charge thérapeutique de la cholangite biliaire primitive. Hépato-Gastro 2018;25:19-33. Claude EUGÈNE 83
RÉFÉRENCES (2/4) Lemoinne S, Pares A, Reig A et al. Primary sclerosing cholangitis response to the combination of fibrates with ursodeoxycholic acid: French-Spanish experience. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2018;42:5231-528. EASL Clinical Practice Guidelines : The diagnosis and management of patients with primary biliary cholangitis J Hepatol 2017 http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2017.03.022 Karlsen TH, Folseraas T, Thorburn D et al. Primary sclerosing cholangitis - a comprehensive review. J Hepatol 2017;67:1298-1323. Aabakken L, Karlsen TH, Albert J et al. Role of endoscopy in primary sclerosing cholangitis: European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) and European Association for the Study of the Liver (EASL) Clinical Guideline. Endoscopy 2017;49:588-608. Role of endoscopy in primary sclerosing cholangitis: European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) and European Association for the Sudy of the Liver (EASL) Clinical Guideline. J Hepatol 2017;66:1265-1281.
 Claude EUGÈNE 84
RÉFÉRENCES (3/4) Ehlken H, Wroblewski R, Corpechot C et al. Validation of transient elastography and comparison with spleen length measurement for staging of fibrosis and clinical prognosis in primary sclerosing cholangitis. PloS One 2016;11:e0164224. Carbone M, Sharp SJ, Flack S et al. The UK-PBC risk scores: derivation and validation of a scoring system for long-term prediction of end-stage liver disease in primary biliary cholangitis. Hepatology 2016;63:930-950.
 Nevens F, Andreone P, Mazzella G et al. A placebo-controlled trial of obeticholic acid in primary biliary cirrhosis. N Engl J Med 2016;375:631-643 
 Weismüller TJ, Trivedi PJ, Bergquist A et al. Patient age, sex, and inflammatory bowel disease phenotype associate with course of primary sclerosing cholangitis. Gastroenterology 2017;152:1975-1984. Ali AH, Lindor KD. Novel treatments in primary sclerosing cholangitis. Clin Liver Dis 2016;8:132-135. Claude EUGÈNE 85
RÉFÉRENCES (4/4) Beuers U, Gershwin ME, Gish RG et al. Changing nomenclature for PBC: from 'cirrhosis' to 'cholangitis'. J Hepatol 2015;63:1285-1287. Lindor KD, Kowdley KV, Harrison ME et al. ACG Clinical Guideline: Primary sclerosing cholangitis. Am J Gastroenterol 2015;110:646-659. Chapman R, Fevery J, Kallloo A et al. Diagnosis and management fo primary sclerosing cholangitis. Hepatology 2010;51:660-678. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of cholestatic liver diseases. J Hepatol 2009;51:237-267. Corpechot C, El Naggar A, Poujol-Robert A et al. Assessment of biliary fibrosis by transient elastography in patients with PBC and PSC. Hepatology 2006;43:1118-1124. Claude EUGÈNE 86

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iNFLAMMATION DES VOIES BILIAIRES (CBP, CSP)

  • 1.
    Inflammation des voiesbiliaires Cholangite biliaire primitive (CBP) Cholangite sclérosante primitive (CSP) Quoi de neuf ? Claude EUGÈNE 1
  • 2.
    PLAN • Cholangite biliaireprimitive (ex cirrhose biliaire primitive) • Cholangite sclérosante primitive • Prurit Claude EUGÈNE 2
  • 3.
  • 4.
    Cholangite biliaire primitive(CBP) Quoi de neuf ? Nouveau nom Nouvelles "guidelines" 1) 2) Nouvelles options thérapeutiques ........................................................................ 1) Lindor KD, Bowlus CL, Boyer J et al. Primary Biliary Cholangitis: 2018 Practice Guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 20198;69:394-419. 2) Hirschfield GM, Dyson JK, Alexander GJM et al. The British Society of Gastroenterology/ UK-PBC primary biliary cholangitis treatment and management guidelines. Gut 2018;67:1568-1594. Claude EUGÈNE 4
  • 5.
    Cholangite biliaire primitive(CBP) Résumé Atteinte des petits canaux biliaires Maladie cholestatique, auto-immune, rare 1)
 Touche habituellement la femme (90%) Âge médian: 55 ans
 Asymptomatique ou prurit et asthénie ou signes de cirrhose
 Diagnostic: cholestase (inexpliquée par ailleurs) + anti-mitochondries (+)
 (ou anticorps anti-nucléaires spécifiques) Risque: cirrhose biliaire secondaire Traitement médical: AUDC 2) +/- acide obéticholique 3)
 (Association AUDC + fibrates 4) = résultats encourageants)
 Formes évoluées (cirrhose, prurit réfractaire) : transplantation hépatique ...................................................................................................................................................................................................................................................... 1) Avec cependant une prévalence de 1 pour 1000 chez la femme après 40 ans.
 2) Acide ursodésoxycholique, ursodiol (Delursan*, Ursolvan*).
 3) Ocaliva* : AMM en 2ème ligne ou en cas d'intolérance à l'AUDC.
 4) Cf étude BEZURSO. Le Bezafibrate est disponible mais pas d'AMM actuellement dans la CBP. Claude EUGÈNE 5
  • 6.
    Cholangite biliaire primitive(CBP) Cirrhose biliaire primitive devient 1) Cholangite biliaire primitive (mais reste CBP...) C'est bien, car: 
 Diagnostic fait souvent avant le stade de cirrhose...
 Et l'AUDC 2) ralentit la progression de la maladie... 
 ................................................................................. 1) Beuers U et al. J Hepatol 2015;63:1285-1287.
 2) Acide ursodésoxycholique, ursodiol, (Delursan*, Ursolvan*) Claude EUGÈNE 6
  • 7.
    Cholangite biliaire primitive(CBP) Rappel histologique 1) 
 La CBP c'est
 Une maladie inflammatoire et destructrice des petits canaux biliaires Une cholangite destructrice non suppurée 
 4 stades (pronostic différent) - Précoces: stades 1 et 2, atteinte portale ou péri-portale
 - Évolués: stades 3 et 4, atteinte septale ou cirrhose ........................................................................................................................... 1) La ponction biopsie hépatique (PBH) n'est pas indispensable pour poser le diagnostic de CBP (Cf plus bas) Claude EUGÈNE 7
  • 8.
    Cholangite biliaire primitive(CBP) Rappel épidémiologique 
 - "Rare", mais:
 Augmentation récente en Occident
 Prévalence: 10 à 40/100 000 habitants
 Environ 16000 malades en France
 9 malades sur 10 sont des femmes 1) ............................................................. 1) Chez la femme de 40 ans: prévalence 1/1000 Claude EUGÈNE 8
  • 9.
    Cholangite biliaire primitive(CBP) Rappel pathogénique - Maladie auto-immune 
 Facteurs génétiques et environnementaux Claude EUGÈNE 9
  • 10.
    Cholangite biliaire primitive(CBP) Qui ? Quels symptômes ? - Femme
 . 9 fois sur 10
 . la cinquantaine... 
 - Signes fonctionnels
 . Absents (actuellement la majorité) 1)
 . Prurit (20% à 70%)
 . Fatigue (jusqu'à 50%)
 
 ........................................................................................... 1) Mais lors d'un suivi de 10 ans, 50% deviennent symptomatiques Claude EUGÈNE 10
  • 11.
