Télécharger en tant que PDF, PPTX
Contenu connexe
Similaire à Quand comment diagnostic génétique.carrié
Quand comment diagnostic génétique.carrié
- 1. Vendredi 4 juin2010 Quand et Comment demander un bilan génétique dans les dyslipidémies ? Pourquoi ... Alain Carrié Centre de Génétique Moléculaire et Chromosomique Laboratoire Biochimie Endocrinienne et Oncologique (Pr J. Chambaz) UF Endocrinologie Moléculaire et Oncologique, GH Pitié-Salpêtrière Inserm U939 (Dr J. Chapman), Hôpital de la Pitié Paris, France
- 3. Hegele RA. NatRev Genet. 2009 ;10(2):109-21
- 4. Hyperlipoprotéinémie de typeIIa (1/20) Formes Familiales d’hypercholestérolémies Monogéniques (pour revue Varret M. et al. Clin Genet. 2008: 73: 1-13) Autosomique Dominante: - LDL-R 1/500 (79%) - ApoB 1/1000 (5 à 7%) Phénotype variable… - PCSK9 Risque d’atteinte coronaire - Hchola 4 / 5 ! >50% chez ♂ de 50 ans >30% chez ♀ de 60 ans Autosomique Récessive: Dépistage de ces patients - LDLRAP1 (Très rare) Tall A. N Engl J Med. 2006, 354 (12): 1310-1312 Statin Treatment in Children with Familial hypercholesterolemia: The Younger, the better Rodenburg J. et al. Circulation. 2007: 116: 664-668
- 5. Identification des sujetsà Risque très élevé Simon Broome Register (HEART UK) depuis 1980: FH certaine: CT > 2,9 g/L, LDL-C > 1,9 g/L (adulte) + Xanthomes CT > 2,6 g/L, LDL-C > 1,6 g/L (< 16 ans) + Xanthomes FH possible: ATCD familial IDM 1er degré (<50ans) 2ème degré (60ans) ou CT > 2,9 g/L chez parents 1er degré ou 2ème degré MED PED (US + 14 pays) depuis 1995: Valeurs CT et LDL-C > 95ème percentile / âge et sexe xanthomes, ATCD personnel ou familial IDM 1er degré
- 6. Identification des sujetsà Risque très élevé “Dutch Lipid Clinic Criteria” (1999): Scores Diagnostic: > 8, Certain 6 – 8 Probable 3 – 5 Possible Diagnosis scoring for clinical identification of children with hFH. Benlian P et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2009 Apr;48(4):456-63
- 7. Identification des sujetsà Risque très élevé Clinico-biologique versus Génétique ! Diagnostic Génétique en cascade: Cas Index: sélection Clinico-Biologique + identification mutation. puis recherche mutation chez apparentés Norvège, Pays-Bas, Angleterre: Efficacité: Lors du dépistage génétique des apparentés mutés - 38% Pays-Bas, 53% Norvège n’étaient pas traités (93%, 89% après) - 6% étaient aux objectifs thérapeutiques (Norvège) - 32% CT > 3 g/L (Angleterre) - uniquement 10% étaient correctement traités (Angleterre) Bien toléré: 2% Pays-Bas, 5% Norvège regrettent d’y avoir été soumis Coût: / année de vie gagnée: 3300 £ (UK); 8700$ (Pays-Bas) à comparer aux 13300 $ par année de vie gagnée en prévention IIaire
- 8. Identification des sujetsà Risque très élevé Diagnostic Génétique en cascade: Notre expérience: LDL-C > 2,2 g/L + composante familiale >1100 sujets testés - 850 cas index: 490 mutés (57%, dont 92% LDL-R, 8% apoB) - 280 apparentés: 200 mutés (71%) Critères suggérés: LDL-C > 2,0 g/L + composante familiale
