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![ 50 malades avec cirrhose virale C et HTP (GPSH] ≥ 6 mmHg); SVR 12=92%
(AADs)
AASLD 2015, Mandorfer M, et al., Abs. 732
Corrélation entre la réduction du GPSH
et celle de l’élastométrie
Variation du GPSH
• Normalisation du GPSH chez 6/7 malades ayant un GPSH basal de 6-9 mmHg
• Diminution ≥ 20 % ou au dessous de 12 mmHg chez 10/19 malades ayant un GPSH initial ≥
12 mmHg
Variationdel’élasticitéhépatique
(%) Variation du GPSH (%)
r = 0,464, p < 0,01
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Moyenne
avant
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Influence de la guérison virologique sur
l’HTP](https://image.slidesharecdn.com/f3nemfjotektpobqd0pq-signature-6f006525617f2b92773dab668ca306346a0a29494921fcc7056e51c49b86a339-poli-160122161408/75/Thabut2-vhc-vhb-du16-25-2048.jpg)
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Thabut2 vhc vhb du16
- 1. Bénéfices associés àla virosuppression: VHB et VHC DU Hépatites virales 2016 Pr Dominique THABUT Paris, France
- 2. F4 F1 F0 Fibrotic Liver Disease F2 F3 Hemorrhage Liverfailure Cancer Histoire naturelle de la maladie chronique du foie Même évolution chez patients VHC et VHB ? Manifestations extra-hépatiques
- 3. Plan 1. Bénéfices histologiques 2.Prévention des complications hépatiques et bénéfices chez les patients ayant une maladie décompensée 3. Bénéfice sur les manifestations extra- hépatiques
- 4. Méta-analyse de 26études cliniques prospectives 1 2 3 54 4 3 2 1 0 –1 –2 Diminution ADN-VHB par rapport à J0 - Médiane log10 Améliorationdel’indexd’activité histologiqueparrapportàJ0-Médiane p<0,000003 r =0,96 3428 malades avec hépatite chronique B (traités et non traités), 73,6% non-asiatiques Mommeja-Marin H, et al. Hepatology 2003;37:1309-19 Impact de la diminution de l’ADN-VHB sur l’activité histologique
- 5. Malades aveccirrhose (Score Ishak ≥5) : 28% (96/348) à la période initiale, 7% (25/348) à 5 ans de traitement Marcellin P, et al. Lancet 2013; 381: 468–75 Ténofovir et régression de la fibrose 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 P < 0,001 P < 0.001, 6 5 4 3 2 1 0 Score Ishak de fibrose Initial Année 1 Année 5 Malades(%) 28 % 7 %
- 6. ΔscoreIshakdefibroseà5ans Ténofovir et régressionde la fibrose Marcellin P, et al. Lancet 2013; 381: 468–75 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 n=15 n=41 n=14 n=1 n=24 n=1 74% des malades avec score d’Ishak ≥5 avaient une régression de la cirrhose FDR de « non-régression » en cas de virosuppression: IMC
- 7. Before Treatment After Treatment D’Ambrosioet al., Hepatology 2012 Use of Metavir scoring No correlation with clinical events RVS chez les patients VHC et « régression » de la cirrhose
- 8. «Despite ductular proliferationvanishing and lobular zonation restoration, portal inflammation and sinusoidal capillarization may not regress after viral eradication. (HEPATOLOGY 2012;56:532-543)» RVS chez les patients VHC et « régression » de la cirrhose ?
