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![PegIFN-α2a (PEGASYS®)
6.0
Group 1: Clcr ≥100 (n=5)
PEGASYS® Conc. [ng/mL]
5.0 Group 2: 100 <Clcr >80 (n=4)
Group 3: 80 ≤Clcr >60 (n=5)
4.0
Group 4: 60 ≤Clcr >40 (n=6)
3.0 Group 5: 40 ≤Clcr >20 (n=3)
2.0
1.0
0.0
0 48 96 144 192 240 288 336 384 432 480 528
Time [h] Martin et al. AASLD 2000](https://image.slidesharecdn.com/rudlerdialysgreffvhcvhb-100201121022-phpapp02/75/Rudler-Dialyse-Greffe-Vhc-Vhb-40-2048.jpg)
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- 6. Prévalence de l'hépatiteC chez les patients ayant une IR terminale Poordad FF, et al. Semin Liver Dis 2004
- 7. Prévalence de l'hépatiteC chez les greffés rénaux Auteur Année N Ac anti-VHC+ PCR-VHC+ Conway 1992 343 10%* - Bang 1995 - 13%* - Genesca 1995 241 46% 64% Cisterne 1996 346 24% - Haem 1996 339 29% - Hanafusa 1998 280 29% - Mathurin 1999 834 26% - Finelli 2002 - 7,8% NC * Nbreux faux négatifs avec les Tests de 1ere et seconde génération
- 8. Prévalence de l'hépatiteC chez les greffés rénaux Auteur Année N Ac anti-VHC+ PCR-VHC+ Conway 1992 343 10%* - Bang 1995 - 13%* - Genesca de contamination: DIALYSE 64% Mode 1995 241 46% Cisterne En diminution ? 346 1996 24% - Haem 1996 339 29% - Jadoul, Nephrol Dial Transplant 2004 Hanafusa 1998 280 29% - Mathurin 1999 834 26% - Finelli 2002 - 7,8% NC * Nbreux faux négatifs avec les Tests de 1ere et seconde génération
- 9. Greffe rein VHC Greffon rénal + immunosuppression Dialyse Hépatite Surmortalité +/- Greffe rein hépatique ? sévère
- 10. Conséquences des hépatitesB et C chez le greffé rénal • Menaces sur le pronostic vital • Menaces sur le pronostic rénal
- 11. Conséquences des hépatitesB et C chez le greffé rénal • Menaces sur le pronostic vital • Menaces sur le pronostic rénal
- 12. Impact des hépatitesB et C sur la survie des transplantés rénaux Long suivi Non significatif Roth, Kidney Int 1994 Pol, Lancet 1990 Knoll, Am J Kidney Dis 1997 Péjoratif Morales, Transplant Proc 1993 Legendre, Transplantation 1997 Pouteil-Noble, Nephrol Dial Transplant 1995 Pouteil- Noble, Pereira, Transplantation 1995, Kidney Int 1998 Hanafusa, Transplantation 1998 Hanafusa, Mathurin, Hepatology 1999
- 13. Causes de mortalitéaprès transplantation rénale à la Pitié-Salpêtrière Mathurin , Hepatology 1999
- 14. Survie à 10ans des greffés rénaux, en fonction du statut Ag HBs, AC anti VHC, et chez les non infectés Mathurin , Hepatology 1999
- 15. Impact des hépatitesB et C sur la survie à 10 ans après transplantation rénale Patients appariés sur age, sexe, date de la greffe et protocole d’immunosuppression d’ Hépatite B Hépatite C Mathurin , Hepatology 1999
- 16. Conséquences des hépatitesB et C chez le greffé rénal • Menaces sur le pronostic vital – Cirrhose (+++) – Hépatite fibrosante cholestatique liée au VHB (Lau, Gastroenterology 1992) ou au VHC (Zylberberg, Transplantation 1997) – Réactivation virale B – CHC sur foie non cirrhotique(Hiesse, Transplant Proc 1997) – Augmentation de la mortalité cardio-vasculaire ?
- 17. Conséquences des hépatitesB et C chez le greffé rénal • Menaces sur le pronostic vital – Cirrhose (+++) La fibrose progresse-t-elle + vite chez les transplantés rénaux ?
