Aloimunizacao

Aloimunização
Alloimmunization
Eduardo Baiochi1
Luciano Marcondes Machado Nardozza2
Revisão
Resumo
Aloimunização é a formação de anticorpos quando há a exposição do indivíduo a antígenos não próprios, como ocorre, por exemplo, na transfusão de sangue incompatível e nas gestantes, cujos fetos expressam em suas células sanguíneas antígenos exclusivamente de origem paterna. Este artigo se restringe à aloimunização contra antígenos eritrocitários em pacientes obstétricas. Quase todos os anticorpos antieritrocitários podem ser enquadrados em um dos 29 sistemas de grupos sanguíneos já reconhecidos, sendo os mais comumente implicados na doença hemolítica perinatal o anti-D, anti-c e anti-Kell, seguidos por anti-C, anti-E, anti e, anti-Fyª e anti-Jkª. A pesquisa de anticorpos irregulares permite o diagnóstico de indivíduos aloimunizados e modernas técnicas genéticas têm melhor caracterizado estas pacientes para a profilaxia e segmento pré-natal. O tradicional acompanhamento das gestações de risco para a doença hemolítica perinatal, com a espectrofotometria do líquido amniótico e a transfusão intraperitoneal, vem rapidamente sendo substituído pela doplervelocimetria na artéria cerebral média e a transfusão intravascular guiada por ultrassonografia em tempo real. É possível também citar como avanços melhorias nos materiais e na qualidade do sangue transfundido, que, em conjunto, têm elevado a sobrevivência de fetos acometidos. Indubitavelmente, a correta aplicação da profilaxia com uso do anti-D é exitosa com potencial para reduzir os casos de aloimunização.
Abstract
Alloimmunization is the formation of antibodies when there is an exposition of the individual to non-self antigens, as it occurs, for example, in the transfusion of incompatible blood and pregnancies, in whom the fetus express in its sanguineous cells antigens exclusively of paternal origin. This article is restricted to the alloimmunization against erythrocytes antigens in obstetric patients. Almost all the anti-erythrocytes antibodies can be fit in one of the 29 systems of already recognized sanguineous groups, being more implied in the hemolytic disease of the newborn anti-D, anti-c and anti-Kell, followed by anti-C, anti-E, anti e, anti-Fyª and anti-Jkª. The research of irregular antibodies, to permit the diagnosis of alloimmunizated people, and the modern genetic techniques have better characterized these patients for the prophylaxis and prenatal segment. The traditional accompaniment of the gestations of risk for hemolytic disease of the newborn, with the spectral analysis of the amniotic liquid and the intraperitoneal transfusion, has being quickly substituted for the Doppler ultrasound evaluation in the middle cerebral artery, the intravascular transfusion guided for ultrasonography in real time, beyond improvements in the materials and the quality of the blood, that in set, have raised the survival of the attempting fetus. Doubtlessly, the correct application of the prophylaxis with use of anti-D is successful with potential to reduce the alloimmunization cases.
1 Médico Assistente; Coordenador do Atendimento de Hemopatias e Hemoterapia do Departamento de Obstetrícia da Universidade Federal de São Paulo – UNIFESP – São Paulo (SP), Brasil. 2 Professor Adjunto do Departamento de Obstetrícia e Chefe da Disciplina de Medicina Fetal da Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo – UNIFESP – São Paulo (SP), Brasil.
Palavras-chaveIsoimunização RhGravidezKeywords
Rh isoimmunization
Pregnancy
Correspondência: Eduardo BaiochiRua Emílio Mallet, 465 – apto. 134 – Vila Gomes CardimCEP 03320-000 – São Paulo (SP), BrasilFone/Fax: (11) 5572-2605E-mail: edubaiochi@ultrarapida.com.brRecebido22/4/09Aceito com modificações8/6/09

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Baiochi E, Nardozza LMM
Métodos para elaboração do texto
Esta revisão bibliográfica foi efetuada na base de dados Medline, com coleta de publicações do período de 1966 a 2009, com o uso dos seguintes Medical Subject Headings (MeSH): “RH isoimmunization”, “RH alloimmunization” e “pregnancy”. Antes do período citado, a revisão foi manual. Também foi feito o levantamento bibliográfico junto a base de dados Lilacs, com os seguintes descritores em ciências da saúde (DeCS): aloimunização RH, isoimunização RH e gravidez. Os trabalhos considerados mais relevantes foram referidos no texto.