- 9. Bénéfices histologiques dela virosuppression: messages-clés • La virosuppression prolongée chez les patients VHB et VHC s’accompagne à long terme pour la majorité des malades d’une : • Amélioration de l’activité histologique • Régression de la fibrose • « Régression » de la cirrhose (principalement chez les malades ayant un IMC <25 kg/m2 ?) • Amélioration tests non-invasifs de fibrose • Il persiste des anomalies histologiques même en cas de « régression » de la cirrhose chez les patients VHC avec RVS; études nécessaires chez les patients VHB+
- 10. Plan 1. Bénéfices histologiques 2.Prévention des complications hépatiques et bénéfices chez les patients ayant une maladie décompensée 3. Bénéfice sur les manifestations extra- hépatiques
- 11. Compensated Cirrhosis Decompensated Cirrhosis OLT Death Development of Cirrhosis Developmentof Complications Ascites Variceal Bleeding Hepatic Encephalopathy VaricesNO Varices
- 12. Impact du traitementpar entécavir sur la décompensation hépatique et la survenue du CHC 0 20 40 60 80 100 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Mois 155 153 149 145 135 125 115 105 92 58 20 Décompensation CHC n=17 Taux/an : 2,8% 100 % 86 % Surviesanscomplications(%) Patients à risque 60 Lampertico P, et al. AASLD 2012:Abstract 366 418 patients sous ETV, 100% virosuppression à 5 ans Aucune décompensation, 17 CHC (2.8%/an) chez pts cirrhotiques
- 13. La RVS chezles patients VHC+ diminue le taux de décompensation hépatique et de CHC 307 Pts F3 ou F4 106 pts avec RVS (Peg-RBV) Survenue de complications (ascite, hémorragie, OLT) Survenue de CHC Cardoso AC et al., J Hepatol 2010 Bénéfice survie sans OLT
- 14. Prévenir et Réduirele risque de CHC dans le VHC Mardi 4 juin - Paris Survie 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 0 10 20 30 70 Mois depuis randomisation Survieglobale VHB VHC 2 ans 5 ans 99,6 % 97,2 % 86,4 % 96,8 % p = 0,0002 6040 50 Trinchet JC, Paris, EASL 2013 Virémie et risque de complications La cohorte CIRVIR N=1308 N=315 Diminution complications extra-hépatiques Diminution transmission
- 15.
- 16. SINUSOIDAL PORTAL HYPERTENSION Cirrhotic liver Portal vein SinusoidalPortal Hypertension Portal systemic collaterals Splenomegaly
- 17. SINUSOIDAL PORTAL HYPERTENSION Cirrhotic liver Portal vein SinusoidalPortal Hypertension Portal systemic collaterals Splenomegaly Mesure directe 1980
- 18. SINUSOIDAL PORTAL HYPERTENSION Cirrhotic liver Portal vein SinusoidalPortal Hypertension Portal systemic collaterals Splenomegaly Mesure directe 1980 Mesure du Gradient de Pression Hépatique
- 19. Occlue LibreBloquée Mesure duGradient de Pression Hépatique (GPH) GPH = P sus-hépatique bloquée – P sus-hépatique libre P sus-hépatique bloquée = P sinusoïdale P sus-hépatique libre = P VSH ou VCI
- 20. Small varices LargevaricesNo varices 7-8%/year 7-8%/year Varices Increase in Diameter Progressively Medium-Large Varices
- 22. Indications du dépistageendoscopique lors du diagnostic de cirrhose cACLD= compensated advanced chronic liver disease FODG de dépistage SAUF si FS<20 kPa et plq > 150000 De Franchis et al., J Hepatol 2015
- 23. Le gradient depression hépatique: FDR de décompensation HVPG ≥ 10 mm Hg HVPG < 10 mm Hg P<0.001 Incidence of clinical decompensation* *Variceal Bleeding or EH or Ascites Ripoll C et al., Gastroenterology 2007 Pas d’études bien faites (VHB et VHC)
