提高冷冻电镜密度图分辨率的新算法

### 提高冷冻电镜密度图分辨率的新算法 #### 1. 引言 冷冻电子显微镜（cryo - EM）和低分辨率X射线晶体学是用于阐明大型生物分子复合物三维结构的新兴实验技术。然而，这些方法重构的密度图通常只有中低分辨率，一般在纳米范围内。在这个分辨率下，很难明确解释密度图并拟合原子模型。因此，提高电子密度图质量的方法有可能拓宽冷冻电镜和低分辨率晶体学的应用范围。 B因子锐化是一种常用于提高密度图分辨率的方法。该方法在频域操作，对密度图的傅里叶系数应用负B因子，从而放大编码高分辨率特征的高频分量。但它存在一些局限性： - 其点扩散函数（PSF）的底层模型是各向同性高斯函数，宽度由整体B因子大小决定，这对于二维晶体等各向异性数据可能不合适。 - 会放大噪声，因为密度图中的噪声会贡献高频分量，应用负B因子时这些高频分量会被加权放大。 - 无法结合先验知识来正则化恢复的高分辨率密度图，例如，B因子锐化后的密度图不能保证是非负的。 本文提出了一种新的算法来锐化电子密度图，弥补了热因子锐化的一些缺点。其基本假设是，中低分辨率的密度图可以看作是高分辨率图的扭曲或“模糊”版本，数学上用卷积来建模这个模糊过程： \[y = f * x\] 其中，\(y\)表示观察到的模糊且有噪声的低分辨率图，\(x\)是真实的高分辨率图，\(f\)是线性平移不变的模糊核或点扩散函数（PSF），\(*\)是线性卷积算子。 #### 2. 非负二次规划的盲解卷积 图像形成过程的生成模型为： \[y \approx f * x\] 假设存在零均值、方差为\(\tau^{-1}\)的加性高斯噪声，观察到\(y\)的似然函数为： \[p(y|f, x, \tau) = Z(\tau)^{-1} \exp \left( -\frac{\tau}{2} \| y - f * x \|^2 \right)\] 其中，\(\|\cdot\|\)表示\(L_2\)范数，\(Z\)是归一化配分函数，仅取决于精度\(\tau\)。作为先验条件，我们限制\(f\)和\(x\)为有限大小且位于非负象限：\(p(x) \propto \chi(x \geq 0)\)和\(p(f) \propto \chi(f \geq 0)\)，其中\(\chi\)是指示函数。计算\(f\)和\(x\)的最大后验（MAP）估计等价于求解一个非负约束问题，即最小化负对数似然函数： \[\min_{f \geq 0, x \geq 0} L(f, x) = \frac{1}{2} \| y - f * x \|^2\] 由于\(f\)和\(x\)通过卷积相互依赖，该优化问题是非凸的，难以高效找到全局最优解。不过，目标函数\(L(f, x)\)在单独固定一个变量时，对另一个变量是凸的。这提示我们采用简单的交替下降方案：不直接最小化上述问题，而是迭代求解\(\min_{f \geq 0} L(f)\)和\(\min_{x \geq 0} L(x)\)。 因为卷积是双线性运算，优化\(x\)的问题可以用矩阵表示： \[\min_{x \geq 0} L(x) = \frac{1}{2} \| y - f * x \|^2 = \frac{1}{2} x^T F^T F x - y^T F x + \frac{1}{2} y^T y\] 这等价于求解一个带非负约束的二次规划问题（NNQP）： \[\min_{x \geq 0} \frac{1}{2} x^T A x + b^T x\] 其中\(A = F^T F\)，\(b = -F^T y\)。最近提出了一种基于乘法更新的求解NNQP的新算法。关键思想是将\(A\)分解为正负两部分\(A = A^+ - A^-\)，构造一个辅助函数\(G(x, x')\)，使得\(L(x) \leq G(x, x')\)且\(L(x') = G(x', x')\)。最小化\(G(x, x')\)得到的估计\(\hat{x}\)不会增加目标函数值。 有效的辅助函数为： \[G(x, x') = \frac{1}{2} \sum_{i} \frac{(A^+ x')_i}{x'_i} x_i^2 - \sum_{i} (A^- x')_i \frac{x'_i}{x_i} \log \frac{x_i}{x'_i} + b^T x - \frac{1}{2} x'^T A^- x'\] 对\(x\)最小化\(G(x, x')\)得到更新公式： \[x \leftarrow x \odot \frac{-b + \sqrt{b \odot b + 4 (A^+ x) \odot (A^- x)}}{2A^+ x}\] 对于非负观察图\(y\)，当\(A^+ = F^T F\)，\(A^- = 0\)且\(b = -F^T y\)时，更新公式为： \[x \leftarrow -x \odot \frac{F^T y}{F^T F x}\] 该算法不需要调整学习率，并且保证收敛到全局最优。利用快速傅里叶变换可以高效计算更新规则，因为： \[F x \equiv f * x = F^{-1} \{ F(f) \cdot F(x) \}\] \[F^T x \equiv f \star x = F^{-1} \{ F(f)^* \cdot F(x) \}\] 下面是我们提出的非负盲解卷