Aloimunização
Aloimunização é a formação de anticorpos quando há a ocorrência de exposição do indivíduo a antígenos não próprios, como ocorre, por exemplo, na transfusão de sangue incompatível e nas gestantes, cujos fetos expressam em suas células sanguíneas antígenos exclusivamente de origem paterna, os quais podem chegar à circulação materna durante a gestação ou no parto. A ocorrência de hemorragia fetomaterna constitui a base da etiopatogenia de várias afecções, como a doença hemolítica perinatal (DHPN)1, a plaquetopenia aloimune perinatal2, a neutropenia aloimune neonatal3, reações do tipo enxerto versus hospedeiro e, possivelmente, a gênese de algumas doenças autoimunes4. Este artigo será restrito a aloimunização contra antígenos eritrocitários em pacientes obstétricas, evento que quando tomado em conjunto com a incompatibilidade materno fetal para o sistema ABO está presente em 9% das gestantes5.
A sensibilização é muito rara durante a primeira gravidez, ocorrendo somente em torno de 0,8 a 1,5% das vezes, respondendo o contingente de primigestas aloimunizadas por 5 a 6% dos casos, demonstrando que precedendo a aloimunização, quase sempre há uma gestação de concepto positivo para o antígeno sensibilizante (feto imunizante), ou evento transfusional incompatível6.
Ao ser cruzada a placenta, a partir da décima semana de gestação, os anticorpos IgG maternos dirigidos contra antígenos eritrocitários desencadeiam um processo de hemólise imunomediada que resulta em anemia fetal. Esta anemia terá graus variáveis, de acordo com a intensidade da hemólise, determinando diversos mecanismos compensatórios, desde o aumento da eritropoese medular, seguida de recrutamento de sítios extramedulares, como fígado, baço, placenta, rins e até suprarrenais, até que ocorra congestão hepática, obstrução do sistema porta, redução da pressão oncótica e, finalmente, se instale a insuficiência cardíaca e a hidropisia fetal7.
Quase todos os anticorpos antieritrocitários podem ser enquadrados em um dos 29 sistemas de grupos sanguíneos já reconhecidos, sendo o sistema sanguíneo Rh o mais complexo e mais imunogênico após o ABO7. Virtualmente, todos os anticorpos que reagem em um teste de antiglobulina indireto (teste de Coombs indireto), a 37 °C, têm potencial para levar a DHPN8-10 (Quadro 1). Contudo, geralmente a hemólise causada por anticorpos de baixa frequência, na maioria das vezes, não é suficientemente severa para requerer transfusão intrauterina, não obstante possam requerer transfusão neonatal11.
Embora a doença hemolítica neonatal causada pela incompatibilidade feto-materna para antígenos do sistema ABO seja a mais comum, esta tem caráter benigno, pois raramente é grave, excepcionalmente provoca anemia12 e na literatura há descrição de apenas quatro casos de hidropisia por esta causa5, constituindo-se na prática em uma intercorrência neonatal.
O sistema Rhesus (Rh) de grupo sanguíneo é responsável por 95% dos casos da DHPN entre nós10.
O sistema Rh é bastante amplo, perdendo em complexidade apenas para o HLA13, já sendo descrito perto de 50 antígenos ligados ao sistema Rh14. Contudo, somente cinco sorotipos estão envolvidos com formas clinicamente significantes da DHPN, a saber: D, C, E, c, e, sendo o antígeno D notoriamente o mais implicado nos casos de aloimunização, devido a sua maior antigenicidade15. A presença do antígeno D é frequentemente empregada como sinônimo de positividade para o fator Rh, o que também será adotado neste trabalho. O lócus Rh está localizado no braço curto do cromossomo 1, no qual somente dois genes foram identificados, um gene RHD e outro RHCE7. Aproximadamente 55% dos indivíduos Rh-D positivos são heterozigotos em seu lócus RHD16. O complexo Rh é crítico para a estrutura da membrana. Os eritrócitos Rhnull, que faltam as proteínas do Rh, são estomatócitos e esferócitos e os indivíduos afetados têm anemia hemolítica17.