- 24. Traitement antiviral Bet gradient de pression hépatique Manolakopoulos S et al., J Hepatol. 2009;51(3):468-74. • Résultats: Diminution du GPH chez TOUS les patients sauf un qui a développé une résistance à la Lam
- 25. 50 maladesavec cirrhose virale C et HTP (GPSH] ≥ 6 mmHg); SVR 12=92% (AADs) AASLD 2015, Mandorfer M, et al., Abs. 732 Corrélation entre la réduction du GPSH et celle de l’élastométrie Variation du GPSH • Normalisation du GPSH chez 6/7 malades ayant un GPSH basal de 6-9 mmHg • Diminution ≥ 20 % ou au dessous de 12 mmHg chez 10/19 malades ayant un GPSH initial ≥ 12 mmHg Variationdel’élasticitéhépatique (%) Variation du GPSH (%) r = 0,464, p < 0,01 100 60 20 0 40 80 -20 -40 -60 -80 -100 0-20-40-60-80-100 20 40 60 80 100 p < 0,001 30 20 12 10 6 0 Moyenne avant Avant Suivi Moyenne après GPSH(mmHg) 25 Influence de la guérison virologique sur l’HTP
- 26. Influence de l’HTPsur la guérison virologique Mandorfer et al., APT 2015
- 27. Virosuppression chez lespatients VHB et varices oesophagiennes Cirrhose CPT A sans varices oesophagiennes Etude de l’incidence des varices en fonction de la réponse au traitement antiviral Progression ou développement chez des malades non virosupprimés (6/7) Lampertico et al., J Hepatol 2015
- 28. RVS chez lespatients VHC et varices oesophagiennes Cirrhose CPT A sans varices oesophagiennes Etude de l’incidence des varices en fonction de la réponse au traitement antiviral Bruno S et al., Hepatology 2010 Incidence des varices de novo D’Ambrioso R et al., Antivir Ther 2011 Incidence des varices de novo N=272 N=127 Pas d’étude bien faite ds VHB
- 29. Rythme des endoscopiesde surveillance De Franchis et al., J Hepatol 2015 Baveno VI Pas de varice Petites varices Maladie active* 2 ans 1 an Maladie contrôlée** et absence de co- facteurs§ 3 ans 2 ans
- 30. 50 patientsavec cirrhose + décompensée Child-Pugh A et B, gradient HTP > 6 mmHg, varices oesophagiennes/gastriques (78% pts avec GPH>12, GPH médian=16) EASL 2014, Afdhal N, Etats-Unis, Abs. O68 SOF 400 mg + RBV 1 000‒1 200 mg RVS1 2 Observation SOF 400 mg + RBV 1 000‒1 200 mg RVS 12 Bras 1 n = 25 Bras 2 n = 25 S0 S24 S48 S96S72 Influence de la guérison virologique sur l’HTP
- 31. Paramètres cliniques dedécompensation Ascite Encéphalopathie hépatique Patients , n SOF + RBV (n = 25) Observation (n = 25) SOF + RBV (n = 25) Observation (n = 25) Initial 6 9 5 2 Semaine 12 5 8 3 3 Semaine 24 0 7 0 4 49 Amélioration Plq, Albumine Influence de la guérison virologique sur l’HTP EASL 2014, Afdhal N, Etats-Unis, Abs. O68
- 32. SOF/LDV +RBV x 12 ou 24 semaines, 667 patients; RVS12 : 92 %, rechute : 4 % AASLD 2015, Gane EJ et al., Abs. 1049 Traitement de la cirrhose VHC décompensée avant et après TH : études SOLAR-1 et 2 Parmi les Child-Pugh B (n = 187) : 40 % des patients → Child-Pugh A Parmi les Child-Pugh C (n = 77) : 64 % des patients → Child-Pugh B Variations du MELD de l’inclusion à la fin du traitement (S24) chez les cirrhotiques Child-Pugh B/C qui ont eu une RVS12 A l’inclusion MELD < 15 (n = 199) Patients(%) 0 10 20 -16 0 -11 -9 -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 7 8 9 12 13 Aggravation : 26 % 0 0 Amélioration : 56 % <1 2 3 3 8 8 15 17 18 13 7 2 1 <1 1<1 <1<1 32
- 33. 77 patients,cirrhose décompensée en attente TH (hors CHC)MELD moyen 12 ± 5 ; Child A (19 %), B (38 %) et C (40 %) SOF/LDV +/- RBV ou SOF/DCV +/- RBV ou SOF/SMV +/- RBV RVS12 = 88 % ; réponse clinique et biologique : 31/72 patients (42 %) AASLD 2015, Coilly A et al., Abs. 95 0 5 10 15 20 25 30 35 1 2 3 4 5 6 7 8 TH TH ScoredeMELD Patients Inclusion S12 post TT Devenir des 8 patients avec un score de MELD ≥ 20 avant traitement 16 % des patients sortis de liste d’attente pour amélioration 33 Traitement de la cirrhose VHC décompensée avant TH : quelle amélioration ? Disparition de l’ascite chez 32/44 (73%)