- 18. Progression histologique del’hépatite B après transplantation rénale Aggravation histologique: 85% Cirrhose 28% Fornairon , Transplantation 1996
- 20. Progression histologique del’hépatite C après transplantation rénale • Etude de la vitesse de progression de la fibrose estimée sur 2 biopsies espacées de 3 ans, toutes prélevées dans les 7 ans post transplantation rénale • 3 groupes de 30 patients appariés (âge, sexe, alcool, durée de l’hépatite C, génotype) – Transplantés rénaux (Toulouse) – Hémodialysés (Toulouse) – Contrôles non transplantés non dialysés(Pitié-Salpêtrière) Alric et al, Gastroenterology 2002 al,
- 21. Progression histologique del’hépatite C après transplantation rénale 0,25 Estimation d'après la 1ere d'aprè biopsie * VPF (U Metavir/an) 0,2 Estimation d'après la 2e d'aprè biopsie ** 0,15 ** 0,1 N=30 dans chaque groupe * 0,05 0 Transplantés Transplanté Hémodialysés modialysé Contrôles rénaux NB: F3/F4<15% * p<0,05 ** p<0,05 Alric, Gastroenterology 2002
- 22. Histoire naturelle del’hépatite C chez les transplantés rénaux : discordances conséquences d’un biais de sélection ? Greffe rein VHC Greffon rénal + immunosuppression Pas ou Hépatite peu de peu fibrose sévère VHC Greffon rénal + immunosuppression F2F3/cirr Surmortalité hose hépatique
- 23. Intérêt des techniques non-invasives +++ DEATH
- 24. Biochemical markers (FibroTest)in renal situations Dialysis Tx Total n = 50 n = 60 n = 110 Score < 0.2 21 14 35 NPV (F≤1) 0.71 0.86 0.77 Score > 0.6 4 13 17 PPV (F2-4) 0.75 0.69 0.71 % discordance 28 22 25 Diagnostic 72 78 75 accuracy Mean length : 19 ± 7 mm; mean portal spaces n : 14 ± 7; 50 patients (45%) ≥ F2 Varaut et al. Transplantation 05
- 25. Conséquences des hépatitesB et C chez le greffé rénal • Menaces sur le pronostic vital – Cirrhose (+++) – Hépatite fibrosante cholestatique liée au VHB (Lau, Gastroenterology 1992) ou au VHC (Zylberberg, Transplantation 1997) – Réactivation virale B – CHC sur foie non cirrhotique(Hiesse, Transplant Proc 1997) – Augmentation de la mortalité cardio-vasculaire ?
- 26. Conséquences des hépatitesB et C chez le greffé rénal • Menaces sur le pronostic rénal – Glomérulopathie liée au VHC (Rostaing, Transplantation 1995 ; Pascual, Transplantation 1997) : récurrente et de novo +++, ou au VHB – Dysfonction d’origine cardiovasculaire ou liée au diabète (Bruchfeld, Transplantation 2004) – Hépatotoxicité de l’azathioprine(Pol, Transplantation 1996)
- 27. Survie du greffonaprès transplantation rénale Mathurin , Hepatology 1999
- 28.
- 29. Traitement VHB TraitementVHC • L’indication du • Traiter le malade le + traitement dépend de tôt possible, AVANT la l’état hépatique et du greffe, indications statut greffé/non greffé larges • Tous les traitements • Après la greffe, disponibles et actuels utilisation d’IFN contre- sont utilisables en pré- indiquée et post-greffe
- 30. Traitement de l’hépatiteB chez le greffé rénal et/ou le dialysé • Préhistoire – Interféron alpha – Vidarabine (toxique) Totalement abandonnés – Vaccinothérapie (inefficace) – Ganciclovir • Traitements déjà obsolètes – Lamivudine Représentent 90% des – Adéfovir articles publiés à ce jour – Famciclovir • Traitements actuels Peu de données – Entécavir – Telbivudine – Ténofovir
- 31. Indications et Posologiesdu traitement anti-VHB • Insuffisants rénaux/dialysés • Greffés rénaux – Traitement indiqué si A2,A3 et/ou F2- – Réactivations sévères post F4 ou MEH greffe – Ne pas traiter un malade en attente de – Traitement PREEMPTIF greffe dès l’inscription si pas Ou Traitement PREVENTIF ? d’indication hépatique car l’attente – Posologies classiques peut être longue – Posologies adaptées à la clairance de la créatinine – Entecavir
