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![RÔLE DES BIOPSIES ENDOMYOCARDIQUES +++
Incidence:
1984-1994 : 3,45 % [0,9-7,17%]
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![INTERFERON À DISTANCE DE LA TC ?
Étude pilote, ALFERON® (Interféron leucocytaire naturel ):
n = 2 HBV + 4 HCV + 1 HBV-HCV ( tous génotype 1ou anti-HBe+)
8,5 ans post TC [7-16]
6 MU x 3/sem x 1 an et FU: +1 an
Groupe traité (7) vs. non traités (9) vs. non infectés (14)
Rejet :
1/7 rejet grade 3 (ISHLT) (favorisé par un arrêt de la cyclosporine)
Pas d’augmentation du taux de rejet vs. contrôles
Réponse :
Répondeurs biologiques : 7/7
ALT normales persistantes à 1 an : 6/7
Répondeurs virologiques : 6/7
PCR négative à 1 an post FU : 3/7 !! Fagiuoli, Transplantation 2003
Immunostimulation par IFN limité par une tolérance tardive ?](https://image.slidesharecdn.com/lebray-transplantcoeurdu2012-120123025316-phpapp02/75/Lebray-transplant-coeur-du-2012-27-2048.jpg)
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- 1. HÉPATITES VIRALES BET C ET TRANSPLANTATION CARDIAQUE DU hépatites virales Janvier 2012 Pascal LEBRAY Service d’hépato-gastroentérologie Pitié-Salpêtrière
- 2. PLAN 1. Épidémiologie des infections VHB et VHC en transplantation cardiaque 2. Pièges diagnostiques 3. Évolution spontanée des hépatites B ou C, ancienne ou de novo 4. Progrès: le traitement du VHB. Avenir: traitement du VHC 3. Principes et résultats des greffes dérogatoires VHC ou VHB+
- 3.
- 4. TRANSMISSION DE NOVODE L’HÉPATITE B CHEZ LES GREFFÉS CARDIAQUES Diagnostics différentiels Réactivation ou Infection chronique prégreffe du receveur Séroréversion sur infection occulte du receveur (anti-HBc +/ Ag HBs - ) Avant 1991 : Contamination fréquente Donneur Ag HBs + (< 1986) >> AcHBc + sans prophylaxie, (>10% population en IdF) Transfusion Sanguine (< 1986) Biopsies endomyocardiques (<1991) Rosenheim M, GCB 2006 Contamination par le chirurgien Prentice MB, BMJ 1992, Harpaz R, NEJM 1996 Depuis 1991: Contamination exceptionnelle Greffe avec donneur anti-HBc + après échec du traitement prophylaxique Contage familial ou sexuel >20 ans de suivi post-greffe chez les patients contaminés de novo
- 5. RÔLE DES BIOPSIESENDOMYOCARDIQUES +++ Incidence: 1984-1994 : 3,45 % [0,9-7,17%] 1995-1998 : 0 % 25 21 Matériel à usage unique pour BEV 20 17 15 Mesures d’hygiène drastiques •Matériel unique + 9 •Dissociation dans le temps 10 8 8 7 5 4 5 3 2 2 0 0 0 0 0 1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998
- 6. TRANSMISSION DE NOVODE L’HÉPATITE C CHEZ LES GREFFÉS CARDIAQUES Transplantation avant 1991 Donneurs Ac HCV + (3% population médicalisée en IdF) Risque de transmission = 60-80% PCR HCV+ ARN HCV détectable dans le myocarde Faguioli, JHLTransplant, 2001, Ong, Hepatology 1999 Transfusion Sanguine Car risque de transmission = 80% Transplantation depuis 1991 aux USA : 261 (2%) de greffes via donneur AcHCV+ entre 1994 et 2003 si UNOS 1 ou greffe marginale en France: NON car depuis fin 2004 utilisation uniquement de greffons « dérogatoires » AcHCV+ si receveur PCR VHC positif (QS) Transmission via personnel soignant (Chirurgien) Esteban, NEJM 1996 > 20 ans de suivi post-greffe chez les patients HCV +
- 7. PRÉVALENCE DE L'HÉPATITEB APRÈS TRANSPLANTATION CARDIAQUE : Auteur Année Etude N % AgHBs+ Cadranel (GHPS) 1991 rétrospective 80 16 Drescher 1994 rétrospective 243 27 Wedemeyer 1998 rétrospective 436 17 Lunel (GHPS) 2000 prospective 874 9 Grossi 2001 rétrospective 781 2,5 GHPS 2004-2009 2010 Données ABM 358 1,4 < 3 % des transplantés cardiaques sont Ag HBs+
- 8. PRÉVALENCE DE L'HÉPATITEC APRÈS TRANSPLANTATION CARDIAQUE Pré TC Post TC Ac ou PCR+ Ac VHC+ PCR + Auteur Année Etude N (%) (%) (%) Cadranel 1991 rétrospective 80 0 20 Lunel 1995 rétrospective 469 4 Lunel 2000 Rétrospective 874 1 10,4 7 PS 2004-2009 2010 Données ABM 358 2,5 (PCR+ in 8/9) < 5 % des transplantés cardiaques sont PCR HCV+
- 9.