- 34. • Patients VHB+sous analogues: • La virosuppression prévient la décompensation hépatique • Travaux encore nécessaires sur l’effet de la virosuppression sur l’HTP • Patients VHC+ avec RVS: • La RVS prévient la décompensation hépatique • Diminution de la survenue des VO avec la RVS • Diminution, voire disparition de l’ascite Virosuppression et prévention des complications: messages-clés
- 35. Probabilité cumulée d’absencede réponse définie par une diminution du score de CPT ≥3 points P<0.001 Yao F et al., J Hepatol 2000; 33 (2): 301-307 Yao F et al., Hepatology 2001; 34: 411-416 Le traitement par Lamivudine améliore la fonction hépatique, la survie sans transplantation et diminue le recours à la greffe Résultats: Survie sans transplantation Probabilité cumulée de survie sans transplantation P=0.009 Proportion de malades transplantés: significativement plus importante dans le groupe contrôle (74% vs 35%, p=0.04) Résultats: Score de CPT
- 36. Le Ténofovir etl’Entévavir améliorent la fonction hépatique Liaw et al., Hepatology 2011;53:62-72 Amélioration significative des paramètres de fonction hépatique dans chaque bras TDF (n=45) FTC/TDF (n=45) ETV (n=22) ADNVHB indétectable n (%) 31/44 (70.5) 36/41 (87.8) 16/22 (72.7) Amélioration du score CPT ≥ 2pts n (%) 7/27 (25.9) 12/25 (48) 5/12 (41.7) Aggravation du score CPT ≥ 2pts n (%) 0/43 1/38 (2.6) 0/22 Variations du MELD (SE) -2.0 (-12.3) -2.0 (-18.4) -2.0 (-10.1) Shim JH et al., J Hepatol 2010; 52: 176–182 RCT, patients cirrhotiques décompensés (Child 7-12)
- 37. Sofosbuvir + ribavirinechez les patients avec cirrhose et hypertension portale • 50 patients avec cirrhose + décompensée • Child-Pugh A et B, gradient HTP > 6 mmHg, varices oesophagiennes/gastriques (78% pts avec GPH>12, GPH médian=16) Afdhal N, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O68 SOF 400 mg + RBV 1 000‒1 200 mg RVS1 2 Observation SOF 400 mg + RBV 1 000‒1 200 mg RVS 12 Bras 1 n = 25 Bras 2 n = 25 S0 S24 S48 S96S72
- 38. Paramètres cliniques dedécompensation Ascite Encéphalopathie hépatique Patients , n SOF + RBV (n = 25) Observation (n = 25) SOF + RBV (n = 25) Observation (n = 25) Initial 6 9 5 2 Semaine 12 5 8 3 3 Semaine 24 0 7 0 4 49 Afdhal N, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O68 Sofosbuvir + ribavirine chez les patients avec cirrhose et hypertension portale Amélioration Plq, Albumine
- 39. • Patients VHB+sous analogues: • Disparition de l’insuffisance hépatique possible • Sorties de liste de TH possibles • Patients VHC+ avec RVS: • Le progrès, c’est maintenant ??? Bénéfices chez les patients ayant une maladie décompensée: messages-clés
- 40. Impact de lacharge virale sur la survenue du CHC: la cohorte REVEAL Chen CJ et al., JAMA 2006 Etude prospective Taiwanaise, 3653 pts inclus en 1991-92 Pts sans cirrhose, AgHBe-, ALT normales
- 41. Impact du traitementpar entécavir sur la décompensation hépatique et la survenue du CHC 0 20 40 60 80 100 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Mois 155 153 149 145 135 125 115 105 92 58 20 Décompensation CHC n=17 Taux/an : 2,8% 100 % 86 % Surviesanscomplications(%) Patients à risque 60 Lampertico P, et al. AASLD 2012:Abstract 366 418 patients sous ETV, 100% virosuppression à 5 ans Aucune décompensation, 17 CHC (2.8%/an) chez pts cirrhotiques Efficacité chez pts avec cirrhose et à haut risque Hosaka T, et al. Hepatology 2012