    Cholangite biliaire primitive(CBP) Quels signes d'examen ? - Aucun . Cas le plus fréquent - Signes cutanés
 . Xanthomes, xanthélasma (hypercholestérolémie)
 . Lésions de grattage
 - Signes de cirrhose
 . Angiomes stellaires, érythème palmaire
 . Hépatomégalie, splénomégalie
 . Ictère (stade tardif)
 Claude EUGÈNE 11
  • 12.
    Cholangite biliaire primitive(CBP) Signes biologiques (1/3) - Cholestase (+++) . Phosphatases alcalines > 1,5 N 1)
 . GGT 2) > 3 N
 . +/- élévation bilirubinémie 3) 
 - Cytolyse
 . Souvent associée
 . Élévation modérée des transaminases - Augmentation des immunoglobulines
 . Ig M (Augmentation moyenne 2,4 N)
 ....................................................................... ................................................. 1) N = limite supérieure de la normale 2) GGT = gamma glutamyl transferase. L'intérêt majeur de l'augmentation de la GGT est de confirmer l'origine cholestatique de l'augmentation des phosphatases alcalines
 3) Augmentation significative de la bilirubinémie = forme avancée Claude EUGÈNE 12
  • 13.
    Cholangite biliaire primitive(CBP) Signes biologiques
 (2/3)
 
 - Anticorps anti-mitochondries 1)
 > 1/40, en immunofluorescence (IF), > 25 U (Elisa)
 Type M2 - Si (-) => Autres anticorps
 Anti-nucléaires (+ dans 30% à 50% des cas): cerclés, mouchetés, anti-centromère
 Anti-gp210 et anti-SP-100 :
 a) spécifiques de la CBP
 b) (+) dans 90% des cas avec anti-mitochondries (-) 2) - Hypercholestérolémie
 Surtout le HDL cholestérol (non athérogène) 3) .................................................................................................................................................... 1) Sensibilité 90%, spécificité 97%. Si anti-mitochondries (-) rechercher anticorps anti-nucléaires 
 2) Dans 10% des cas, les anticorps spécifiques sont également négatifs (anti-mitochondries, anti-gp210, anti- SP-100négatifs): CBP séro-négative. La biopsie du foie est alors nécessaire.
 3) Pas de contre-indication à un traitement par statine, si cela s'avérait nécessaire (HDL bas, LDL élevé...). Claude EUGÈNE 13
  • 14.
    Cholangite biliaire primitive(CBP) Signes biologiques
 (3/3) En faveur d'une maladie avancée 
 
 - Augmentation de la bilirubinémie - Baisse de l'albuminémie
 - Baisse des plaquettes 1) ........................................................................................................ 1) Reflet probable d'un hypersplénisme et donc d'une hypertension portale. Claude EUGÈNE 14
  • 15.
    Cholangite biliaire primitive(CBP) Diagnostic biologique (Synthèse 1) Cholestase (phosphatases alcalines, GGT) Anticorps anti-mitochondries 1) Claude EUGÈNE 15 Si anti-mitochondries (-) => anti-nucléaires
 (anti-GP210, anti-SP-`100) Si disponibles...
  • 16.
    Cholangite biliaire primitive(CBP) Diagnostic biologique (Synthèse 2) 1) Cholestase: phosphatases alcalines 2) + anticorps anti-mitochonries 3) = 
 CBP .............................................................................................................................................................. 1) Ponction biopsie hépatique (PBH) non indispensable au diagnostic (sauf formes complétement séro-négatives)
 Utile pour le "staging" (degré de fibrose). Mais le FIBROSCAN est également capable d'apprécier la fibrose et en particulier de détecter une cirrhose. 2) Une cytolyse modérée (transaminases) est souvent associée. Si ALAT > 5 N, penser à un syndrome de chevauchement (Cf plus bas) 3) Positifs dans 90% des cas. Typiquement anti-mitochondries de type M2, > 1/40. SI positifs et phosphatases alcalines normales => surveillance biologique annuelle (1 patient sur 6 fera une CBP dans les 5 ans) Claude EUGÈNE 16
  • 17.
    Cholangite biliaire primitive(CBP) Diagnostic (Synthèse 3) 2 des 3 critères suivants Cholestase
 Augmentation des phosphatases alcalines Anticorps anti-mitochondries Si (-) autres anticorps spécifiques (sp100, gp210) Histologie
 Cholangite destructrice non suppurative, destruction des canaux interlobulaires Claude EUGÈNE 17
  • 18.
    Cholangite biliaire primitive(CBP) Imagerie Échographie voire Bili-IRM 1) Intérêt principal = éliminer Obstacle biliaire 2) Cirrhose évidente Tumeur 3) ............................................................ 1) Cholestase + anti-mitochondries (-) => Bili-IRM : cholangite sclérosante primitive ? 2) Une lithiase biliaire est parfois associée à la CBP, elle ne doit pas faire méconnaître la CBP.
 3) La CBP peut s'accompagner d'adénopathies détectables en imagerie, en l'absence de toute tumeur.
 Claude EUGÈNE 18
  • 19.
    Cholangite biliaire primitive(CBP) Élastrographie (Fibroscan*) F1 < 7,1 kPa F2 7,1 kPa ... 11,2 kPa F3 11,2 kPa ... 17,4 kPa
 F4 > 17,4 kPa 
 Claude EUGÈNE 19 Corpechot et al. Hepatology 2006
  • 20.
    Cholangite biliaire primitive(CBP) Quelle est la place de la biopsie ? Habituellement non indispensable Si Cholestase et anti-mitochondries (+) À envisager si : - Cholestase sans anti-mitochondries
 - Co-morbidité (alcool, virus, NAFLD 1) ...) - Chevauchement ("overlap") avec une HAI 2) ..................................................................................... 1) Non Alcoholic Fatty Liver Disease (stéatopathie métabolique).
 2) Hépatite auto-immune. Claude EUGÈNE 20
  • 21.
    Cholangite biliaire primitive(CBP) Claude EUGÈNE 21 Quel bilan ? 1) - Bilan hépatique et anti-mitochondries +/- anti-nucléaires
 - NFS : thrombopénie (hypertension portale ?); anémie ?
 - Bilan phospho-calcique, vitaminémie D
 - Thyroïde : TSH
 - Maladie coeliaque : anti-transglutaminases
 - Syndrome sec ? .................................................................................................................. 1) Il est recommandé de contrôler le bilan hépatique annuellement chez tous les malades (Hirschfield GM, Dyson JK, Alexander GJM et al. The British Society of Gastroenterology/UK-PBC primary biliary cholangitis treatment and management guidelines. Gut 2018;67:1568-1594.
  • 22.
    Cholangite biliaire primitive(CBP) Diagnostic différentiel - Forme séro-négative : CSP des petits canaux biliaires 1)
 - NAFLD 2) 
 . Anticorps parfois faiblement (+)
 . Faible augmentation possible des phosphatases alcalines
 - Sarcoïdose - Cholestases génétiques
 - Atteintes médicamenteuses (et plantes médicinales) 3)
 - Ductopénie idiopathique .................................................................... 1) Forme clinique de cholangite sclérosante primitive, voir plus bas
 2) Non Alcoholic Fatty Liver Disease (stéatopathie métabolique)
 3) Neuroleptiques, certains antibiotiques...germandrée petit chêne, feuille de chaparral. Claude EUGÈNE 22
  • 23.
    Cholangite biliaire primitive(CBP) Claude EUGÈNE 23 Pathologie auto-immune associée 30% à 50% des cas Par ordre décroissant : Syndrome de Sjögren Thyroïdite de Hashimoto, maladie de Basedow 1) Sclérodermie (dont CREST) Polyarthrite rhumatoïde Lupus Maladie coeliaque ................................................................................................
 1) Pathologie thyroïdienne : jusqu'à 25% des malades.