- 10. HÉPATITE B OUC APRÈS GREFFE CARDIAQUE : SE MÉFIER DES PIÈGES DIAGNOSTIQUES Etiologies d’une cytolyse > 5 N ou cholestase aigue après greffe cardiaque: Dysfonction myocardique, Sepsis Hépatite médicamenteuse (bactrim, IS, hypolipémiants) Lithiase de la VBP (++ si Néoral) CMV…HEV aigue ou chronique, EBV, HSV …. Réactivation HBV Fibrose Hépatique Cholestasiante B ou C (sur infection préexistante ou de novo) ….IgM HAV, Diag hépatite à HBV(+) si Ag HBs + / PCR HBV> 4log / pas d’autre diagnostic Diag HCV(+) : PCR HCV+ > 4 log / pas d’autre diagnostic
- 11. Cas clinique 1 : Seroreversion B >10 ans post-greffe : profil de guérison du receveur 01/07 : bolus CORTICOIDES pour rejet sévère 07/07 : Ac HBs+ Ag HBs+, PCR HBV > 105 log UI/ml, ALT> 5n 11/07 : sous baraclude: ALT nles et PCR < 3 log, PBH : A1F1 Séroréversion possible si IS majorée Cas clinique 2: Sérologie Ac VHC 2ème ou 3ème génération faussement négative patient greffé depuis 15 ans, hépatopathie chronique post greffe (F3-F4) étiquetée NASH IRC pré dialyse Sérologies HCV toujours négatives PCR + sur analyse rétrospective du sérum Faire ARN VHC (> Ac VHC ) si ↑ALAT et facteurs de risque
- 12. Cas clinique 3:L’alcool n’explique pas tout ….. Patient greffé depuis 3 ans pour Cardiomyopathie dilatée sur oenolisme chronique Hépatopathie chronique post greffe étiquetée alcoolique Cinétiques des transaminases et des GGT non corrélés depuis 1,5 ans à la consommation d’alcool Aggravation nette lors d’une post cure de 3 mois Bilan étiologique négatif sauf PCR HEV+ sur sérum Analyse rétrospective négative pour le VHE sur les sérum avant la post cure, positive après FDR: consommation de charcuterie artisanale en post cure en Savoie Sous Ribavirine 600 mg/j: Normalisation des ALT et GGT à M1 et M3, PCR HEV négative à M3 Faire PCR VHE si ↑ALAT, bilan usuel négatif et facteurs de risque
- 13. 3. HISTOIRE NATURELLEDES HÉPATITES VIRALES PRÉEXISTANTES OU DE NOVO
- 14. Facteurs influençant l’évolutionspontanée des hépatites B et C Protection anti-VHB Vacciné / guéri / naïf Sous prophylaxie Greffon positif (<3%) Contage tardif Ac Hbc+/ PCR VHC+ Contage périopératoire Greffe Sur Hépatopathie mixte Bolus préexistante • Foie cardiaque /OH /NASH (+++) Degré d’immunosuppression
- 15. HÉPATITES DE NOVO:EVOLUTION SPONTANÉE 60% Infection virale B ou C chronique active +++ Peu d’évolution sévère à 2 ans mais CIRRHOSE RAPIDE 35% Portage asymptomatique Malgré une charge virale souvent très élevée 5% Hépatopathie aigue, subaigue Hépatite fibrosante cholestatique Zylberberg, Transplantation 1997 Lau, Gastroenterology 1992 Réactivation virale B Décès rapide
- 16. HÉPATITE CHOLESTATIQUE FIBROSANTEAPRÈS TRANSPLANTATION CARDIAQUE Hépatite chronique ou de novo Début avant M3 Évolution subfulminante Cholestase biologique et histologique (prolifération ductulaire, péricholangite) mimant une obstruction biliaire Fibrose portale extensive Virémie élevée VHC ou VHB > 7 log10 UI /ml PCR in situ : 80% des hépatocytes + Lim et al. Gastroenterology 1994
- 17. HÉPATITE C DENOVO: HISTOIRE NATURELLE APRÈS TRANSPLANTATION CARDIAQUE Auteur Année n Evolution Cadranel 1991 20/80 1 cirrhose (M14) Zein 1995 4/59 1 FHC Smith 1995 6/? 2 IHC* (M45,M87) Fagiuoli 1997 12/155 2 IHC* (M50,M56) Ong 1999 23/485 4 FCH (3 décès) * insuffisance hépatocellulaire
