Đề tài: Thẩm định quy trình định lượng meloxicam bằng UV – Vis

TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐÔ
KHOA DƯỢC – ĐIỀU DƯỠNG
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC
CHUYÊN NGÀNH DƯỢC HỌC
MÃ SỐ: 52720401
NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH
QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG MELOXICAM
BẰNG PHƯƠNG PHÁP QUANG PHỔ
UV - VIS
Cần Thơ, năm 2017
Sinh viên thực hiện:
LÊ KHÁNH VINH
MSSV: 12D720401186
LỚP: ĐẠI HỌC DƯỢC 7B
Cán bộ hướng dẫn:
DS.CKI. TRẦM HẠNH DUNG

i
LỜI CẢM ƠN
Tôi xin trân trọng gửi lời cảm ơn sâu sắc đến Cô DS.CK1. Trầm Hạnh Dung đã
nhiệt tình hướng dẫn, góp ý, hỗ trợ tạo điều kiện giúp tôi hoàn thành luận văn tốt nghiệp
này.
Tôi xin gửi lời cảm ơn đến Ban Giám Hiệu Trường Đại học Tây Đô, Khoa
Dược Trường Đại học Tây Đô và Cô DS.CK1. Trầm Hạnh Dung đã tạo điều kiện giúp
tôi hoàn thành luận văn.
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến quý Thầy Cô và các bạn Khoa Dược-
Điều dưỡng Trường Đại Học Tây Đô; quý Thầy Cô phòng Bào chế và Kiểm nghiệm
trường Đại học Tây Đô; Cô ThS. Huỳnh Thị Mỹ Duyên trường Đại học Y dược Cần
Thơ đã hỗ trợ tôi rất nhiều trong quá trình nghiên cứu thực nghiệm.
Tác giả luận văn
Lê Khánh Vinh

ii
LỜI CAM ĐOAN
Tôi cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi. Các số liệu, kết quả nêu
trong luận văn là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ công trình nghiên
cứu nào khác.
Cần Thơ, ngày 14 tháng 06 năm 2017
Tác giả luận văn
Lê Khánh Vinh

iii
TÓM TẮT
Bệnh cơ xương khớp là bệnh mãn tính, chiếm tỉ lệ khá lớn trong cộng đồng gặp
khó khăn trong sinh hoạt và vận động cho bệnh nhân. Trong ngành khớp học, nhóm
thuốc kháng viêm không steroid (NSAID) là thuốc thiết yếu, được sử dụng rộng rãi để
điều trị hầu hết các triệu chứng của bệnh khớp cấp tính, mạn tính và viêm phần mềm
cạnh khớp. Meloxicam thuộc nhóm NSAID, ức chế chọn lọc COX – 2 nhưng dùng
qua đường uống lâu dài gây tác dụng phụ, đáng kể là gây tổn hại niêm mạc dạ dày – tá
tràng, làm viêm loét và có thể gây xuất huyết tiêu hóa. Cần có dạng thuốc dùng ngoài
nhằm hạn chế tác dụng phụ của đường uống cho bệnh nhân. Hiện nay, trên thị trường
Việt Nam vẫn chưa có chế phẩm dùng ngoài da nào chứa hoạt chất này, vì vậy nghiên
cứu bào chế một chế phẩm dùng ngoài chứa meloxicam là rất cần thiết. Để tiến hành
nghiên cứu một dạng bào chế mới, việc đầu tiên là phải tiến hành xây dựng và thẩm
định quy trình định lượng phù hợp với điều kiện thực tế. Trong nghiên cứu này,
phương pháp quang phổ UV – Vis được sử dụng để định lượng meloxicam trong chế
phẩm dùng ngoài.
Nguyên liệu được sử dụng trong đề tài này gồm meloxicam, HEC, l – menthol,
borneol, PG, đệm phosphate pH 7,4, ethanol, các hóa chất và dung môi đạt tiêu chuẩn
phân tích. Vì độ tan meloxicam có thể thay đổi trong môi trường pH khác nhau, do đó
đề tài này chọn xây dựng và thẩm định quy trình định lượng meloxicam trong gel bằng
phương pháp quang phổ UV – Vis trong môi trường đệm phosphate pH 7,4 ở bước
sóng 362 nm.
Quy trình định lượng meloxicam trong gel bằng phương pháp quang phổ hấp
thu tử ngoại – khả kiến (UV – Vis) ở bước sóng 362 nm được thẩm định đạt tính đặc
hiệu, tính tuyến tính, độ chính xác và độ đúng.
Về độ đặc hiệu, các dung môi, tá dược chỉ hấp thu ở vùng bước sóng ngắn
không ảnh hưởng đến độ hấp thu của mẫu thử ở bước sóng dài hơn là 362 nm. Dung
môi, tá dược sử dụng đi kèm trong công thức không ảnh hưởng đến độ hấp thu của
hoạt chất nên phương pháp định lượng đạt độ đặc hiệu. Về tính tuyến tính, đề tài đã
thu được phương trình hồi quy tuyến tính y = 0,0522411x + 5,56292-4
và hệ số tương
quan R2
= 0,99976 trong khoảng tuyến tính đã khảo sát nên phương pháp đã đạt tính
tuyến tính. Về độ chính xác, RSD của hàm lượng 6 mẫu là 1,48 % so với giá trị trung
bình ≤ 2 % nên quy trình định lượng đạt độ đặc hiệu. Về độ đúng, tỉ lệ phục hồi nằm
trong khoảng 98 % - 102 % nên phương trình định lượng đạt độ đúng.
Sau quá trình thực nghiệm, “Nghiên cứu xây dựng và thẩm định quy trình định
lượng meloxicam bằng phương pháp quang phổ UV – Vis” đã đạt được các chỉ tiêu về
độ đặc hiệu, tính tuyến tính, độ chính xác (độ lặp lại), độ đúng.