  • 24.
    Cholangite biliaire primitive(CBP) Claude EUGÈNE 24 Chevauchement ("overlap") avec hépatite auto-immune (HAI) surtout 10% des CBP 1) 2) Diagnostic important car traitement différent corticothérapie (Cf diapos suivantes) ........................................................................................................ 1) CBP et HAI sont d'apparition simultanée (cas le plus fréquent) ou décalée (parfois de plusieurs années) à évoquer devant une résistance au traitement.
 Il existe aussi des HAI (sans overlap avec la CBP) qui ont des anti-mitochondries (+)
 2) L'utilisation du score diagnostique d'HAI proposé par l'International Autoimmune Hepatitis Group n'est pas recommandée dans cette situation. Voir diapo suivante
  • 25.
    "Overlap" CBP-HAI 1) ClaudeEUGÈNE 25 CBP 2) HAI 2) Overlap: si 2 critères + pour chaque entité Anti-mitochondrie > 1/40 Anti-muscle lisse (+) (anti-actine)
 ou IgG > 2 N (> 20 g/L) Phosphatases alcalines > 2 N
 ou
 GGT > 5 N ALAT 3) > 5 N Biopsie : lésions biliaires florides Infiltrat lyphocytaire + ou ++, péri-portal 
 ou péri-septal, avec nécrose parcellaire
 Hépatite d'interface lymphocytaire 4) 1) Chevauchement cholangite biliaire primitive-hépatite auto-immune. 2) Critères de CBP et d'HAI 3) Alanine aminotransferase (transaminases)
 4) Pour le diagnostic de chevauchement avec une HAI la biopsie est nécessaire
  • 26.
    Cholangite biliaire primitive(CBP) Claude EUGÈNE 26 CBP + HAI 1) Quel traitement ? Corticothérapie
 D'emblée, ou après 3 mois d'essai d'AUDC 2) seul
 Si possible après confirmation de l' "overlap" par biopsie
 Tenir compte de l'aspect histologique prédominant
 (Effets délétères des corticoîdes sur l'os, surtout si ostéopénie, justifiant un 
 diagnostic bien étayé 3)) .................................................................................... 1) Hépatite auto-immune. Syndrome de chevauchement ("overlap").
 2) AUDC = acide ursodésoxycholique = ursodiol (Delursan*, Ursolvan*) 3) Lindor KD, Bowlus CL, Boyer J et al. Primary Biliary Cholangitis: 2018 Practice Guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2019;69:394-419.
 C Corpechot Prise en charge thérapeutique de la cholangite biliaire primitive. Hépato-Gastro 2018;25:19-33.
  • 27.
    Cholangite biliaire primitive(CBP) Claude EUGÈNE 27 
 Quelle évolution ? (1/5) Lente 1) a) Sans traitement Mécanisme de l'aggravation - Perte des canaux biliaires interlobulaires (ductopénie)
 - Développement d'une cirrhose cholestatique
 Facteurs de mauvais pronostic - Âge jeune au diagnostic (< 45 ans)
 - Sexe masculin
 - Existence de symptômes (prurit 2), asthénie)
 - Bilirubinémie élevée, albuminémie abaissée Stade terminal (cirrhose biliaire secondaire) Risque de cirrhose > 15% à 15 ans
 - Ictère, hypertension portale
 => transplantation hépatique 3)
 ....................................................................................................................... 1) Souvent sur des décennies, parfois "rapide" (30% des cas) 2) En sachant que le prurit peut diminuer quand la maladie s'aggrave.
 3) Sans transplantation, survie médiane : 10 ans.
  • 28.
    Cholangite biliaire primitive(CBP) Claude EUGÈNE 28 
 Quelle évolution ?
 (2/5) b) Sous AUDC 1) - Augmente la survie sans transplantation hépatique
 - Évaluer la réponse biologique après 6 et 12 mois de traitement 2)
 Si réponse insuffisante à 1 an => traitement de 2ème ligne
 . Ajout d'acide obéticholique 3) (dispose d'une AMM)
 . Ajout de bézafibrate (disponible, pas d'AMM) (Voir les diapos sur le traitement) ....................................................................................................................................... 1) Acide ursodésoxycholique, ursodiol (Delursan*, Ursolvan*)
 2) Réponse jugée insuffisante si phosphatases alcalines > 1,5 N, ou ASAT (transaminases) > 1,5 N, ou bilirubinémie > 17 mcmol/L.
 3) Ocaliva*
  • 29.
    Cholangite biliaire primitive(CBP) Claude EUGÈNE 29 
 Quelle évolution ?
 (3/5)
 La gravité est corrélée au degré de fibrose - Élastographie (FIBROSCAN*)
 < 9,6 kPa : CBP débutante
 > 9,6 kPa : CBP avancée 1)
 - Marqueurs biologiques de fibrose . Score APRI (ASAT 2) to Platelet 3) Ratio Index)
 . Score ELF (Enhanced Liver Fibrosis) 4) .......................................................................................
 1) Risque x par 5 (décompensation, transplantation, décès).
 2) Aspartate aminotransferase (transaminase, ex SGOT).
 3) Plaquettes.
 4) Peu utilisé en pratique: tissue inhibitor of metalloproteinases 1 (TIPM-1), amino-terminal propeptide of type III procollagen (PIIINP), hyaluronic acid (HA).

  • 30.
    Cholangite biliaire primitive(CBP) Claude EUGÈNE 30 
 Quelle évolution ?
 (4/5)
 
 - Scores pronostiques 1)
 . UK-PBC Risk Score 2)
 . Globe Score, etc
 .......................................................................................................
 1) Chargeables sur internet
 2) De base: Plaquettes et albuminémie, après 12 mois de traitement par AUDC (acide ursodésoxycholique): bilirubine, transaminases , phosphatases alcalines. Score ayant une bonne efficacité (AUC à 0,96, 0,95 et 0,94 pour les survies à 5, 10 et 15 ans). Carbone M, Sharp SJ, Flack S et al. The UK-PBC risk scores: derivation and validation of a scoring system for long-term prediction of end-stage liver disease in primary biliary cholangitis. Hepatology 2016;63:930-950.

  • 31.
    Cholangite biliaire primitive(CBP) Claude EUGÈNE 31 
 Quelle évolution ?
 (5/5)
 Réponse au traitement Les malades qui répondent à l'AUDC 1) ont une survie sans transplantation égale à la population générale ....................................................................... 1) Acide ursodésoxycholique, ursodiol (Delursan*, Ursolvan*)
  • 32.
    Cholangite biliaire primitive(CBP) Claude EUGÈNE 32 
 Quel pronostic ? 1)
 Difficile, sauf à un stade avancé
 (évolution longtemps indolente) Survie et taux de bilirubine 34 mcmol/L : 4 ans 102 mcmol/L : 2 ans > 50 mcmol : penser transplantation / > 100 mcmol : lister Survie et réponse au traitement
 (voir plus bas) ......................................................................................................... 1) De multiples scores ont été décrits, Cf Hirschfield GM et al. Gut 2018.
  • 33.
    Cholangite biliaire primitive(CBP) Claude EUGÈNE 33 
 Reconnaître une CBP avancée Une cirrhose compensée - Biologie
 Thrombopénie (HTP 1), baisse du TP, de l'albumine
 Marqueurs de fibrose (ex. score ELF 2)
 - Échographie
 Dysmorphie hépatique, splénomégalie... - Élastométrie (Fibroscan*) - Biopsie du foie
 Peut être faussement rassurante
 (petite taille de la biopsie => problème d'échantillonage) ......................................................................................................... 1) Hypertension portale. Au cours de la CBP une HTP se développe parfois en l'absence de cirrhose constituée. Selon les guidelines de BAVENO VI, le risque varices oesophagiennes est faible si plaquettes > 150000 et élasticité hépatique (FIBROSCAN*) < 20 kPa (mais il y avait peu de CBP d'étudiées). Environ 1/3 des malades ayant une maladie avancée développent des varices oesophagiennes sur une période médiane de 5,6 ans.