Quadro 1 - Sistemas sanguíneos e anticorpos envolvidos com desencadeamento de doença hemolítica perinatal8,11
Sistema sanguíneo
Anticorpos envolvidos em DHPN
Frequência (%)
Rhesus
Anti-D, E, C, Cw, c, e
55,9
Kell
Anti-K, K1, K2, k, Kpa, K3, Kpb, K4, Ku, K5, Jsa, k6, Jsb, K7, U1a e K10
28,5
Duffy
Anti-Fya, Fyb, Fy3 e Fy5
7,1
MNS
Anti-M, N, S, s, U, Ena, Mia, Mur e Vw
5,7
Kidd
Anti-Jka,
1,9
Lutheran
Anti-Lua
0,7
Anti-U
0,2
Diego
Anti-Dia, Dib, Wra, Di18(ELO) e Di15(BOW)
-
Colton
Anti-Coa e Co3
-
H
Anti-H
-
Outros
Anti-U, JFV, Kg, JONES, HJK e REIT
-

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Aloimunização
A perda da expressão antigênica da proteína D nas hemácias de indivíduos Rh negativos é gerada por três mecanismos principais. Nos caucasianos, o mecanismo é a deleção total do gene RHD. Em dois terços das pessoas de raça negra ocorre o chamado pseudogene, que é a inserção de 37 pares de base no lócus RHD, o qual leva a não codificação da proteína D (stop condon) e outros 15% destes indivíduos carregam um gene híbrido RHD-CE-D, que não expressa o antígeno D e produz um antígeno C alterado. Em asiáticos, 10 a 30% dos fenótipos Rh negativos são DEL, que expressam fracamente o antígeno D, e assim são erroneamente enquadrados como Rh negativos nos testes convencionais para tipagem sanguínea17.
Dentre os indivíduos que expressam o antígeno D, existem ainda variações no fenótipo dependentes de alterações de sua estrutura molecular, estes alelos RHD são classificados como D parcial, D fraco e DEL17.
A importância clínica das variações para pacientes obstétricas está no fato de que aquelas pacientes D fraco, dos subtipos 1, 2 e 3, que compreende 90% desta ocorrência, não produzem anti-D e, assim, podem receber transfusão de sangue Rh positivo e não necessitam receber profilaxia da aloimunização RhD na gestação. Já em pessoas com os subtipos D fraco 6, 7, 11 e 15, há relatos de DHPN fatal secundária à aloimunização RhD7. Já os indivíduos que apresentam D parcial, embora frequentemente sejam rotulados como Rh positivos nos testes convencionais, podem ser aloimunizados por transfusões de sangue Rh positivo ou na gestação de fetos Rh positivos, devendo receber profilaxia com imunoglobulina anti-D sempre que esta condição for detectada17.
Entre nós, o antígeno Rh (D) está presente em torno de 85% dos indivíduos da raça branca, em 90 a 95% dos negros e praticamente em 100% dos amarelos e índios18,19. A frequência de nascimentos com incompatibilidade Rh (D) entre mães e recém-nascidos constatada em nossa população urbana foi de 7%18. O antígeno Rh (D) já está bem desenvolvido e expresso nas hemácias fetais a partir da sexta semana de gestação13.
Somente uma pequena parte das mulheres Rh negativas que tem recém-nascidos Rh positivos, tornam-se imunizadas e tem crianças afetadas pela DHPN, sugerindo que há fatores protegendo a grande maioria das mães da aloimunização. Entre estes, está o fato de que, por motivo ainda não esclarecido, até um terço dos indivíduos são incapazes de produzirem anticorpos anti-D, mesmo depois de repetidos estímulos13. Também se assinala o acentuado grau de proteção conferido pela incompatibilidade ABO entre mãe suscetível e recém-nascido, o que reduziria o risco de sensibilização de 16 para 2% nesta eventualidade20. O provável mecanismo envolvido seria a rápida destruição das hemácias fetais incompatíveis pelos anticorpos maternos anti-A e/ou anti-B, o que originaria a proposta de utilização de plasma contendo elevados títulos de imunoglobulina na prevenção da sensibilização materna.