- 9. Ferrières J, etal. Arch Mal Coeur Vaiss. 2005; 98(2):127-32 Hypo-HDL 10ème percentile Phospholipide ApoA-II ApoA- ApoC-I ApoC- ApoC-II ApoC- 0.3 0.4 ApoE Cholestérol Cholesté 4.0 4.0 Non-esterifié Non-esterifié 3.0 risque CV ApoA-I ApoA- 2.0 2.0 1.0 1.0 0 0,25 0,45 0,65 HDL-C (g/L) 50 % à 70% de la variabilité Kannel WB. Am J Cardiol 1983;52:9B–12B. aurait un déterminisme génétique Heller DA. et al., N Engl J Med, 1993, 328 ; 1150-1156 Prenger VL. et al., Am J Hum Genet, 1992, 51 ; 1047-1057
- 10. Génétique Hypo-HDL Phospholipide ApoA-II ApoA- ApoC-I ApoC- ApoC-II ApoC- ApoE Cholestérol Cholesté 4.0 4.0 Non-esterifié Non-esterifié 3.0 risque CV ApoA-I ApoA- 2.0 2.0 1.0 1.0 0 0,25 0,45 0,65 HDL-C (g/L) 50 % à 70% de la variabilité Kannel WB. Am J Cardiol 1983;52:9B–12B. aurait un déterminisme génétique Heller DA. et al., N Engl J Med, 1993, 328 ; 1150-1156 Prenger VL. et al., Am J Hum Genet, 1992, 51 ; 1047-1057
- 11. Étiologies moléculaires d’hypoHDLémies primitives Bile A-I CL A-I EC EC LCAT FC CE CL SCARBI ABCA1 HDL Macrophage Foie HDL Mature Naissante apoAI, LCAT, ABCA1
- 12. Étiologies moléculaires d’hypoHDLémies primitives Bile apoAI A-I CL A-I EC EC LCAT FC CE CL SCARBI ABCA1 HDL Macrophage Foie HDL Mature Naissante Plus de 30 mutants identifiés (Faux Sens+++) Notion de Co-dominance “Homozygotes” > hétérozygotes Opacités cornéennes possibles (Norum…) Brewer (1978) séquence peptide Breslow (1982) Clonage gène Athérosclérose non systématique ApoAI-Milano (Franceschini 1980) R173C… (IV, Nissen 2003)
- 13. Étiologies moléculaires d’hypoHDLémies primitives Bile LCAT A-I CL A-I EC EC LCAT FC CE CL SCARBI ABCA1 HDL Macrophage Foie HDL Mature Naissante Mac Lean (1986) Clonage gène Norum et Gjone (1967)
- 14. Étiologies moléculaires d’hypoHDLémies primitives LCAT Mesure rapport Défaut d’estérication du Cholestérol cholestérol estérifié cholestérol total Glomérulosclérose “Global” Déficit “ciblé HDL” Opacité Cornéenne Familial Maladie LCAT Yeux (FLD) Poisson (FED) Anémie http://www.lcat.it
- 15. Étiologies moléculaires d’hypoHDLémies primitives Bile ABCAI A-I CL A-I EC EC LCAT FC CE CL SCARBI ABCA1 HDL Macrophage Foie HDL Mature Naissante Captain John Smith (1608) Tangier… John Crockett (1686) Dr Fredrickson (1960)
- 16. Étiologies moléculaires d’hypoHDLémies primitives ABCAI Tangier… Autosomique Récessif HypoHDLémie Familiale Co-Dominante “Homozygotes” > hétérozygotes Oram JF, Vaughan AM. Circ Res. 2006;99:1031-1043 Hépato-splénomégalie Neuropathie périphérique… Athérosclérose inconstante mais avérée: MT risque vasculaire 3 à 6 fois supérieur (Assmann G et al. In: Scriver C, Beaudet A, Sly W, et al., eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Diseases. 8th ed. New York: McGraw-Hill; 2001:2937-2960) 50% des MT auraient une atteinte coronaire après 45 ans (Serfaty-Lacrosniere C et al. Atherosclerosis. 1994;107:85-98)