- 18. HÉPATITE C DENOVO : SURVIE SPONTANÉE INFÉRIEURE Registre US des transplantés cardiaques (1994-2003) Suivi médian de 4 ans Régression logistique + pondération Ajustement selon l’âge du receveur et le statut VHC du receveur Mortalité (Donneur Ac HCV+ vs HCV -) • à 1 an: 16.9% vs 8.2% • à 5 years : 41.8% vs 18.5% • à 10 years : 50.6% vs 24.3% (P<.001). • ↑ décès hépatique: 13.7% vs 0.4% • ↑ décès par coronaropathie: 8.8% vs 4% • ↓ rejet cardiaque: 7.8% vs 16.5% Gasink LB: JAMA 2006
- 19. HÉPATITE B DENOVO: HISTOIRE NATURELLE APRÈS TRANSPLANTATION CARDIAQUE Apparition % hépatite Suivi HBV-DNA chronique Histologie/ Décès Nb Ag HBs (ans) >5 log10 Grossi 11 21 mois 9+ / 11 45% sévère 2001 (de novo/ R+) (5-130) 3 décès 3 (sub)fulm Lunel CV élevée 84% à 1 an 2 cirrhoses 69 8.5 22 mois 2000 3 décès (95%de novo) (ALT) (37% des décès) F3-F4 : 56% Wedemeyer 74 17% de décès 9 25 mois 100 % 1998 (93% de novo)
- 20. HÉPATITE B DENOVO: SURVIE SPONTANÉE INFÉRIEURE p < 0.05 HBV DNA élevée (85% des cas) 56% de fibrose extensive ou cirrhose (F3-4) à 8 ans 2 CHC Décès liés au foie : 17% à 8 ans, 27% à 11 ans (vs. 0% si traitement antiviral efficace) Wedemeyer JVHepatitis 2006+ Gastroenterology 2001 +Transplantation 1998
- 21. HISTOIRE NATURELLE DURECEVEUR HCV+ APRÈS TRANSPLANTATION CARDIAQUE (2) US SRTR 1993-2007 (103 centres) Ac VHC D- / R+ , monogreffe suivi moyen 5,6 ans n Survie 1 5 ans* 10 ans * 15 ans* an (%)* R HCV+ 443 90.6 73.7 46.9 25.2 R HCV - 20.244 91.8 77.1 56.6 37.3 surmortalité hépatique et par défaillance multiviscérale (3,9 et 12,4% vs. 0,4 et 7,2%) Survie à long terme inférieure si receveur HCV+ Lee I , JHLT 2011 * P < 0,05 (sous évalué par exclusion des patients décédés avant M+1 et la non distinction des patients virémiques)
- 22. 4.TRAITEMENT DES HÉPATITES VIRALESB ET C ET TRANSPLANTATION CARDIAQUE
- 23. TRAITEMENT DE L’HÉPATITEC AVANT TRANSPLANTATION CARDIAQUE Si fibrose évolué (> F2) car traitement IMPOSSIBLE en post greffe et évolution péjorative ultérieure (QS) Risque en phase d’insuffisance cardiaque terminale: Interferon pegylé : Cardiomyopathie (Troubles du rythme) Ribavirine : Anémie avec complication ischémique et Insuffisance cardiaque Antiprotéases : Anémie majorée A discuter si: Traitement court (i.e. Génotype 2-3-4 ou 1 avec EVR sous antiprotéase, CV faible, IL28B favorable), fibrose F3-F4 absence de risque ischémique ou de cardiopathie dysrythmique non appareillée hors décompensation cardiaque aigue sous surveillance hépatologique et cardiologique rapprochée (+++) Cas cliniques : Patient 1: Cardiopathie congénitale + ex-IVDU, ascite, génotype 2 et F2, réponse virologique puis ILA fatale per TTT Patient 2: Cardiopathie droite dysrythmique appareillée + OH + ex-IVDU, ascite ,génotype 2, F4, SVR sousPEG-Riba efficace x 9 mois, pas de décompensation perTTT, en attente de double greffe cœur-foie
- 24. CIRRHOSE ET TRANSPLANTATIONCARDIAQUE : DONNÉES PRÉLIMINAIRES Absence de cirrhose • > 50% de mortalité à 3 mois 75% (dont HNR 5O%) • Discuter la contre indication à la greffe cardiaque (Pré) Cirrhose • 22% de mortalité à 3 mois (n=9) 25% • Discuter la transplantation cœur-foie Lebray P, AASLD 2008, p.568