Diagnóstico
A pesquisa de anticorpos irregulares através do teste de Coombs indireto deve ser realizada para todas as gestantes, na primeira visita pré-natal, e repetido na 28a semana de gestação12, embora haja evidência que anticorpos detectados apenas no terceiro trimestre não causem DHPN21. Se um anticorpo é identificado e ele está associado ao desenvolvimento de DHPN (Quadro 1), então uma titulação deveria ser obtida bem como o genótipo do sangue paterno para o respectivo antígeno. Se o sangue paterno for negativo para o antígeno em questão o feto não será afetado, não sendo necessários testes adicionais se a paternidade é certa22. Caso o sangue paterno seja positivo e heterozigoto para o antígeno em questão, ou ainda, não seja conhecido, podemos utilizar a determinação direta da genotipagem fetal por reação em cadeia da polimerase (PCR)23 em amostra de líquido amniótico, vilo corial, sangue fetal obtido por cordocentese24 ou, ainda, preferencialmente por técnica não invasiva, em amostra de sangue periférico materno com uma acurácia superior a 94,8%25. Caso o sangue paterno seja positivo e homozigoto ou a genotipagem do feto mostre que ele carrega o antígeno para o qual a gestante é sensibilizada, esta deve ser encaminhada para um serviço pré-natal especializado para acompanhamento. Em gestantes que mantenham títulos do anticorpo até 1:8 ou 4 UI/mL, o feto é considerado como de risco mínimo de acometimento antenatal grave pela DHPN26.
Seguimento e terapêutica
Até há menos de uma década, o acompanhamento de gestantes aloimunizadas com risco para DHPN consistia na realização de amniocentese seriada a cada duas a três semanas, para determinação de desvios na densidade óptica do líquido amniótico a 450 nm, até que atingisse o percentil 8027 da zona 2 da curva de Liley28, para idades gestacionais maiores que 28 semanas ou a curva de Queenan et al.29, para idades gestacionais acima de 14 semanas. Quando este patamar era alcançado, era realizada a funiculocentese, tendo na mão sangue preparado para uma imediata transfusão se o hematócrito fetal fosse menor que 30% ou seu nível de hemoglobina menor que 10 g/dL30.
Esta prática vem mudando rapidamente com o emprego da doplervelocimetria na avaliação do pico de velocidade sistólica na artéria cerebral média (PVS-ACM) fetal. O estudo de Mari et al.31 demonstrou que valores maiores que 1,5 múltiplos da mediana no PVS-ACM, para uma determinada idade gestacional, denunciavam todos os

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casos de anemia fetal moderada ou severa com uma taxa de falso-positivo de 12%. A avaliação do PVS-ACM pela doplervelocimetria apresenta vantagens no diagnóstico da anemia fetal, quando comparada com a análise do líquido amniótico pela espectrofotometria. A doplervelocimetria é o método mais eficaz, seguro, não invasivo, de fácil repetição, aquele que fornece o resultado imediatamente por ser um método direto, é o de eleição na aloimunização Kell, em que a anemia ocorre principalmente por depleção medular, ao invés de hemólise e que se usado no acompanhamento de gestantes aloimunizadas evita até 70% dos procedimentos invasivos, porém a técnica adequada e o correto treinamento dos examinadores são fundamentais32,33.
As avaliações podem ser iniciadas a partir da 18a semana de gestação e repetidas semanalmente34, porém com aumento na taxa de falsos-positivos após a 35a semana35; depois da transfusão intrauterina, há redução da sensibilidade para 58% após uma transfusão e para 36% após duas transfusões36. Um normograma construído a partir de valores obtidos da população brasileira apresenta valores de PVS na ACM37.
A ultrassonografia pode revelar sinais da presença da DHPN, como espessamento e alteração da ecogenicidade placentária; hepatoesplenomegalia com aumento de circunferência abdominal do feto; duplo contorno da bexiga, estômago ou vesícula biliar; derrame pericárdico; aumento da hidrocele e do líquido amniótico; ascite ou mesmo a hidropisia, porém são todos sinais tardios que aparecem em fetos severamente anêmicos com déficit de hemoglobina acima de 7 g/dL38. O mesmo pode se dizer dos padrões não reativos ou sinusoidais na avaliação pela cardiotocografia39. Têm surgido descrições de outras formas indiretas de avaliação da anemia fetal baseadas na ultrassonografia, como o índice cárdio-femoral, com sensibilidade de 80,9%, valor preditivo positivo de 73,1% para anemia fetal abaixo de 10 g/dL e um ponto de corte de 0,6040.