iv
MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN.................................................................................................................. i
LỜI CAM ĐOAN........................................................................................................... ii
TÓM TẮT...................................................................................................................... iii
MỤC LỤC ..................................................................................................................... iv
DANH SÁCH BẢNG................................................................................................... vii
DANH SÁCH HÌNH................................................................................................... viii
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT........................................................................................ ix
CHƯƠNG 1: MỞ ĐẦU...................................................................................................1
CHƯƠNG 2: TỔNG QUAN TÀI LIỆU .........................................................................3
2.1. TỔNG QUAN MELOXICAM (ME).................................................................3
2.1.1. Công thức hóa học.......................................................................................3
2.1.2. Tính chất và độ ổn định...............................................................................3
2.1.3. Một số phương pháp định tính meloxicam .................................................4
2.1.4. Một số phương pháp định lượng meloxicam ..............................................4
2.1.5. Tổng quan một số tính chất dược lý về thuốc NSAID chứa meloxicam ....4
2.1.6. Một số dạng bào chế có chứa meloxicam ...................................................6
2.2. TỔNG QUAN VÀI NÉT VỀ THUỐC MỀM DÙNG NGOÀI DA VÀ NIÊM
MẠC 8
2.2.1. Định nghĩa...................................................................................................8
2.2.2. Kỹ thuật điều chế - sản xuất thuốc mỡ........................................................8
2.2.3. Phân loại:.....................................................................................................8
2.2.4. Yêu cầu chất lượng thuốc mỡ .....................................................................8
2.3. ĐẠI CƯƠNG VỀ GEL......................................................................................9
2.3.1. Định nghĩa...................................................................................................9
2.3.2. Ưu – nhược điểm của dạng thuốc gel .........................................................9
2.3.3. Phân loại......................................................................................................9
2.3.4. Một số đặc tính của gel .............................................................................10
2.3.5. Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của gel........................11
2.3.6. Hydrogel....................................................................................................12