 2) Peu utilisé en pratique: tissue inhibitor of metalloproteinases 1 (TIPM-1), amino-terminal propetide of type III procollagen (PIIINP), hyaluronic acid (HA).

  • 34.
    Cholangite biliaire primitive(CBP) Claude EUGÈNE 34 
 Quelle surveillance ?
 Au départ et lors du suivi 1) - Bilan hépatique
 Dont phosphatases alcalines, bilirubine, albumine
 Évaluer la réponse à l'AUDC après 1 an de traitement
 - NFS
 Dont plaquettes (< 150000 ? 2) ) - Échographie 3) 
 Dysmorphie ? Splénomégalie ? 2) - Élastrographie (Fibroscan*)
 Bon moyen de détection de fibrose avancée et de cirrhose ......................................................................................................... 1) Hirschfield GM, Dyson JK, Alexander GJM et al. The British Society of Gastroenterology/UK-PBC primary biliary cholangitis treatment and management guidelines. Gut 2018;67:1568-1594.
 2) En faveur d'une HTP (hypertension portale)
 3) Échographie semestrielle si cirrhose: dépistage du carcinome hépatocellulaire (CHC). A cours de la CBP un CHC se développe parfois (mais rarement) avant le stade de cirrhose.

  • 35.
    Cholangite biliaire primitive(CBP) Claude EUGÈNE 35 Pathologie osseuse associée Due à la cholestase chronique 1) Ostéopénie Fréquente 30%-50%
 Facteurs de risque: sexe féminin, ménopause, IMC 2) faible, âge et maladie avancés Ostéoporose Fréquente 14%-52%
 Fracture : 20% Ostéodensitométrie :
 . au diagnostic
 . puis surveillance, selon facteurs de risque Envisager supplémentation en calcium et vitamine D 3)
 Arrêt tabac, Exercice physique (en particulier avec mise en charge)
 Biphosphonates à éviter si varices oesophagiennes ................................................................................................................................................
 1) Diminution par la cholestase de l'absorption de vitamine D, liposoluble.
 2) Indice de masse corporelle
 3) Recommandation de l'AASLD, si besoin : 1 à 1,5 g de calcium et 1000 UI vitamine D
  • 36.
    Cholangite biliaire primitive(CBP) Claude EUGÈNE 36 Syndrome sec Symptômes Oeil sec, bouche sèche (+/- candidose orale)
 Sécheresse vaginale (+/- dyspareunie) Signes extra-glandulaires Fatigue, arthralgies, myalgies, 
 Neuropathie, vascularite, Raynaud Traitement Larmes artificielles, salive artificielle, pilocarpine...

  • 37.
    Cholangite biliaire primitive(CBP) Claude EUGÈNE 37 Carcinome hépatocellulaire (CHC)
 Quel risque ? Assez rare
 Plus fréquent chez les non répondeurs au traitement
 Surtout chez l'homme Si cirrhose => échographie semestrielle 1) ............................................................................................................... 1) Un CHC survient parfois avant le stade de cirrhose, mais rarement.
  • 38.
    Cholangite biliaire primitive(CBP) Claude EUGÈNE 38 Traitement Acide ursodésoxycholique 1) (AUDC)
 1ère ligne Indication
 Tous les stades de la CBP quel que soit le degré de fibrose,
 si anomalies biologiques Posologie 13-15 mg/kg/ Dose progressive si ictère ou prurit
 Effets indésirables rares, diarrhée (2% à < 10%), prurit (2%) Efficacité
 Environ 60% des malades (Cf diapo suivante) Augmente alors la survie sans transplantation
 À poursuivre indéfiniment si efficace ......................................................................................................................................................................... 1) L'AUDC (Delursan*, Ursolvan*) est un acide biliaire naturel hydrophile qui a des propriétés anti-cholestatiques et cholérétiques, immuno-modulatrices, anti-inflammatoires, anti-apoptotiques sur les cholangiocytes et cytoprotectrices contre la toxicité des acides biliaires et des cytokines.
  • 39.
    Cholangite biliaire primitive(CBP) Claude EUGÈNE 39 Évaluer la réponse à l'AUDC 1) Réponse biologique 2)
 à 1 an 
 - Phosphatases alcalines < 1,5 N 3)
 - ASAT 4) < 1,5 N
 - Bilirubinémie N 
 Si non réponse, rechercher :
 - Mauvaise observance
 - Hépatite auto-immune (HAI)
 - Hyperthyroïdie ou maladie coeliaque
 (pouvant entraîner des anomalies biologiques hépatiques) Envisager traitement de 2ème ligne ........................................................................................................................................................... 1) Acide ursodésoxycholique (ursodiol, Delursan*, Ursolvan*) 2) Critères de Paris II. Environ 60% des patients. D'autant plus efficace que commencé tôt (au cours d'une CBP peu avancée), par exemple avec une bilirubine < 20 mg/L et une fibrose minime.
 3) N = Limite supérieure de la normale 4)Transaminase (aminotransferase), ex SGOT
  • 40.
    Cholangite biliaire primitive(CBP) Claude EUGÈNE 40 Facteurs de réussite 1) de l'AUDC 2) - Âge > 45 ans - Pas d'ictère
 Pas d'augmentation de la bilirubine
 Pas de prurit handicapant - Pas de cirrhose ou de fibrose sévère 3)
 Pas d'hypertension portale - Pas de dysmorphie hépatique (échographie) - Pas d'arguments pour une hépatite auto-immune 4) - Normalisation ou réponse biologique satisfaisante
 Bilirubine N, Phosphatases alcalines et transaminases ASAT < 1,5 N,
 après 12 mois d'AUDC ........................................................................................................................... 1) D'après C Corpechot Prise en charge thérapeutique de la cholangite biliaire primitive. Hépato-Gastro 2018;25:19-33. 2) AUDC = acide ursodésoxycholique = ursodiol (Delursan*, Ursolvan*) 3) Intérêt de l'élastométrie (Fibroscan*)
 4) Cf diapos sur le syndrome de chevauchement ("overlap").
  • 41.
    Cholangite biliaire primitive(CBP) Claude EUGÈNE 41 Quels traitements de 2ème ligne ? En association à l'AUDC 1) 3 types de molécules Acide obéticholique 2) 3) (OCA)
 AMM en France en ajout à l'AUDC ou si intolérance à l'AUDC en monothérapie Fibrates 3) 4)
 Bézafibrate Budésonide 4) ................................................................................... 1) Si supporté (cas habituel) 2) L'OCA (Ocaliva*) est un agoniste du farnesoid-X receptor (FXR), récepteur nucléaire des acides biliaires régulant diverses voies métaboliques, dont celui des acides biliaires. Il a des propriétés cholérétiques, anti-inflammatoires, cytoprotectrices et anti-fibrosantes. 3) L'AASLD n'encourage pas la prise d'OCA ou de fibrates en cas de cirrhose sévère (Child B ou C).
 4) Disponibles, sans AMM pour la CBP.
  • 42.