- 17. Étiologies moléculaires d’hypoHDLémies primitives Brooks-Wilson A et al. Nat Genet. 1999;22:336-345 ABCAI Bodzioch M et al. Nat Genet. 1999;22:347-351 Rust S et al. Nat Genet. 1999;22:352-355 Nascent HDL LCAT Lipid-free CETP ApoA1 PLTP ABCA1 Endosome Free LDL-R cholesterol Cholesterol HDL3 sER HMG-CoA Red Peripheral cell
- 18. Épidémiologies moléculaires … Cohorte de 110 sujets non apparentés HDL-C < 0,3 g/L HDL-C ≤ 0,1 g/L 23 patients (90% mutés) 14 ABCA1 “homozygotes” (8 délétions ou Stop; 20 faux-sens) 2 ABCA1 hétérozygotes 3 LCAT “FED” “homozygotes” (2 réarrangements; 4 faux-sens) 2 ApoA1 hétérozygotes (mut récurrente) 2 Non mutés 0,1g/L < HDL-C ≤ 0,3 g/L 87 patients 1 LCAT “FED” “homozygotes” (2 faux-sens, 0,11g/L) 8 ApoA1 hétérozygotes (dont 2xMilano et 2x mut récurrente) 11 ABCA1 hétérozygotes (sur 46 sujets testés)
- 19. Étiologies moléculaires d’hypoHDLémies primitives ABCAI Fréquentes !!! HDL-C < 0,3 g/L HDL-C ≤ 0,1 g/L 14/ 23 patients (61%)ABCA1 “homozygotes” 0,1g/L < HDL-C ≤ 0,3 g/L 11 / 46 patients (24%)ABCA1 hétérozygotes
- 20. Étiologies moléculaires d’hypoHDLémies primitives ABCAI Phénotypes !!! Tangier… HDL-C ≤ 0,1 g/L 4ABCA1 “homozygotes” perte de fonction pseudosyringomyélie 0,1g/L < HDL-C ≤ 0,3 g/L 11 / 46 patients (24%)ABCA1 hétérozygotes… Genetic variation in ABCA1 predicts ischemic heart disease in the general population. Frikke-Schmidt R. et al. ATVB. 2008 jan; 28: 181-186 Association of loss-of-function mutations in the ABCA1 gene with HDL-C levels and risk of ischemic heart disease. Frikke-Schmidt R. et al. JAMA. 2008 jun; 299: 2524-2532 PHRC 2010
- 21. Diagnostic Génétique: Comment? Aspects législatifs Lois de bioéthique 1994, Décret d’application en 2000 Nouvelles lois de bioéthique en Août 2004 Décret d’application en 04/2008
- 23. Diagnostic Génétique: Comment? Prescription de l’examen génétique par équipe pluridisciplinaire (cliniques et génétiques) spécialisée notamment lors d’une hospitalisation (HDJ) pour apprécier le retentissement vasculaire de la dyslipidémie. Prélèvement, en lui-même très simple: «2» tubes de 7ml sang total sur EDTA Acheminés à température ambiante (<72h) Laboratoires du Réseau de diagnostic Génétique des dyslipidémies rares:
- 24. Laboratoires du RéseauNational de diagnostic Génétique des dyslipidémies rares: UF Dyslipidémies-Cardiobiologie Biochimie-Biologie Moléculaire Dr Agnès SASSOLAS Dr Pascale BENLIAN Groupement Hospitalier EST Hôpital Saint Antoine 59 Boulevard Pinel 184 Rue du Faubourg Saint Antoine 69677 Lyon-Bron Cedex 07 75012 PARIS Cedex 12 Laboratoire de Biochimie et de Génétique Moléculaire Centre de Génétique Moléculaire et Dr Jean-Pierre RABÈS Chromosomique Hôpital Ambroise Paré Dr Alain CARRIÉ 9 Avenue Charles de Gaulle UF Endocrinologie Moléculaire, Bât 6 Lapeyronie, 92104 BOULOGNE Cedex Secteur Pitié GH Pitié Salpêtrière, 47-83 Bd de l’Hôpital 75651 PARIS Cedex 13