- 25. EVALUATION PRÉGREFFE CARDIAQUE cardiaque DU RECEVEUR HBV OU HCV+ Cas clinique 3 : Patient transplanté cardiaque (1987) HCV+ de novo non traité A1F1 (1999) Bilan pour Retransplantation cardiaque: Suspicion de cirrhose (2007) Pré greffe Post greffe M+6 ALT nl nl 64 UI/l Fibroscan 44,3 kPa 3,8 kPa 6,4 kPa Fibrotest F1 A1F1 PBH Congestion A1F1 L’insuffisance cardiaque droite surestime le Fibroscan Le fibrotest est fréquemment ininterprétable (40% des cas) la PBH reste un « gold standard imparfait » Lebray P, Hepatology 2009
- 26. TRAITEMENT DE L’HÉPATITEC APRÈS TRANSPLANTATION CARDIAQUE INTERFERON contre indiqué Wang BY, Ann Thorac Surg 2010 Ribavirine et monothérapie: pas d’étude Antiprotéases : pas d’étude Acide ursodesoxycholique: réponse biochimique AVENIR ……multithérapies avec antiprotéase + antipolymérase + ribavirine ? ……Interféron Pegylé + Riba à distance de la greffe ???
- 27. INTERFERON À DISTANCEDE LA TC ? Étude pilote, ALFERON® (Interféron leucocytaire naturel ): n = 2 HBV + 4 HCV + 1 HBV-HCV ( tous génotype 1ou anti-HBe+) 8,5 ans post TC [7-16] 6 MU x 3/sem x 1 an et FU: +1 an Groupe traité (7) vs. non traités (9) vs. non infectés (14) Rejet : 1/7 rejet grade 3 (ISHLT) (favorisé par un arrêt de la cyclosporine) Pas d’augmentation du taux de rejet vs. contrôles Réponse : Répondeurs biologiques : 7/7 ALT normales persistantes à 1 an : 6/7 Répondeurs virologiques : 6/7 PCR négative à 1 an post FU : 3/7 !! Fagiuoli, Transplantation 2003 Immunostimulation par IFN limité par une tolérance tardive ?
- 28. n = 3, HCV+ gen 1b, CV> 5 log PEG2b-Riba classique Echo, BNP, biopsies endomyocardiques SVR : 2/3 1 Arrêt prématuré pour Anémie sévère ACR : 0% délai de surveillance, délai post TC, F…..? Durante-Mangoni E, Transplant Proc 2011
- 29. TRAITEMENT DU RECEVEURHBV+ : RÉACTIVATION FREQUENTE 9 patients Ag HBs+ inactifs pré greffe ALT nles, ADN HBV < 200.000 cop/ml Réactivation post greffe: 7/9 Contrôle par Lamivudine : 7/7 Réactivation (Lam-R) à 2 ans : 3/7 Contrôle par Adéfovir : 3/3 • Patient Ag HBs+: Poursuite d’un traitement efficace si indication • HBV inactif: Traitement prophylactique ou dépistage de la réactivation virale (PCR + transa / 3 mois) • Patient Ag HBs -/ Ac HBc+: dépistage de la réactivation virale (PCR + transa / 3 mois) Zampino R, Transplantation 2005
- 30. TRAITEMENT DE L’HÉPATITEB ACTIVE APRES TRANSPLANTATION CARDIAQUE Lamivudine la plus étudiée +++ (100 mg/j p.o) Hépatite aiguë sévère ou chronique active Efficace et bien tolérée Diminution de la charge virale, normalisation ALT, séroconversion AgAc anti-HBe et amélioration histologique. Résistance fréquente à moyen terme 63% après 14 mois Limite le risque de cirrhose ou de CHC (?) Entécavir (Baraclude) (1 cp/j ) Ténofovir (Viread) (1 cp/j) > Adéfovir (Hepsera) Tous à adapter à la Cl. Créat+++ Dulai, Transplantation 1999, Grossi, Transplant Proc 2001, Interferon contre indiqué !! (rejet+++) Ko, J Heart Lung Transpl 2001