- 32. Traitement de l’hépatiteB chez le greffé rénal : Lamivudine • Ancien traitement de première intention – 100% d’efficacité virologique initiale (Fontaine, Transplantation 2000) – Contrôle d’une réactivation fulminante B (Lee, Am J Kidney Dis 2001) – Contrôle d’une hépatite fibrosante cholestatique (Chang, Gastroenterology 1998) – Contrôle d’une PAN 16 ans après TR (Bedani, J Nephrol 2001)
- 34. Efficacité et tolérancede l’adéfovir chez le greffé rénal et l’hémodialysé Fontaine, Transplantation 2005 -5,5 Log
- 35. Efficacité et tolérancede l’entécavir chez le greffé rénal et hépatique • 10 malades (8 greffés rénaux & 2 hépatiques) • 9 ADV-R, 1 LAM-R • Suivi médian de 16 mois • 50% négativation PCRHBV • Aucun effet 2aire néphrologique Kamar, Transplantation 2008
- 36. Traitement Préemptif: attendrela détection de l’HBV-DNA (a) est une stratégie efficace • Le traitement Préventif est-il supérieur au traitement Préemptif ? – Pas d’essai – Permet d’espacer la surveillance par PCRHBV
- 37. Stratégie thérapeutique del’hépatite B pré et post transplantation rénale, Résumé • Traitement classique avant la greffe • Traitement systématique après la greffe, préventif ? • Nouveaux analogues nucléosidiques en pré- et post-transplantation – La meilleure prise en charge pourrait être entécavir puis entécavir+ténofovir en cas d’échappement (en attente de confirmation factuelle)
- 38. Plan • Histoire naturelledes hépatites B et C chez les patients ayant une IR terminale et les greffés rénaux • Traitement du VHB en pré-greffe chez l’hémodialysé et en post-greffe • Traitement du VHC en pré et en post-greffe
- 39. Hépatite virale chezun candidat à une transplantation rénale: ce qu’il FAUT faire 1. Tout candidat à la transplantation rénale VHC doit avoir une estimation de la fibrose: biopsie hépatique transjugulaire +++, méthodes non invasives 2. Envisager transplantation foie+rein si F4 3. Tout candidat à la transplantation rénale VHC doit être traité pour son VHC +++
- 40. PegIFN-α2a (PEGASYS®) 6.0 Group 1: Clcr ≥100 (n=5) PEGASYS® Conc. [ng/mL] 5.0 Group 2: 100 <Clcr >80 (n=4) Group 3: 80 ≤Clcr >60 (n=5) 4.0 Group 4: 60 ≤Clcr >40 (n=6) 3.0 Group 5: 40 ≤Clcr >20 (n=3) 2.0 1.0 0.0 0 48 96 144 192 240 288 336 384 432 480 528 Time [h] Martin et al. AASLD 2000
- 41. PegIFN-α2a (PEGASYS®) Pas derelation entre cinétique PegIFN-α2a et ClCréat Utilisation de doses standard de PegIFN possible Martin P, et al. Hepatology 2000, Lamb MW, et al. Hepatology 2001A
- 42. Bithérapie PegIFN-α2a (PEGASYS®)et ribavirine Bruchfeld Carriero Van Rendina 2006 2008 Leusen 2007 2008 Patients (n) 6 12 7 35 α PegIFN-α2a (µg/week) 50-135 135 135 135 Ribavirin (mg/week) 1200-2000 1400 700-1400 700-1400 EPO (UI/week) 10000-30000 ? ? 12000-40000 Tt discontinuation (n) 3 (+ 1 death) 2 (+2 deaths) 0 5 End-of Tt VR (%) 100 ? 100 97 SVR (%) 50 28 71 97 Bruchfeld A, et al. J Viral Hepat 2006, Carriero D, et al. Intern j Artif Organs 2008, Van Leusen, Nephrol Dial Transplant 2008 , Rendina M, et al. J Hepatol 2007
- 43. Expérience Lille/Pitié-Salpêtrière/Nice 23 patients dialysés HCV Drugs* Median doses** Median α2a-PegIFN dose 180 µg/week (135-180) Median Ribavirin dose 172 mg/day (135-180)
- 44. Expérience Lille/Pitié-Salpêtrière/Nice % * ** *** * qualitative PCR negative at week 4, ** 2 logs drop in HCVRNA at week 12, *** available in 17 patients
- 45. 2 periods oftreatment 1. First 14 patients Increase in EPO > HB fall HB targeted: 10 gr/dl 2. Last 9 patients Increase in EPO from the start of the treatment HB targeted: 11 gr/dl
- 46. Side effects First 14 patients Last 9 patients Transfusion (n) 7/14 p=0.01 0/9 Transfusion for HB < 7 gr/dl (n) 2/14 0/9 Discontinuation of therapy (n) 3/14 0/9 severe asthenia* (n) 2/14 0/9 retinal hemorrhage** (n) 1/14 0/9 Death (n) 0/14 1/9*** * after 1 and 4 months, ** after 2 months, *** unrelated to antiviral treatment
- 48. 1. Coopération hépatologue/néphrologue +++ 2. Ne pas diminuer les doses 3. Monitorage Hb/EPO