v
2.4. ẢNH HƯỞNG CỦA DUNG MÔI VÀ CHẤT TĂNG TÍNH THẤM ĐẾN
GIẢI PHÓNG VÀ HẤP THỤ QUA DA...................................................................13
2.4.1. Cấu tạo da và con đường vận chuyển thuốc qua da..................................13
2.4.2. Quá trình thấm thuốc qua da .....................................................................15
2.4.3. Các phương pháp làm tăng tính thấm của thuốc qua da ...........................17
2.4.4. Một số phương pháp làm tăng tính tan và tính thấm của meloxicam.......18
2.5. MỘT SỐ CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN TỚI MELOXICAM
VÀ DẠNG THUỐC DÙNG QUA DA......................................................................19
2.6. TỔNG QUAN PHƯƠNG PHÁP QUANG PHỔ TỬ NGOẠI KHẢ KIẾN (UV
– VIS).........................................................................................................................24
2.6.1. Cấu tạo máy quang phổ.............................................................................24
2.6.2. Nguyên tắc hoạt động của máy UV – Vis.................................................24
2.6.3. Ưu điểm của phương pháp quang phổ tử ngoại khả kiến .........................25
2.6.4. Sai số trong phép đo phổ hấp thu UV – Vis..............................................25
2.6.5. Các ứng dụng của quang phổ UV – Vis....................................................25
2.7. TỔNG QUAN QUY TRÌNH PHÂN TÍCH.....................................................26
2.7.1. Các yêu cầu đối với quy trình phân tích....................................................26
2.7.2. Tầm quan trọng của việc thẩm định quy trình phân tích ..........................27
2.7.3. Nội dung thẩm định quy trình phân tích ...................................................27
CHƯƠNG 3 : PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..........................................................31
3.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU .........................................................................31
3.1.1. Đối tượng nghiên cứu................................................................................31
3.1.2. Tiêu chuẩn chọn mẫu ................................................................................31
3.1.3. Tiêu chuẩn loại trừ ....................................................................................31
3.1.4. Địa điểm và thời gian nghiên cứu .............................................................31
3.2. NGUYÊN LIỆU, HÓA CHẤT VÀ THIẾT BỊ................................................31
3.2.1. Nguyên liệu, hóa chất................................................................................31
3.2.2. Thiết bị máy móc.......................................................................................32
3.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................................................................32
3.3.1. Xây dựng quy trình định lượng meloxicam..............................................33
3.3.2. Thẩm định quy trình định lượng ME trong gel thành phẩm bằng phương
pháp quang phổ UV – Vis ......................................................................................33
CHƯƠNG 4: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ................................................................36

vi
4.1. KẾT QUẢ XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG
ME BẰNG PHƯƠNG PHÁP QUANG PHỔ UV-VIS (Cục quản lý dược, 2010)...36
4.1.1. Tính đặc hiệu.............................................................................................36
4.1.2. Tính tuyến tính ..........................................................................................37
4.1.3. Độ chính xác..............................................................................................38
4.1.4. Độ đúng.....................................................................................................39
4.2. THẢO LUẬN ..................................................................................................39
CHƯƠNG 5: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT....................................................................42
5.1. KẾT LUẬN......................................................................................................42
5.2. ĐỀ XUẤT ........................................................................................................42
TÀI LIỆU THAM KHẢO.............................................................................................43

vii
DANH SÁCH BẢNG
Bảng 3.1. Danh sách nguyên liệu và hóa chất dùng cho nghiên cứu ............................31
Bảng 3.2. Danh sách các thiết bị được dùng trong bào chế và kiểm nghiệm................32
Bảng 3.3. Thành phần của mẫu thử giả định và mẫu trắng giả định.............................34
Bảng 3.4. Nồng độ dãy các dung dịch chuẩn ................................................................35
Bảng 3.5. Nồng độ các dung dịch thử thêm chuẩn........................................................35
Bảng 4.1. Kết quả kiểm nghiệm nguyên liệu ME .........................................................36
Bảng 4.2. Kết quả khảo sát tính đặc hiệu ở bước sóng 362 nm ....................................37
Bảng 4.3. Độ hấp thu của các mẫu khảo sát tính tuyến tính ở 362 nm .........................37
Bảng 4.4. Kết quả thẩm định độ chính xác quy trình định lượng gel ME ....................38
Bảng 4.5. Kết quả thẩm định độ đúng quy trình định lượng gel ME............................39

viii
DANH SÁCH HÌNH
Hình 2.1. Công thức cấu tạo của meloxicam...................................................................3
Hình 2.2. Thuốc tiêm Mobic 15 ......................................................................................6
Hình 2.3. Viên nang Metolop 7,5 mg..............................................................................6
Hình 2.4. Viên nén Meloxicam STADA 7,5 mg.............................................................7
Hình 2.5. Viên đạn meloxicam 15 mg.............................................................................7
Hình 2.6. Sơ đồ cấu tạo của da......................................................................................14
Hình 2.7. Các con đường vận chuyển thuốc qua da......................................................16
Hình 2.8. Sơ đồ cấu tạo máy quang phổ UV – Vis .......................................................24
Hình 4.1. Phổ hấp thu UV-Vis của nguyên liệu ME, mẫu chuẩn ME và dung dịch mẫu
trắng...............................................................................................................................36
Hình 4.2. Phổ hấp thu UV-Vis của mẫu thử giả định và mẫu trắng giả định................37
Hình 4.3. Đồ thị tuyến tính của độ hấp thu ME theo nồng độ ......................................38