    Cholangite biliaire primitive(CBP) Claude EUGÈNE 42 Acide obéticholique (OCA) 1) Associé à AUDC 2) Efficacité sur Phosphatases alcalines, bilirubine
 (5-10 mg: 56%, 10 mg: 68% vs placebo:38%) 2) 
 Pas d'efficacité dans cette étude 2) sur :
 les marqueurs non invasifs de fibrose, dont l'élastométrie
 Effets secondaires
 - Prurit 
 Dose-dépendant : Moindre, si l'on passe de 5 mg à 10 mg au bout de 6 mois
 - Baisse du HDL cholestérol
 Réduire les doses si cirrhose avancée (Child-Pugh B ou C)
 5 mg/semaine, après 3 mois, 10 mg x 2/semaine ................................................................................... 1) L'OCA (Ocaliva*) est un agoniste du farnesoid-X receptor (FXR), récepteur nucléaire des acides biliaires régulant diverses voies métaboliques, dont celui des 
 acides biliaires. Il a des propriétés cholérétiques, anti-inflammatoires, cytoprotectrices
 2) Nevens F, Andreone P, Mazzella G et al. N Engl J Med 2016;375:631-643

  • 43.
    Cholangite biliaire primitive(CBP) Claude EUGÈNE 43 Budésonide 1) 6 mg/j associé à l'AUDC 2) x 2 ans
 - Non indiqué en cas de cirrhose
 - Bien toléré
 - Plus efficace qu'AUDC seul
 Sur des scores de fibrose et d'activité histologique. ......................................................................... 1) Corticoïde à forte extraction héptique (diminution des effets secondaires). Disponible, mais sans indication (AMM) pour la CBP. Pourrait être proposé devant des transaminases anormalement élevées et/ou une hépatite d'interface significative (Corpechot, Hépato-Gastro 2018). 2) AUDC = acide ursodésoxycholique = ursodiol (Delursan*, Ursolvan*).

  • 44.
    Cholangite biliaire primitive(CBP) Claude EUGÈNE 44 Fibrates 1) Exemple (étude BEZURSO) 2) 
 Bezafibrate 400 mg/j + AUDC 2) versus AUDC seul
 Phosphatases alcalines normales: 67% versus 2%
 Amélioration du prurit
 Élastomérie stable ou améliorée Effets secondaires
 Augmentation créatinine de 5% 
 Myalgies: 20% (versus 10% AUDC seul) ...................................................................... 1) Hypo-lipidémiants. Agonistes du récepteur nucléaire des acides gras, PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor).
 2) Corpechot C, Chazouillières O, Rousseau A et al. A placebo-controlled trial of bezafibrate in primary biliary cholangitis. New Engl J Med 2018;378:2171-2181.
  • 45.
    Cholangite biliaire primitive(CBP) Claude EUGÈNE 45 Déficit en vitamines liposolubles Apport oral ou parentéral
  • 46.
    Cholangite biliaire primitive(CBP) Claude EUGÈNE 46 Transplantation hépatique (TH) Traitement du stade terminal 1) Sur quels critères ?
 - Score MELD 2) > 14 (pour l'AASLD) ou 15
 - Complication de la cirrhose 
 Ascite, hémorragie par rupture de VO 3), encéphalopathie hépatique, CHC 4) - Bilirubine totale > 100 mcmol/L 
 Parfois pour prurit réfractaire Bons résultats - Survie 70 à 80%
 Récidive de la CBP après TH
 "20%" 5) .............................................................................................................................................................................. 1) Ictère, hypertension portale, insuffisance hépatique (souvent tardive) 2) Model for End Stage Liver Disease
 3) Varices oesophagiennes
 4) Carcinome hépatocellulaire
 5) Facteurs de risque: âge jeune au début de la maladie ou lors de la TH, cholestase après la TH, usage du tacrolimus. Réduit la survie du greffon et du malade. Montano-Loza AJ, Hansen BE, Corpechot C et al. Gastroenterology 2019.156:96-107.
  • 47.
  • 48.
    Cholangite sclérosante primitive(CSP) Résumé Atteinte des voies biliaires extra- et/ou intra-hépatiques
 Rare Incidence: 0 à 1,3 cas/100000/an Prévalence: 0 à 16,2/100000 Homme (60%)
 Âge médian: 40 ans
 Association à une MICI 1) : 70% à 80%
 Asymptomatique, douleurs, prurit, hépatomégalie, splénomégalie
 Diagnostic: Bili-IRM; (éliminer cholangite secondaire)
 Si besoin biopsie du foie ("small-duct PSC") Risques: 
 Cirrhose biliaire secondaire
 Cholangiocarcinome, cancer colique, cancer de la vésicule
 Traitements:
 AUDC 2) (effet sur la biologie)
 Traitement endoscopique d'une sténose biliaire dominante
 Transplantation du foie 
 .................................................................................................................
 1) Maladie inflammatoire chronique de l'intestin
 2) Acide ursodésoxycholique, ursodiol (Delursan*, Ursolvan*) Claude EUGÈNE 48
  • 49.
    Cholangite sclérosante primitive(CSP) Rappel histologique Lésions fibro-inflammatoires 1)
 sténosantes des voies biliaires Extra- et/ou Intra- hépatiques ....................................................................................
 1) Fibrose lamellaire concentrique autour d'un canal biliaire (aspect en "bulbe d'oignon"), pouvant entraîner une obstruction: "spécifique" (possible aussi au cours d'une cholangite sclérosante secondaire), peu sensible (30% des cas).
 La biopsie permet aussi de rechercher des lésions en faveur d'un syndrome de chevauchement ("overlap") avec une hépatite auto-immune (HAI), comme une hépatite (lymphocytaire) d'interface. Claude EUGÈNE 49
  • 50.
    Cholangite sclérosante primitive(CSP) Une pathogènie complexe Interaction probable de différents facteurs 1) • Génétiques • Immunité • Microbiote • Acides biliaires .........................................................................
 1) Cf Karlsen TH, Folseraas T, Thorburn D et al. Primary sclerosing cholangitis - a comprehensive review. J Hepatol 2017;67:1298-1323. Claude EUGÈNE 50
  • 51.
    Cholangite sclérosante primitive(CSP) Un terrain particulier • Homme
 H/F 2/1 • Âge "jeune"
 Âge médian : 40 ans
 • Association fréquente à une MICI 1)
 70% ........................................................................
 1) Maladie inflammatoire chronique de l'intestin Claude EUGÈNE 51
  • 52.
    Cholangite sclérosante primitive(CSP) Circonstances de découverte
 • Asymptomatique 1) • Fatigue, douleurs, prurit • Angiocholites • Cirrhose biliaire secondaire • Cholangiocarcinome 2) ......................................................................................... 1) Environ 50% des cas
 2) Et carcinome de la vésicule Claude EUGÈNE 52
  • 53.
    Cholangite sclérosante primitive(CSP) Rappel biologique 1)
 Cholestase Augmentation des phosphatases alcalines
 Fluctuante
 Voire absente Augmentation du CA 19-9
 Susceptible de se majorer en cas de cholangiocarcinome ............................................................................................ 1) Voir aussi le tableau concernant le bilan à faire en cas de CSP Claude EUGÈNE 53
  • 54.
    Cholangite sclérosante primitive(CSP) Quelle imagerie ? Bili-IRM 1) = examen clé 2) Sténoses multiples +/- dilatations Voies biliaires intra- et/ou extra-hépatiques
 Si Bili-IRM négative => ponction biopsie hépatique (PBH) 3) (recherche d'une CSP des petits canaux biliaires) ............................................................................................ 1) Bili-IRM = cholangio-IRM (IRM des voies biliaires). Radiologue expérimenté. Apprécie aussi l'état du foie. Examen clé du diagnostic et du suivi.
 2) Sensibilité: 0,86, spécificité: 0,94.