- 49. Traitement de l’hépatiteC par l’interféron après transplantation rénale Auteur N Schéma % réponse Rejet Retour en virologique dialyse Hanafusa 10 9MU/j 2 sem puis 20 5% NC 3MUx3/sem 22 sem Ichikawa 1 9MU/j 2 sem puis 0 100% NC 9MUx3/sem 22 sem Izopet 15 3 MUx3/sem 6 mois 0 33% 13% Monteon 2 5 MUx3/sem 4 mois 0 0% 0% Rostaing 16 3 MUx3/sem 6 mois 0 29% 19% Tokumoto 6 5-10MU/j 2 sem puis 50 33% 50% 3-5 MUx3/sem 22 sem Thervet 13 3-5MUx3/sem 0 15% NC 48% Rejet (65% retour en dialyse) 6% SVR
- 50. « The NIHConsensus Statement on management of hepatitis C currently lists renal transplant as a contraindication to treatment with interferon » UpToDate 2008
- 51. Ribavirine en monothérapieaprès transplantation rénale • Efficacité biochimique mais pas virologique • Bénéfice histologique possible en cas d’atteinte sévère ? Garnier, Transpl Proc 1997 Kamar, Am J Kidney 2003 Fontaine, Transplantation 2004
- 52. Traitement de l’hépatiteC par ribavirine monothérapie après transplantation rénale 29% redeviennent F2 25% réversion de cirrhose Fontaine et al. Transplantation 2004
- 53. Ribavirine en monothérapieaprès transplantation rénale • Efficacité biochimique mais pas virologique • Bénéfice histologique possible en cas d’atteinte sévère ? Avis d’expert: AUCUNE indication Garnier, Transpl Proc 197 Kamar, Am J Kidney 2003 Fontaine, Transplantation 2004
- 54. Traitement de l’hépatiteC par l’interféron après transplantation rénale La greffe rénale est-elle vraiment une CONTRE- INDICATION à l’IFN ???
- 55. Cas du grefférénal candidat à la retransplantation • Bon candidat à l’éradication virale +++ • En pratique, difficultés liées à : – Risque de rupture capsulaire compliquant un rejet aigu/rejet chronique et nécessitant une détransplantation (Carbognin, Am J Transplant 2006) – Détransplanter le malade
- 56. (Peg)Interféron + Ribavirineaprès transplantation rénale : est-ce possible ? • En transplantation hépatique : efficace et faible risque de rejet (Samuel, Gastroenterology 2003) • 1 Expérience positive dans l’hépatite aiguë C post TR (Tang, J Hepatol 2003) – 4 cas traités par IFN alpha 3MUx3/semaine + 1-1,2 g/j ribavirine – 3 clairances virales / Pas de modification de la fonction rénale • 2 Expériences positives chez des greffés foie-rein avec cryoglobulinémie (Montalbano, J Clin Gastroenterology 2007, Mukherjee Transplantation 07)
- 57. (Peg)Interféron + Ribavirineaprès transplantation rénale : est-ce possible ? • 2 Expériences chez des greffés rénaux dans l’hépatite chronique C : – 17% de RA humoral post TR indépendamment de la date du traitement (Baid, Am J Transplant 2003) , développement d’ Ac anti-HLA donneur-spécifique (liés à IFN ?) – 27% de SVR mais 10% de RA avec une « ultralow dose » (1 MUx3/sem) d’IFN + 600mg/j riba 48s (Shu, Transplantation 2004) • L’intérêt d’une sélection des bons candidats (selon leur profil immunologique) n’a pas été évalué
- 58. (Peg)Interféron + Ribavirineaprès transplantation rénale : est-ce possible ? • Peut-on envisager un traitement chez certains malades ? 1. Glomérulonéphrites associées à l’HCV 2. Hépatite cholestatique fibrosante ou fibrose sévère/cirrhose
- 59. (Peg)Interféron + Ribavirineaprès transplantation rénale : est-ce possible ? • Peut-on envisager un traitement chez certains malades ? 1. Glomérulonéphrites associées à l’HCV – Récurrence possible post-greffe, liée au statut HCV – Indication à une bithérapie Cruzado, Am J Transplant 2003 Alric, Am J Kid Dis 2004
- 60. (Peg)Interféron + Ribavirineaprès transplantation rénale : est-ce possible ? • Peut-on envisager un traitement chez certains malades ? 1. Glomérulonéphrites associées à l’HCV 2. Hépatite cholestatique fibrosante ou fibrose sévère/cirrhose Alternative à la greffe hépatique ?…
- 61. Conclusions • HCV: maladieGRAVE chez le greffé rénal • Faire le bilan et montrer tous les malades à un hépatologue • TRAITER au maximum AVANT la greffe • Ne pas greffer les malades F3- F4 du rein seul