ix
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT
NSAID Non – Steroid Anti – Inflammatory Drug (thuốc kháng
viêm không steroid)
ME Meloxicam
PEG Polyethylen glycol
UV – Vis Ultraviolet Visible (tử ngoại khả kiến)
COX Cyclo – oxygenase
MC Methyl cellulose
CMC Cacboxylmethyl cellulose
HEC Hydroxyethyl cellulose
HPMC Hydroxypropyl methycellulose
HEMA Hydroxyethyl methacrylat
NVP N – vinyl - 2 –pyrrolidone
HPMA N – (2 – hydroxypropyl) methacrylat
N/D Nước trong dầu
DMSO Dimethyl sulfoxid
EC Emulsifiable concentrate
TEA Triethanolamine
NaLS Natri lauryl sulfat
EO Ethyl oleat
OA Acid oleic
HPC Hydroxypropyl cellulose
HPLC Sắc ký lỏng hiệu năng cao
EF Hiệu quả của chất làm tăng tính thấm
RQ48h Lượng chất giải phóng sau 48 giờ
LT Thời gian tiềm tàng
Cmax Nồng độ tối đa
AUC Diện tích dưới đường cong
IPM Isopropyl myristat
ED50 Effective dose 50 % (liều có hiệu quả ở 50 %)
RSD Relative Standard Deviation (độ lệch chuẩn tương đối)
SD Standard Deviation (độ lệch chuẩn)
λmax Bước sóng cực đại
TNHH Trách nhiệm hữu hạn

1
CHƯƠNG 1: MỞ ĐẦU
Viêm xương – khớp, đau khớp, đau cơ, bong gân … gây cảm giác khó chịu,
khiến những sinh hoạt thường ngày của người trở nên khó khăn. Có rất nhiều nhóm
thuốc tác dụng hiệu quả đối với những triệu chứng trên, trong đó có nhóm kháng viêm
non – steroid (NSAID) được sử dụng rất phổ biến. Tuy nhiên khi sử dụng bằng đường
uống trong thời gian dài NSAID gây ra nhiều tác dụng phụ, đặc biệt trên đường tiêu
hóa (gây viêm, loét, chảy máu đường tiêu hóa). Những chế phẩm chứa NSAID dùng
ngoài giúp hạn chế những tác dụng phụ không mong muốn mà hiệu quả điều trị vẫn
tương đương với dạng uống. Vì vậy, việc bào chế các chế phẩm thuốc giảm đau dùng
ngoài cần được phát triển nghiên cứu.
Meloxicam là NSAID phổ biến được sử dụng rộng rãi. Hiện nay, trên thị trường
nước ta, meloxicam có rất nhiều dạng bào chế như thuốc tiêm, viên nang, viên nén,
viên đạn, hỗn dịch nhưng chưa có dạng thuốc dùng ngoài da. Các dạng thuốc uống
truyền thống có sinh khả dụng thường không ổn định và phụ thuộc nhiều yếu tố như:
tốc độ làm rỗng dạ dày, cửa sổ hấp thu hẹp ở ruột non,… nên hiệu quả điệu trị chưa
cao. Nếu sử dụng bằng đường uống thời gian dài sẽ gây ra các tác dụng phụ, đặc biệt
trên đường tiêu hóa (gây viêm, loét, chảy máu đường tiêu hóa). Cần có một dạng thuốc
khác để đáp ứng hiệu lực điều trị cao. Dạng thuốc dùng ngoài da ít bị các enzyme phá
hủy trong quá trình hấp thu, có tác dụng tại chỗ, ít tác dụng phụ, dễ sử dụng…nên hệ
trị liệu qua da có thể đáp ứng những yêu cầu trên.
Để tiến hành nghiên cứu một dạng bào chế mới, việc đầu tiên là phải tiến hành
xây dựng và thẩm định quy trình định lượng phù hợp với điều kiện thực tế (đối với
những quy trình không có sẵn trong Dược điển). Sau đó là tiến hành thiết kế và tối ưu
hóa công thức bào chế hoàn chỉnh. Trong đó, quá trình định lượng hoạt chất phải đáp
ứng các tiêu chuẩn về độ đặc hiệu và độ chính xác (hoặc độ đặc hiệu và độ đúng) tùy
theo trường hợp cụ thể. Các phương pháp định lượng như chuẩn độ điện thế, sắc ký
lỏng hiệu năng cao (theo Dược điển Việt Nam 4) cho kết quả có độ chính xác và độ tin
cậy cao nhưng phương pháp này tốn nhiều thời gian, phức tạp, sử dụng dung môi độc
hại, đắt tiền. Với những hạn chế trên, đề tài này sử dụng phương pháp quang phổ UV –
Vis để giúp cho quá trình định lượng được tiến hành đơn giản, chính xác, kinh tế, ít sử
dụng hóa chất độc hại mà vẫn có thể đảm bảo được các yêu cầu về định lượng.
Đề tài “Nghiên cứu xây dựng và thẩm định quy trình định lượng
meloxicam bằng phương pháp quang phổ UV – Vis” được thực hiện với các chỉ
tiêu sau:
- Xây dựng quy trình định lượng meloxicam bằng phương pháp quang phổ
UV-Vis.