Fetos imaturos com anemia moderada ou grave têm indicação de receber transfusão intrauterina (TIU). Esta técnica, originalmente descrita com dupla amniocentese e transfusão intraperitoneal guiada por radioscopia, tem passado por aprimoramentos como a transfusão intravascular com agulha guiada por fetoscopia41 e, atualmente, a infusão intravascular de glóbulos concentrados orientada por ultrassonografia em tempo real28. Este procedimento tem bons resultados, com risco de perda fetal de 1 a 3%, taxa de insucesso de 3,5%42 e a sobrevida global excede 80%22,43. Estão descritas sete diferentes técnicas de TIU.
A técnica de transfusão intravascular mostrou-se claramente superior a intraperitoneal, principalmente nos fetos hidrópicos44. A associação da exosanguíneo à transfusão intravascular tem a seu favor a menor possibilidade de sobrecarga circulatória do feto, mas em contrapartida aumenta o tempo de procedimento. Este último fator aliado a capacidade de acomodação da volemia extra no leito placentário tornou o exosanguíneo menos usual. O emprego da técnica combinada de transfusão intravascular seguida por intraperitoneal resulta em um hematócrito fetal mais estável, alongando o intervalo entre as transfusões, mostrando um declínio médio diário do hematócrito de 0,01% contra 1,1% observado na transfusão intravascular simples45, porém também aumenta o tempo e os riscos do procedimento.
A veia umbilical intra-hepática mostra-se uma alternativa quando há dificuldade ou falha no acesso a inserção placentária do cordão. Com uma taxa de sucesso maior que 90%, baixo índice de complicações, principalmente bradicardia fetal (menor que na funiculocentese) e sangramento intraperitoneal que acaba sendo reabsorvido46.
A transfusão fetal intracardíaca, com uma taxa de complicações de 20%, fica reservada para casos em que o acesso a outra via não foi possível, sendo também descrita na ressuscitação de fetos exanguinados por hemorragia pós-funiculocentese47.
O hematócrito alvo após a conclusão da TIU varia amplamente entre os diversos serviços, entre 30 e 60%48, sendo mais frequentemente adotado entre 40 e 50%16 ou hemoglobina fetal entre 14 e 18 g/dL49. Para o cálculo do volume sanguíneo a ser transfundido há diversas fórmulas49, sendo as mais difundidas: V (mL) = idade gestacional em semanas – 20x10, no caso da transfusão intraperitoneal50 e V (mL) = volemia feto-placentária x hematócrito alvo – hematócrito atual do feto/hematócrito do concentrado de glóbulos, no caso da via intravascular51. Na prática, porém, este volume acaba sendo limitado pela tolerância fetal ao aumento de volemia e viscosidade sanguínea acarretados pela transfusão, ficando entre 30 a 50 mL/kg de peso fetal, infundidos a uma velocidade média de 10 mL/ minuto27. Assim, fetos severamente anêmicos não devem ter seu hematócrito inicial aumentado mais que quatro vezes para não acarretar descompensação cardiovascular, devido à mudança de viscosidade do sangue52.
A transfusão deve ser repetida visando manter o hematócrito fetal acima de 27 a 30%, tomando-se por base o declínio do hematócrito fetal de 1% ao dia. Usualmente, a supressão da eritropoiese fetal ocorre após a terceira TIU. Então, o intervalo entre as transfusões pode ser aumentado tendo como base um declínio diário da hemoglobina de 0,4 g/dL após a primeira transfusão; 0,3 g/dL após a segunda; e 0,2 g/dL após a terceira36. A volemia feto- placentária varia de 117 mL/kg de peso fetal estimado por ultrassom na 18a semana de gestação até 93,1 mL/kg na 31a semana, com valor médio de 110 mL/kg53.
Devemos utilizar nas TIU concentrados de glóbulos tipo O, negativos para o antígeno RhD ou outro antígeno

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Aloimunização
para o qual a gestante seja aloimunizada, devem estar frescos para evitar altos níveis de potássio; com elevado hematócrito ao redor de 80%, para redução da sobrecarga volumétrica; lavados, para remoção de anticorpos; irradiados a 25 Gy, para prevenir a reação enxerto versus hospedeiro; e obviamente com provas sorológicas de rotina negativas incluindo também a sorologia negativa para o citomegalovírus16,22. Eventualmente, a própria gestante pode ser a fonte da doação sanguínea para o seu feto, o que parece trazer algum benefício na redução da aloimunização materna a outros antígenos eritrocitários presentes no sangue heterólogo transfundido, bem como psicológico para as gestantes que sentem que estão ajudando seus fetos54. Os glóbulos transfundidos para o feto têm meia-vida semelhante àquela observada em indivíduos adultos, em torno de 60 dias55.