 3) La PBH est également importante pour le diagnostic de syndrome de chevauchement ("overlap") : CSP + hépatite auto-immune (HAI). Claude EUGÈNE 54
  • 55.
    Cholangite sclérosante primitive(CSP) Diagnostic Trois critères 1) Cholestase chronique
 2) Lésions biliaires typiques
 . Imagerie 1)
 ou
 . Histologie
 3) Pas d'arguments pour cholangite biliaire secondaire Dont cholangite à IgG4 (Cf diapos suivantes) .................................................................................................. 1) La ponction biopsie hépatique (PBH) n'est pas indispensable si la Bili-IRM a permis de poser le diagnostic de CSP. Claude EUGÈNE 55
  • 56.
    Cholangite sclérosante primitive(CSP) Claude EUGÈNE 56 Et les cholangites secondaires ? Cholangite à IgG4 Homme Âge médian: 65 ans
 Souvent associée à une pancréatite auto-immune
 Répond à la corticothérapie Immuno-dépression Sérologie VIH 1) Ischémique État de choc (réanimation)
 Thrombose artère hépatique après transplantation Obstacle chronique Lithiase
 Tumeur Hématologiques Histiocytose langerhansienne
 Mastocytose
 Syndrome hyperéosinophilique Lymphadénopathie angioimmunoblastique 1) Virus de l'immuno-déficience humaine
  • 57.
    Cholangite sclérosante primitive(CSP) Claude EUGÈNE 57 Quel bilan ? Dosage sérique des IgG4
 Sérologie VIH
 Dosage CA 19-9 Vitaminémie D
 Bilan lipidique Cholangite à IgG4 ? 1)
 Cholangite au cours d'une immuno-dépression ?
 Chiffre de base, surveillance cholangiocarcinome
 Bilan ostéoporose
 . Élastographie (FIBROSCAN*) Degré fibrose ? (valeur basale) Iléo-coloscopie Dépistage MICI (RCH et maladie de Crohn) 1) Cholangite répondant à la corticothérapie. 
 Souvent associée à une pancréatite auto-immune
  • 58.
    Cholangite sclérosante primitive(CSP) Cholangite sclérosante à IgG4 Rare, mais à ne pas méconnaître Résolution possible sous corticothérapie N'expose pas au cholangiocarcinome qui est un diagnostic différentiel Diagnostic: > 2 des critères suivants 1) - Augmentation IgG4 sériques 2) > 1,4 g/L
 - Pancréatite en imagerie (80%) 
 (Pas de colite inflammatoire)
 - Atteinte d'un autre organe
 - Histologie ampullaire ou biliaire (biopsie) 3)
 > 10 cellules IgG4+ / champ à fort grossissement
 ou rapport IgG4/IgG > 40% - Réponse à la corticothérapie 4) ............................................................................................................................ 1) Souvent chez un homme de la soixantaine ou plus âgé.
 2) Assez peu sensible (absente > 30%) et spécifique (sauf si > 4 N) 3) Risque d'angiocholite et de pancréatite.
 4) Par exemple 40 mg/j x 4 semaines, puis baisse de 5 mg tous les 15 jours. Effet biologique dès 15 jours.
 Claude EUGÈNE 58
  • 59.
    Cholangite sclérosante primitive(CSP) CSP des petits canaux biliaire
 "Small-duct PSC" (1/2) Bili-IRM normale - Refaire une Bili-IRM en milieu expert
 - Si normale, envisager une biopsie hépatique Prévalence Environ 4% à 10% des CSP
 Claude EUGÈNE 59
  • 60.
    Cholangite sclérosante primitive(CSP) CSP des petits canaux biliaire
 "Small-duct PSC" (2/2) 5% à 10% des CSP 
 - Canaux biliaires de petite taille
 - Imagerie normale => histologie indispensable
 - Association à la maladie de Crohn
 - Pronostic meilleur 1) ............................................................................................ 1) En particulier, grande rareté du cholangiocarcinome. Claude EUGÈNE 60
  • 61.
    Cholangite sclérosante primitive(CSP) CSP et MICI 1) (1/2) MICI associée à CSP: 70% des cas 2) - La MICI peut précéder ou succéder à la CSP
 Une MICI peut survenir après une transplantation hépatique
 Une CSP peut survenir après une colectomie pour MICI
 Souvent peu symptomatique 
 - Rectocolite hémorragique (RCH) ou maladie de Crohn (MC)
 RCH environ 2/3 des cas, avec une forme particulière 3)
 MC environ 1/3 des cas
 (presque toujours une atteinte colique, pancolite)
 - Augmentation du risque de cancer
 (cholangiocarcinome et cancer colique) .................................................................................................................................... 1) Maladie inflammatoire chronique de l'intestin.
 2) En cas de CSP, il convient de faire systématiquement une iléo-coloscopie + biopsies.
 3) Forme particulière, Cf diapo suivante. Claude EUGÈNE 61
  • 62.
    Cholangite sclérosante primitive(CSP) CSP et MICI 1)
 (2/2) Une forme particulière 2) • Épargne rectale • "Backwash ileitis" • Biopsies systématiques en l'absence de lésion visible • Risque élevé de cancer colique 3) • 
 => coloscopie annuelle dès le diagnostic posé
 .............................................................................................................. 1) Maladie inflammatoire chronique de l'intestin
 2) Au plan phénotypique et aussi génétique
 3) Et aussi de cholangiocarcinome Claude EUGÈNE 62
  • 63.
    Cholangite sclérosante primitive(CSP) CSP et HAI* (*hépatite auto-immune) Un chevauchement à ne pas méconnaître 1) 2) Traitement : corticothérapie ................................................................................................................................................ 1) Cf arguments en faveur d'une HAI plus haut (Tableau "Overlap" CBP- HAI). En résumé, franche augmentation des transaminases, des IgG et biopsie hépatique à envisager.
 2) 7% à 14% des CSP. Souvent enfant ou adulte jeune. Faire une cholangio-IRM en cas d'HAI. Claude EUGÈNE 63
  • 64.
    Cholangite sclérosante primitive(CSP) Quelle évolution ? Variable et Imprévisible • Asymptomatique 1) • Angiocholites à répétition
 Parfois secondaire à une sténose dominante 2) • Cirrhose biliaire secondaire • Cholangiocarcinome 3) 4) et carcinome de la vésicule 4) Survie médiane sans transplantation hépatique > 20 ans 5) .........................................................................................................
 1) Pronostic semblant meilleur, mais possible apparition ultérieure de symptômes...
 2) Cf chapitre traitement, endoscopie 3) Cf diapo à suivre sur le cholangiocarcinome 4) Le risque de cholangiocarcinome et de carcinome de la vésicule existe en l'absence de cirrhose. Une imagerie annuelle de la vésicule est recommandée.
 5) Survie supérieure à celle rapportée dans des études précédentes: 12 à 15 ans (études anciennes, centres tertiaires...) Claude EUGÈNE 64
  • 65.
    Cholangite sclérosante primitive(CSP) Comment faire un pronostic ? (1/2) Pas facile ! • Différents scores, discutés, ont été proposés 1) • Élastographie impulsionnelle (Fibroscan*) 2)
 - Apprécie correctement le degré de fibrose à partir de F2
 - Très bonne performance pour les stades > F3 avec une dureté > 9,5 kPa 3) 
 (la progression de la fibrose s'accélère à partir de ce stade) .................................................................................................................