- 42. 12 Cas deCHC après 5 ans de ténofovir AgHBe- AgHBe+ S206S112 S194 6/6/NA S125 6/3/NA S175 6/6/NA S28 S17 S46 S50 6/6/NA S114 6/6/NA S114 6/6/4 S172 Année 1 Année 2 Année 3 Année 4 Année 5 4 malades avec cirrhose initiale 3 malades avec cirrhose initiale Marcellin P, et al. Lancet 2013; 381: 468–75 and Supplementary Appendix. p.19 Survenue de CHC avec les analogues de 2ème génération
- 43. La RVS chezles patients VHC+ diminue la survenue du CHC Morgan RL et al., Ann Int Med 2013 Fibrose avancée/cirrhose Méta-analyse de 30 études, 31528 pts Valable pour tous stades de fibrose aussi
- 44. Prévention de larécidive du CHC après hépatectomie chez les patients VHB sous analogues Wu CY et al. JAMA. 2012 Nov 14;308(18):1906-14. Cohorte nationale (Taiwan) suivie de 2003 à 2010 4.569 patients AgHBs + avec résection curatrice d’un CHC Comparaison de cohorte patients traités et non-traités (score de propension) Peu de séries sur VHC
- 45. • Patients VHB+sous analogues: • risque de développer un CHC faible et diminué par rapport à un malade non traité • La virosuppression diminue le risque de survenue d’un CHC principalement chez les malades cirrhotiques ou chez ceux ayant un score de risque moyen à élevé • En cas de cirrhose ou de facteur de risque moyen à élevé, le risque de survenue d’un CHC reste important malgré la virosuppression et nécessite la poursuite du dépistage • La virosuppression diminue le risque de récidive de CHC • Patients VHC+ avec RVS: risque diminué mais non nul, chez patients cirrhotiques ou non Virosuppression et prévention du CHC: messages-clés
- 46. Plan 1. Bénéfices histologiques 2.Prévention des complications hépatiques et bénéfices chez les patients ayant une maladie décompensée 3. Bénéfice sur les manifestations extra- hépatiques
- 47. La rémission cliniquedes vascularites liées au VHC est très corrélée à la RVS Zuckerman, J Rheumatol 2000 Naarendorp, J Rheumatol 2001 Cacoub, Arthritis Rheum 2002 Zaja F, Blood 2003 Sansonno D, Blood 2003 Cacoub, Arthritis Rheum 2005 Saadoun, Arthritis Rheum 2007 Guillevin et al., Med Baltimore 2005 Skin Purpura Membrano-proliferative Glomerulonephritis CNS Vasculitis Neuropathy Cryoglobulinemia Vasculitis Fatigue, diabète … VHB: PAN, glomérulonéphrites, virosuppression efficace
- 48. Autres bénéfices dela virosuppression Noyaux gris centraux Diminution Choline et Myoinositol chez patients RVS+ Amélioration tests mémoire, orientation spatiale, apprentissage verbal 15 Pts VHC F3-F4 traités, 8RVS+ IRM cérébrale multimodale avec spectro Byrnes V et al., J Hepatol 12
- 49. La virosuppressiondiminue la survenue des complications hépatiques et améliore la fonction hépatique chez les patients cirrhotiques La virosuppression diminue le risque de survenue et de récidive du CHC La virosuppression diminue les manifestations extra- hépatiques classiques, et certainement d’autres aussi … La virosuppression est-elle la fin de l’histoire pour l’hépatologue ? Bénéfices de la virosuppression: conclusions
- 50. La virosuppression n’estpas la fin de l’histoire pour l ’hépatologue ;) 415 Pts VHC F3-F4 suivis 10 ans 108 pts avec RVS Régression de la cirrhose: 24/43 15/128 nouveaux cas de cirrhose diminution 5.3% (9/171) CHC: 4 nouveaux cas chez pts RVS (NASH) Poynard T et al., J Hepatol 13