A ocorrência de hemorragia feto-materna em uma paciente aloimunizada tem o potencial de aumentar a gravidade da DHPN durante a gestação e nas gestações seguintes, assim é recomendado que seja evitada a punção placentária durante a TIU, bem como é contraindicada a biopsia de vilo corial em gestantes aloimunizadas56.
A movimentação fetal durante a TIU pode comprometer o procedimento, bem como aumentar os riscos de intercorrências como lesões viscerais e trauma do cordão umbilical. São empregados, através da funiculocentese, agentes paralisantes. Inicialmente, é usado o brometo de pancurônio e, depois, agentes de ação mais curta como o brometo de vencurônio na dose de 0,1 mL/kg de peso fetal, que leva a cessação quase imediata da movimentação fetal, efeito que persiste por até duas horas57.
A sobrevida fetal após TIU varia com a experiência do serviço e a técnica empregada, com média de sobrevida de 74% para fetos hidrópicos e de 94% para não hidrópicos, com uma perda fetal média de 1 a 3%22, podendo chegar a 20% em fetos hidrópicos58, tendo como causas principais a corioamnionite, amniorrexe prematura, hemorragia fetal, bradicardia, hematoma do cordão, tamponamento e trombose de vasos umbilicais42,59; assim sendo, é obrigatório a obtenção de um termo de consentimento pós-informado registrado no prontuário da paciente, que descreva os riscos e benefícios do procedimento, antes de qualquer atuação.
Pacientes com antecedentes obstétricos de perdas fetais recorrentes, TIU ou exosanguíneo transfusão neonatal secundárias à aloimunização apresentam maior chance de necessitar TIU em idade gestacional precoce nas gestações seguintes60. O período do início do segundo trimestre constitui um desafio para TIU, já que o acesso aos vasos fetais antes da 20a semana é tecnicamente difícil61. Nestas pacientes temos a alternativa da transfusão intraperitoneal61 ou, ainda, manipulação da imunidade materna com uma combinação de plasmaferese materna seriada seguida por gamaglobulina hiperimune endovenosa de 0,8 a 1 g/kg semanalmente62, a partir da 12a semana de gestação até que haja possibilidade para TIU.
Devemos considerar ainda a administração de fenobarbital (30 mg – três vezes por dia), entre sete a dez dias antes do parto, visando induzir a maturidade hepática fetal. Tal procedimento tem mostrado redução da necessidade de exosanguíneo transfusão pela hiperbilirrubinemia de até 75%63, embora ainda não existam estudos controlados.
A época para resolução das gestações acometidas pela DHPN tem mudado. Para fetos submetidos à TIU intraperitoneal, a regra era o parto na 32a semana, evoluindo com síndrome de membrana hialina e necessidade de exosanguíneo transfusão como complicações frequentes. O emprego da TIU intravascular tem encorajado muitos serviços a realizar a última transfusão em torno da 35a semana de gestação, com previsão do parto em torno de três semanas à frente, na maioria dos casos sem necessidade de exosanguíneo transfusão22. É importante lembrar que a TIU não é a priori uma indicação para cesárea eletiva59, e o teste de Clements no líquido amniótico, para avaliação de maturidade pulmonar, fica comprometido devido à presença de bilirrubina e sangue residual das TIU, devendo nestes casos a comprovação da maturidade pulmonar fetal ser feita pela relação lecitina-esfingomielina e a presença do fosfatidilglicerol22.
As crianças que foram submetidas à TIU não apresentaram alterações físicas ou do desenvolvimento com acompanhamento por até 11 anos, exceto a maior ocorrência de surdez neurossensorial, provavelmente pela prolongada exposição a altos níveis de bilirrubina e seu efeito tóxico no oitavo par nervoso craniano64. Em contrapartida, é comum em recém-nascidos, que receberam TIU, a anemia sintomática no primeiro mês de vida, uma vez que a transfusão fetal suprime sua hematopoiese levando a virtual ausência de reticulócitos no sangue periférico e hipoplasia eritroide na medula65, necessitando até seu restabelecimento de suporte transfusional66 e/ou eritropoietina subcutânea, três vezes por semana, 200 UI/kg67.