 1) Karlsen TH, Folseraas T, Thorburn D et al. Primary sclerosing cholangitis - a comprehensive review. J Hepatol 2017;67:1298-1323. 2) Vérifier avant l'élastrogaphie, par échographie ou Bili-IRM, l'absence de dilatation biliaire localisée, qui pourrait par le biais d'une cholestase marquée fausser le résultat de cet examen. 3) Ehlken H, Wroblewski R, Corpechot C et al. Validation of transient elastography and comparison with spleen length measurement for staging of fibrosis and clinical prognosis in primary sclerosing cholangitis. PloS One 2016;11:e0164224. Dans cette étude une hauteur de rate > 12 cm (reflet de l'hypertension portale) est également corrélée aux complications de la CSP et à la nécessité d'une transplantation du foie. Claude EUGÈNE 65
  • 66.
    Cholangite sclérosante primitive(CSP) Comment faire un pronostic ? Claude EUGÈNE 66 Favorables Défavorables - Sexe féminin
 - CSP des petits canaux - Pas de MICI 2) ou maladie de Crohn
 - "Overlap" avec hépatite auto-immune 3) - Âge plus avancé lors diagnostic - Sexe masculin - Recto-colite hémorragique 4) 1) Weismüller TJ, Trivedi PJ, Bergquist A et al. Patient age, sex, and inflammatory bowel disease phenotype associate with course of primary sclerosing cholangitis. Gastroenterology 2017;152:1975-1984.
 2) Maladie inflammatoire chronique de l'intestin.
 3) Moins de cholangiocarcinomes. 4) Augmente l'incidence du cholangiocarcinome et du cancer colique.
  • 67.
    Cholangite sclérosante primitive(CSP) Comment surveiller ? 1) - Biologie
 Phosphatases alcalines, bilirubinémie...
 CA 19-9 - Imagerie
 Bili-IRM
 (sténose dominante ? cholangiocarcinome ?) Échographie abdominale
 (cancer de la vésicule ? carcinome hépatocellulaire ?) - Coloscopie - Élastographie (Fibroscan*)
 - Ostéodensitomérie ............................................................................................ 1) Cancer hépato-biliaire : une étude de la Mayo Clinic a montré qu'un dépistage annuel (imagerie, CA 19-9 et en cas de cirrhose alpha-foetoprotéine) augmentait la survie à 5 ans : 68% vs 20%. Ali AH, Tabibian JH, Nasser-Ghodsi N et al. Surveillance for hepatobiliary cancers in patients with primary sclerosing cholangitis. Hepatology 2018;67:2238-2351 Claude EUGÈNE 67
  • 68.
    Cholangite sclérosante primitive(CSP) Cholangiocarcinome (1/2) Découverte dans jusqu'à la 1/2 des cas au cours 1ère année Puis : 0,5% à 1,5% par an Masse intra-hépatique Tumeur obstruant les voies biliaires intra- et/ou extra-hépatiques A) SUSPECTER DEVANT TOUTE AGGRAVATION - Clinique
 . Ictère
 . Perte de poids
 - Biologique . Cholestase
 . CA 19-9 (bien que peu sensible et peu spécifique) - Radiologique (Bili-IRM) . Apparition ou aggravation d'une sténose biliaire 1) B) ENVISAGER
 - CPRE 2) + brossage + biopsies biliaires 3)
 . Voire autres techniques : échoendoscopie + biopsies, cholangioscopie... ......................................................................................................................................................................... 1) Surtout bien sûr si apparition d'une masse d'allure tumorale...
 2) Cholangio-Pancréatographie Rétrograde Endoscopique (centre expert).
 3) Spécifique (> 95%), mais peu sensible (< 45%). Claude EUGÈNE 68
  • 69.
    Cholangite sclérosante primitive(CSP) Cholangiocarcinome (2/2) C) TRAITEMENT - Chirurgie
 . Résection, chaque fois que possible 
 - Transplantation hépatique . Malades très sélectionnés, tumeurs péri-hilaires non résecables
 . Radiochimiothérapie néo-adjuvante et chimiothérapie post-opératoire
 . Survie à 5 ans : 50% - Palliatif . Chimiothérapie 1)
 . Prothèse biliaire (CPRE) ............................................................................................................................. 1) 1ère ligne : Gemcitabine + cisplatine
 Claude EUGÈNE 69
  • 70.
    Cholangite sclérosante primitive(CSP) Quels traitements ? 1) Acide ursodésoxycholique (AUDC)
 2) Endoscopie 3)Transplantation hépatique Claude EUGÈNE 70
  • 71.
    Cholangite sclérosante primitive(CSP) Quels traitements ? 1) Acide ursodésoxycholique (AUDC) 1) 2) 
 - Améliore:
 . Biologie
 . Pas d'effet prouvé sur la survie 
 - Dose modérée 3) 4)
 . 15-20 mg/kg/j
 ....................................................................................................................................... 1) Proposé par l'EASL (European Association for the Study of the Liver), sans recommandation formelle. 2) Une étude franco-espagnole a montré que l'association à l'AUDC de fibrates (Cf traitement avec fibrates dans la CBP plus haut) chez des malades répondant mal à l'AUDC seul, entraînait une amélioration des phosphatases alcalines et du prurit (S Lemoinne et al. 2018)
 3) Il a été montré un effet délétère des doses élevées (28-30 mg/kg/j) 4) Certains proposent de vérifier la baisse des phosphatases alcalines au bout de 6 mois Claude EUGÈNE 71
  • 72.
    Cholangite sclérosante primitive(CSP) Quels traitements ? 2) Endoscopie (CPRE 1) 
 Guidelines publiées en 2017 2) 
 Sténose biliaire serrée, symptomatique - Ictère, angiocholite - Nouvelle sténose dominante (ou aggravation)
 . Identifiée en Bili-IRM, 
 . Susceptible de bénéficier d'un traitement endoscopique 3) Dilatation au ballon et/ou prothèse Centre expert, antibiothérapie...4) .................................................................................................................................................... 1) Cholangio-Pancréatographie Rétrograde Endoscopique
 2) Role of endoscopy in primary sclerosing cholangitis: European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) and European Association for the Sudy of the Liver (EASL) Clinical Guideline. J Hepatol 2017;66:1265-1281.
 3) Sténose dominante = canal cholédoque < 1,5 mm, canal hépatique à < 2 cm de la confluence < 1 mm ou diminution de calibre > 75%.
 4) Complications: 4% à 18%.
 Claude EUGÈNE 72
  • 73.
    Cholangite sclérosante primitive(CSP) Quels traitements ? 3) Transplantation hépatique (TH) S'avère nécessaire chez environ 15% des patients a) Indications Cirrhose décompensée (Score MELD 1)
 Angiocholites à répétition
 Prurit réfractaire (rarement) b) Résultats
 Survie à 5 ans: 75% à 80% 2)
 Récidive de la CSP sur le greffon : # 20% ......................................................................................................................................... 1) Model for End stage Liver Disease. Parfois controversé en cas de CSP.
 2) Bon score de survie après TH, en raison de l'âge jeune des malades. Claude EUGÈNE 73
  • 74.
    Cholangite sclérosante primitive(CSP) Des traitements à venir ? Des approches variées De multiples essais en cours Dont :
 - Acide obéticholique
 - Acide nor-ursodésoxycholique
 - Vancomycine (modifier le microbiote intestinal)
 - Etc... Cf référence ci-dessous 1) ......................................................................................................................................... 1) Ali AH, Lindor KD. Novel treatments in primary sclerosing cholangitis. Clin Liver Dis 2016;8:132-135 Claude EUGÈNE 74
  • 75.
  • 76.
    Prurit cholestatique Vérifier l'absenced'obstacle - Échographie - Bili-IRM Claude EUGÈNE 76
  • 77.
