蛋白质序列比较中的Dayhoff、Henikoffs和LLA矩阵

# 蛋白质序列比较中的Dayhoff、Henikoffs和LLA矩阵 ## 1. 引言 在蛋白质序列比较领域，有多种矩阵被用于衡量氨基酸之间的相似性和替代程度，如Dayhoff矩阵、Henikoffs矩阵和LLA矩阵。这些矩阵在蛋白质序列分析、分类和聚类等方面具有重要作用。本文将详细介绍这些矩阵的原理、计算方法以及如何利用它们构建蛋白质序列之间的相似性指标。 ## 2. Henikoffs矩阵与Dayhoff矩阵的比较 ### 2.1 Henikoffs矩阵的计算 考虑一个由单一蛋白质序列家族提供的对齐序列集合S。Henikoffs矩阵是基于无序序列对集合P2(S)进行计数得到的。 设整数表{Aij|1 ≤ j ≤ i ≤ 20}，其中Aij是在整个集合P2(S)中氨基酸Zi和Zj面对面出现的位点数量，即： \[A_{ij}=\sum_{\{s,s'\}\in P_2(S)}A_{ij}(\{s, s'\}), 1\leq j\leq i\leq 20\] 经验概率Qij为： \[Q_{ij}=\frac{A_{ij}}{\sum_{1\leq j'\leq i'\leq 20}A_{i'j'}}, 1\leq j\leq i\leq 20\] 分母值为LK(K - 1)/2，其中L是S序列的公共长度，K是序列数量。 ### 2.2 相关概率计算 在独立性假设下，两个事件的概率分别为： \[E_{ij} = 2f_if_j (1\leq i\neq j\leq 20)\] \[E_{ii} = f_i^2 (1\leq i\leq 20)\] 其中，fi可以表示为： \[f_i = Q_{ii}+\frac{1}{2}\sum_{\{j| j\neq i\}}Q_{ij}, 1\leq i\leq 20\] 引入概率密度rij： \[r_{ij}=\frac{Q_{ij}}{E_{ij}}, 1\leq i, j\leq 20\] 取以2为底的对数： \[s_{ij}=\log_2(r_{ij}), 1\leq i, j\leq 20\] Henikoffs矩阵H定义为： \[H = \{h_{ij} = 2s_{ij}|1\leq i\leq j\leq 20\}\] ### 2.3 与Dayhoff矩阵的概念差异 - **全局持久性概率**：在Henikoffs矩阵中，观察到的持久性经验概率形式为\(\sum_{1\leq i\leq 20}Q_{ii}\)；而在Dayhoff矩阵中，该概率被设定为0.99，即\(\sum_{1\leq i\leq 20}O_{ii}=\sum_{1\leq i\leq 20}f_iM_{ii}=0.99\)。 - **发生概率矩阵**：Dayhoff矩阵的发生概率矩阵{Oij|1 ≤ i ≤ j ≤ 20}是从转移矩阵和经验分布推导得出的；而Henikoffs矩阵的发生概率矩阵{Qij|1 ≤ i ≤ j ≤ 20}是直接从学习集S计算得到的。 ### 2.4 数据分解与加权 如果集合S可以分解为B个块： \[S=\sum_{1\leq b\leq B}S_b\] 且不同块的大小过于不均，每个块由高度同源的蛋白质序列组成，直接计算Qij可能会在生物学意义上产生偏差。此时，采用Henikoffs提出的最近邻类型的连续链接算法进行分解。 对于分解后的情况，(11.4.54)将被替换为： \[A_{ij}=\sum_{1\leq b < b'\leq B}A_{ij}(b, b')\] 其中： \[A_{ij}(b, b')=\frac{1}{k_bk_{b'}}\sum_{(s,s')\in S_b\times S_{b'}}A_{ij}(s, s')\] kb = card(Sb)，kb′ = card(Sb′)，1 ≤ b < b′ ≤ B。 ### 2.5 系数计算 与sij分布相关的两个系数： - **相对熵H**： \[H=\sum_{1\leq i\leq j\leq 20}Q_{ij}\] - **系数E**： \[E=\sum_{1\leq i,j\leq 20}f_if_js_{ij}\] 其中sij = sji，1 ≤ i ≠ j ≤ 20。这两个系数用于比较BLOSUM和Dayhoff矩阵，但相对熵H过于全局，在精确比较方面不够精确。 ## 3. LLA矩阵 ### 3.1 构建元素 建立20种氨基酸集合上的LLA矩阵需要联合经验分布(11.4.66)或(11.4.69)以及边际分布(11.4.67)。 ### 3.2 关联系数 关联系数ρij的计算基于布尔属性之间的关联，其相关形式为： \[\rho_{ij}=\frac{f(i\wedge j)-f_ig_j}{f_ig_j}\] 其中，f(i ∧ j)是对象中属性ai和bj同时存在的比例，fi和gj分别是属性ai和bj存在的比例。 ### 3.3 矩阵计算 在氨基酸集合的情况下，关联系数变为： \[\rho_{ij}=\frac{f(i\wedge j)-f_if_j}{f_if_j}, 1\leq i, j\leq 20\] 将矩阵{ρij|1 ≤ i, j ≤ 20}进行全局归一化，得到矩阵{ρgij|1 ≤ i, j ≤ 20}： \[\rho_{g_{ij}}=\frac{\rho_{ij}-m_1(\rho)}{\sqrt{var_1(\rho)}}, 1\leq i, j\leq 20\] 其中： \[m_1(\rho)=\sum_{1\leq i,j\leq 20}f