O manejo das aloimunizadas para o sistema Kell apresenta algumas particularidades. Uma vez que a grande maioria dos pais são Kell negativos68, somente 5% dos recém-nascidos de gestantes aloimunizadas para este fator apresentam DHPN. Assim, nestes casos a abordagem do status antigênico paterno eliminará a necessidade de testes adicionais na maioria dos casos. Contudo, naqueles casos em que o feto de uma gestante aloimunizada carrega este antígeno, tem sido relatada acentuação da anemia fetal por outro mecanismo, que não somente a hemólise, em função da atuação deste anticorpo em células eritroides progenitoras, levando também a redução na eritropoiese. A inibição na formação dos glóbulos vermelhos, como um mecanismo adicional de anemia no feto, faz com que as

alterações da espectrofotometria do líquido amniótico não guardem boa correlação com seu nível de anemia69.
Devido à baixa frequência de aloimunização por outros anticorpos do sistema Rh (C, c, E, e) e anticorpos não-Rh, faltam na literatura protocolos específicos, recomendando-se que nestes raros casos seja seguido o algoritmo usado na aloimunização Rh-D22. Com exceção da aloimunização RhD, não há estratégias específicas para profilaxia. Podemos sempre adotar medidas gerais que minimizem o risco de troca sanguínea feto-materna no período antenatal, evitando procedimentos invasivos no feto e seus anexos bem como manobras de versão externa. Já no parto, deveria ser realizado pela via vaginal; não fazer uso excessivo de ocitocina; realizar amniotomia oportuna; evitar a remoção manual da placenta e não manter o clampeamento do cordão umbilical enquanto se aguarda a dequitação70.
Profilaxia
Embora estejam em andamento estudos com anticorpos monoclonais, produzidos por Engenharia Genética71, toda imunoglobulina anti-D ainda é obtida somente a partir de plasma humano, sendo, portanto, um hemoderivado. Os doadores, em sua maioria, são mulheres pós-menopausadas imunizadas por gestações, ou homens imunizados voluntariamente, mantidos em estado hiperimune por reaplicações constantes de pequenas doses de hemácias Rh positivas. Esta rotina traz alguns riscos para os doadores como: hepatites e imunização contra antígenos eritrocitários não D, além do risco inerente de se submeter a plasmaférese para retirada da imunoglobulina.
No Brasil, todo soro anti-D é importado e só esta disponível em apresentação para uso intramuscular de 250 e 330 μg (Partogama SDF® - Baxter) ou 300 μg (Matergam® - ZLB/Behring). Falta em nosso mercado a apresentação de 50 μg, o qual tem indicação precisa nos abortamentos até 12 semanas de gestação, seu uso representa além de economia, maior racionalidade72.
Em recente revisão sistemática da Fundação Cochrane73, foi apontada a efetividade da profilaxia pós-natal da aloimunização Rh com anti-D, reduzindo a ocorrência de sensibilização para 1,5%. As evidências, porém, foram consideradas limitadas para recomendar qual seria a dose ótima a ser aplicada (Grau B de recomendação). A cobertura profilática obtida no pós-parto não foi substancialmente diferente, quando doses de 100, 200 ou 300 μg de anti-D foram administradas.
A aplicação antenatal de anti-D em gestantes Rh negativas, durante o terceiro trimestre e outros eventos potencialmente sensibilizantes, reduz em mais dez vezes o risco de sensibilização74 (Grau A de recomendação), o que traria a ocorrência de aloimunização Rh (D), com uso pleno da profilaxia, para índices de 1:100022.
Todavia, na prática, a despeito destes esforços, 1 a 2% das mulheres Rh negativas apresentarão formação de anticorpos anti-D, durante ou após a gestação de uma criança Rh positiva75. Em grande parte, isto pode ser atribuído a não aplicação da profilaxia, conforme recomendada76; falha em determinar adequadamente a quantidade de hemorragia fetomaterna, com consequente emprego de subdoses de anti-D; e ainda a eventos de hemorragia feto- materna não diagnosticados durante a gestação77. Este conjunto de situações clínicas é responsável pela ineficácia de 11,3% na taxa de prevenção da aloimunização Rh (D) entre gestantes, o que manteria sua prevalência entre 0,2 a 1% na população, ou ainda, entre 2 a 8,2% naquelas Rh negativas5. Mesmo em centros urbanos, o índice de não utilização da profilaxia com anti-D no período antenatal chega a 80% das pacientes com indicação de recebê-la77, denotando o não cumprimento do protocolo já estabelecido pelo Ministério da Saúde78. A condução e o manejo dos casos de aloimunização demandam pessoal especializado, que domine as várias facetas de DHPN para obter o melhor resultado perinatal possível, bem como difundir a prática da profilaxia.