    Prurit cholestatique Prurit etCBP 1) - Altère la qualité de vie - Sans rapport avec le stade de la maladie 2) Peut diminuer alors que la maladie s'aggrave - Touche 80% des CBP à un moment ou à un autre
 - Exclure un obstacle
 Lithiase fréquente au cours de la CBP .............................................................................. 1) Cholangite biliaire primitive 2) Quoique plus marqué dans la forme ductopénique de la CBP
 Claude EUGÈNE 77
  • 78.
    Prurit cholestatique Escalade thérapeutique1) 2) 1) AUDC 3) Surtout efficace dans la cholestase gravidique 2) Anti-histaminiques Peu efficaces
 Effet sédatif Effets secondaires (dont la bouche sèche) ..................................................................................................
 1) EASL Clinical Practice Guidelines: Management of cholestatic liver diseases. J Hepatol 2009;51:237-267. 2) Hirschfield GM, Dyson JK, Alexander GJM et al. The British Society of Gastroenterology/UK- PBC primary biliary cholangitis treatment and management guidelines. Gut 2018;67:1568-1594. 3) L'acide ursodésoxycholique, à doses progressives (commencer avec 200 ou 250 mg/j) a un effet favorable dans la cholestase gravidique, mais pas dans les autres causes de cholestase. Claude EUGÈNE 78
  • 79.
    Prurit cholestatique Escalade thérapeutique1) 2) 3) Cholestyramine 3)
 1ère ligne
 Donner l'AUDC au moins 1 heure avant ou 4 heures après
 Commencer avec 4 g/j. Jusqu'à 4 x 4 g/j.
 Mauvais goût, constipation 
 Surveiller les vitamines liposolubles (vitamine D ++) ...................................................................................................
 1) EASL Clinical Practice Guidelines: Management of cholestatic liver diseases. J Hepatol 2009;51:237-267. 2) Hirschfield GM, Dyson JK, Alexander GJM et al. The British Society of Gastroenterology/UK- PBC primary biliary cholangitis treatment and management guidelines. Gut 2018;67:1568-1594. 3) Résine échangeuse d'anions. Claude EUGÈNE 79
  • 80.
    Prurit cholestatique Escalade thérapeutique 4)Rifampicine 1) 2ème ligne 150 mg/j; augmenter si besoin (max: 600 mg/j) Coloration des urines, des larmes...
 Compétition avec l'excrétion de la bilirubine Rares cas d'hépatites cytolytiques (surveiller)
 Autres effets indésirables 2)
 Efficacité: 80% ..................................................................................
 1)) Agoniste du pregnane X receptor (PXR) 2) Anémie hémolytique, purpura thrombopénique, insuffisance rénale. Interférence avec le métabolisme de la vitamine K, peut augmenter l'INR, en particulier chez les malades ictériques. Claude EUGÈNE 80
  • 81.
    Prurit cholestatique Escalade thérapeutique 5)Antagonistes des opiacés 1) 3ème ligne 50 mg/j, commencer avec 12,5 mg
 Syndrome de sevrage, céphalées ....................................................... 1) Naltrexone; naloxone IV en milieu hospitalier Claude EUGÈNE 81
  • 82.
    Prurit cholestatique Escalade thérapeutique 6)Sertraline 4ème ligne Antidépresseur 1) Doses progressives (75-100 mg)
 Bouche sèche 7) Traitements d'exception 2)
 Gabapentine (?)
 Plasmaphérèse, système MARS (dialyse à l'albumine)
 Drainage naso-biliaire
 Ultra-violets 8) Transplantation hépatique
 Le dernier recours... .....................................................................................
 1) Inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine.
 2) Recherches en cours avec des molécules visant l'axe autotaxine/acide lysophosphatidique. Claude EUGÈNE 82
  • 83.
    RÉFÉRENCES (1/4) Lindor KD,Bowlus CL, Boyer J et al. Primary Biliary Cholangitis: 2018 Practice Guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2019;69:394-419.
 Younossi ZM, Bernstein D, Shiffman M et al. Diagnosis and management of primary biliary cholangitis. Am J Gastroenterol 2019;114:48-63. Montano-Loza AJ, Hansen BE, Corpechot C et al. Factors associated with recurrence of primary biliary cholangitis after liver transplantation and effects on graft and patient survival. Gastroenterology 2019.156:96-107. Hirschfield GM, Dyson JK, Alexander GJM et al. The British Society of Gastroenterology/UK-PBC primary biliary cholangitis treatment and management guidelines. Gut 2018;67:1568-1594. Louvet A. Caractéristiques de la population atteinte de cholangite biliaire primitive. Hépato-Gastro 2018;25:5-10. C Corpechot. Prise en charge thérapeutique de la cholangite biliaire primitive. Hépato-Gastro 2018;25:19-33. Claude EUGÈNE 83
  • 84.
    RÉFÉRENCES (2/4) Lemoinne S,Pares A, Reig A et al. Primary sclerosing cholangitis response to the combination of fibrates with ursodeoxycholic acid: French-Spanish experience. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2018;42:5231-528. EASL Clinical Practice Guidelines : The diagnosis and management of patients with primary biliary cholangitis J Hepatol 2017 http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2017.03.022 Karlsen TH, Folseraas T, Thorburn D et al. Primary sclerosing cholangitis - a comprehensive review. J Hepatol 2017;67:1298-1323. Aabakken L, Karlsen TH, Albert J et al. Role of endoscopy in primary sclerosing cholangitis: European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) and European Association for the Study of the Liver (EASL) Clinical Guideline. Endoscopy 2017;49:588-608. Role of endoscopy in primary sclerosing cholangitis: European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) and European Association for the Sudy of the Liver (EASL) Clinical Guideline. J Hepatol 2017;66:1265-1281.
 Claude EUGÈNE 84
  • 85.
    RÉFÉRENCES (3/4) Ehlken H,Wroblewski R, Corpechot C et al. Validation of transient elastography and comparison with spleen length measurement for staging of fibrosis and clinical prognosis in primary sclerosing cholangitis. PloS One 2016;11:e0164224. Carbone M, Sharp SJ, Flack S et al. The UK-PBC risk scores: derivation and validation of a scoring system for long-term prediction of end-stage liver disease in primary biliary cholangitis. Hepatology 2016;63:930-950.
 Nevens F, Andreone P, Mazzella G et al. A placebo-controlled trial of obeticholic acid in primary biliary cirrhosis. N Engl J Med 2016;375:631-643 
 Weismüller TJ, Trivedi PJ, Bergquist A et al. Patient age, sex, and inflammatory bowel disease phenotype associate with course of primary sclerosing cholangitis. Gastroenterology 2017;152:1975-1984. Ali AH, Lindor KD. Novel treatments in primary sclerosing cholangitis. Clin Liver Dis 2016;8:132-135. Claude EUGÈNE 85
  • 86.
    RÉFÉRENCES (4/4) Beuers U,Gershwin ME, Gish RG et al. Changing nomenclature for PBC: from 'cirrhosis' to 'cholangitis'. J Hepatol 2015;63:1285-1287. Lindor KD, Kowdley KV, Harrison ME et al. ACG Clinical Guideline: Primary sclerosing cholangitis. Am J Gastroenterol 2015;110:646-659. Chapman R, Fevery J, Kallloo A et al. Diagnosis and management fo primary sclerosing cholangitis. Hepatology 2010;51:660-678. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of cholestatic liver diseases. J Hepatol 2009;51:237-267. Corpechot C, El Naggar A, Poujol-Robert A et al. Assessment of biliary fibrosis by transient elastography in patients with PBC and PSC. Hepatology 2006;43:1118-1124. Claude EUGÈNE 86