- 31. TRAITEMENTS DE L’HÉPATITEB DE NOVO POST TC: RÉSULTATS À LONG TERME N = 20, FU 8 ans (1996-2004) 95% de novo, 90% Ag HBe+ F4 = 60% , HBV inactif (non traité) = 5% Famciclovir : 1 VR (6%) / 16 Résistances Lamivudine : 5 VR (33%) / 10 résistances Adéfovir : 3 VR ou Ténofovir : 1 RV Séroconversion HBe (45%) mais AcHBs (0%) Régression de fibrose 6/7, de cirrhose 2/3 1CHC (5%), Résistance virale : 100% des décès lié au foie Traitement prophylactique non démontré Indications classiques (HBV répliquante et active) Monothérapie efficace Si CV élevée, risque de résistance des analogues de 1ère génération ETV et/ou TNF d’emblée ? Potthoff A, J Viral Hep 2006
- 32. 4. GREFFE CARDIAQUEÀ DONNEUR ANTI-HBC+/AG HBS- OU ANTI-VHC+
- 33. Objectifs augmenter le pool de greffons Limiter la mortalité sur liste Ne pas augmenter la morbi-mortalité en post greffe pool de donneurs en Ile de France: Ac HBc + : 13% Ac VHC+ : 1 à 5%
- 34. DONNEUR + :RÉGLEMENTATIONS DEPUIS 2006 Si urgence vitale : Donneur Ag HBs+ Si « absence d’alternative et pronostic vital engagé » : Et Consentement / inscription ABM du patient Donneur Ac HBc+ /Ag HBs- : chez receveur naïf ou non Donneur Ac HCV+ : si receveur PCR HCV positif
- 35. DONNEUR ANTI-HBC +À RISQUE ? : NON • Absence de dépistage de l’anti-HBc en Italie avant 2002 • Analyse rétrospective du sérum des receveurs • Greffon AgHBs- / Ac HBc+ • Pas de prophylaxie De Feo, Transplantation Proceedings 2005
- 36. SUIVI GREFFES DÉROGATOIRES(2006-2008) (TOUT ORGANES) Donneurs effectifs : 274 Donneurs anti-HBc+ et 6 Donneurs Ac VHC+ (sur 69 proposés) Receveurs : 5% de greffes supplémentaires ! 572 greffes anti-HBc+ dont TR (412), TH (125), TC(21), TP (13), Visage (1) acune transmission du VHB chez le receveur vacciné 4 receveurs hépatiques et non vaccinés contaminés 8% séroconversion anti-HBc … à suivre 12 greffes anti-VHC+ dont TH (6),TR (5), TC (1) 40% de Donneur PCR + +/- changement de génotype chez le receveur Sous-utilisation en TC : 7.5% des greffons cardiaques dérogatoires proposés sont utilisés <2% des greffes cardiaques sont des greffes dérogatoires
- 37.
- 38. IMPORTANCE DE LAVACCINATION ANTI-VHB EN PRÉ GREFFE Carence de protection 6% des patients transplantés sont vaccinés 65% absence de protection 26% guéris Grossi, 2001 Déficit de réponse humorale 40% de séroconversion post vaccinale 20% si NYHA 4 50% si 2 séries vaccinales Foster, ISHLT 2005 Risque mineur si vacciné ? 23 Receveurs Ac HBs + Pas de prophylaxie antivirale Aucune séroréversion Ag HBs + Wang, Transplantation Proceedings 2004 Dépister et vacciner précocement si indication TC
- 39. Donneur: sérologie VHC+ Protocoles dérogatoires (AFSSAPS)
- 40. HÉPATITE B ETC EN TRANSPLANTATION CARDIAQUE: CONCLUSIONS AU TOTAL : Prise en charge spécialisée ++++ Receveurs HBV ou HCV+ évaluation histologique+++ Pas de contre indication à la greffe en l’absence de fibrose sévère traitement prégreffe : classique si HBV, HCV: discuter Peg/RBV sous contrôle discuter greffe combinée cœur/foie si F3-4 Patients greffés et porteurs d’une hépatite virale traitement du VHB attendre pour le VHC+ si possible dépistage de la cirrhose et du CHC penser à l’hépatite E Greffes dérogatoires depuis 2006 vaccination anti-VHB systématique en prégreffe IgHBs > 100 UI/l voire analogue à vie car réactivation virale potentielle