Resumo para conduta
Todas as gestantes na primeira consulta de pré-natal devem ser submetidas à determinação do grupo sanguíneo ABO-Rh e à pesquisa de anticorpos irregulares pela prova de Coombs indireto (CI). Mulheres D fraco são consideradas, para fins de profilaxia, como sendo Rh positivas e aquelas D parcial e DEL como Rh negativas; aquelas com CI positivo são acompanhadas por um protocolo específico para as sensibilizadas.
Grávidas com Rh negativo e CI negativo devem ser informadas sobre a possibilidade de incompatibilidade sanguínea com seus respectivos parceiros, sendo solicitada a determinação ABO-Rh (D) destes indivíduos. Se o parceiro for Rh positivo ou desconhecido, a gestante fará o CI mensalmente a partir de então e, se este se mantiver negativo, receberá a dose padronizada de 300 μg de anti-D intramuscular na 28a semana e nas primeiras 72 horas depois do parto ou até em 28 dias20, em caso de omissão ou falta do produto, desde que o recém-nascido seja Rh positivo ou D fraco, apresente teste de Coombs direto (CD) negativo e que o parto ocorra após três semanas da primeira dose.
Em casos de abortamento, gestação molar ou ectópica, sangramentos genitais e trauma abdominal na gravidez, biopsia de vilo corial, amniocentese, funiculocentese, versão cefálica externa ou óbito fetal, toda grávida Rh negativa com CI negativo e parceiro Rh positivo ou desconhecido, recebe profilaxia com 300 μg de anti-D intramuscular, preferencialmente nas primeiras 72 horas após o evento20, reaplicada a cada 12 semanas naquelas que se mantenham grávidas16.

Aloimunização
Em não gestantes, Rh negativas, não sensibilizadas, transfundidas inadvertidamente com sangue Rh positivo, administra-se 12 μg de anti-D para cada mililitro de sangue incompatível. Quando se necessita o emprego de mais que cinco ampolas, a dose deve ser fracionada a cada 24 horas16. Para transfusões incompatíveis acima de 900 mL, em homens ou mulheres com prole constituída, nada deve ser feito. Naquelas que desejem engravidar, entretanto, deverá ser feita inicialmente exosanguíneo transfusão de 1,5 volumes, com sangue ABO compatível, Rh negativo, seguida de aplicação de anti-D na dose suficiente para neutralizar 25% do volume de sangue incompatível transfundido7.
A dose de 300 μg de anti-D mostrou-se eficaz em evitar a aloimunização com volumes de hemorragia fetomaterna de até 30 mL (10 μg/mL)78. A realização rotineira de testes para avaliação da ocorrência de hemorragia feto-materna excessiva é ainda uma questão em aberto. No Brasil, o Ministério da Saúde não tem qualquer normatização para a realização de testes para surpreender casos de hemorragias feto-materna excessivos, embora preconizado por alguns autores77,79. O teste mais largamente aplicado para este fim é o Kleihauer-Betke, baseado na resistência da hemoglobina fetal à eluição ácida, permitindo que seja corada, visibilizada e avaliada quantitativamente77. É preconizado que a coleta do sangue materno para avaliação da hemorragia feto-materno, seja feita precocemente, preferencialmente entre 30 e 120 minutos12 após o evento gerador da indicação da aplicação da profilaxia com anti-D.
O risco de aloimunização na moléstia trofoblástica gestacional é desconhecido. Porém, na mola parcial isto seria possível80, indicando-se a profilaxia com anti-D em todos os casos de mola, já que o diagnóstico do subtipo é anatomopatológico, portanto retrospectivo.
A imunização ativa com vacinas de vírus atenuados como o do sarampo, rubéola, caxumba e varíola deve ser adiada por até três meses após a última administração de imunoglobulina anti-D, devido à possibilidade de inativação e prejuízo de sua eficácia.
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