2
- Thẩm định phương pháp định lượng meloxicam trong gel thành phẩm với
các chỉ tiêu: độ đặc hiệu, khoảng tuyến tính, độ chính xác (độ lặp lại), độ
đúng.

3
CHƯƠNG 2: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
2.1. TỔNG QUAN MELOXICAM (ME)
2.1.1. Công thức hóa học
- Công thức phân tử: C14H13N3O4S2
- Khối lượng phân tử: 351,4
- Công thức cấu tạo:
N
SH3C
OH
OO
O
N
H
N
S
H3C
Hình 2.1. Công thức cấu tạo của meloxicam
- Tên khoa học: 4 – hydroxy – 2 – methyl – N – (5 – methyl – 2 – thiazolyl) – 2H
– 1,2 – benzothiazin – 3 – carboxamid – 1,1 – dioxid, phải chứa từ 99,0 % đến
100,5 % C14H13N3O4S2 tính theo chế phẩm đã làm khô. (Bộ Y tế, 2009)
2.1.2. Tính chất và độ ổn định
- Bột màu vàng nhạt, hầu như không tan trong nước, khó tan trong aceton, tan
trong dimethylformamid, rất khó tan trong ethanol 96 % và methanol.
- Hằng số phân ly (pKa): 4,08 ± 0,01 trong hỗn hợp nước/ethanol (1:1); 4,63 ±
0,03 trong nước/ethanol (1:4) (British Pharmacopoeia, 2005).
- Độ ổn định: (Stefan H., 2002)
 Trong dung dịch, meloxicam khá ổn định trong khoảng pH từ 8,5 đến 9,0 và
ổn định nhất ở pH 8,8.
 Meloxicam không bền dưới tác động của nhiệt, ẩm và ánh sáng. Sau 24
tháng trong điều kiện 30 o
C, độ ẩm 70%, tránh ánh sáng, meloxicam hầu
như không bị phân hủy.
- Độ tan:
 Meloxicam thực tế không tan trong nước (0,012 mg/ml), rất ít tan trong
ethanol và methanol (< 0,4 mg/ml), ít tan trong aceton, tan trong
dimethulformamid. Trong các glycol, độ tan của meloxicam tăng từ
ethylene glycol đến PEG 400 (3,763 mg/ml). Do không phân cực,
meloxicam có độ tan giảm khi độ phân cực của dung môi tăng (N. Seedhler,
S. Bhatia, 2003), (British Pharmacopoeia, 2005).

4
 Trong hỗn hợp dung môi: Hầu hết các trường hợp, độ tan của meloxicam
tăng do việc kết hợp dung môi làm giảm hằng số điện môi. Ví dụ, độ tan của
meloxicam trong PEG 400 là 3,763 mg/ml, khi dùng hỗn hợp ethanol/PEG
400 (1/9), độ tan có thể đạt tới 4,023 mg/ml. (N. Seedhler, S. Bhatia, 2003)
Theo Chang và ctv, độ tan của meloxicam trong hỗn hợp đệm phosphat
7,4/ethanol (50/50) đạt 12502,06 ± 135,91 µg/ml. (Jui - Sheng Chang et al.,2007)
 Trong môi trường pH khác nhau: Do có bản chất là acid nên độ tan của
meloxicam giảm trong môi tường acid và trung tính, tăng trong môi tường
kiềm. Theo nghiên cứu của P. Luger và ctv, tùy theo pH, meloxicam có thể
tồn tại trong dung dịch dưới 4 dạng khác nhau: anion, enol, lưỡng tính và
cation. (P. Luger et al., 1996)
2.1.3. Một số phương pháp định tính meloxicam
- Nguyên liệu ME được định tính bằng phương pháp quang phổ hấp thu tử ngoại
– khả kiến (UV – Vis). Trong methanol, ME cho hấp thu cực đại ở bước sóng
354 nm. (Bộ Y tế, 2009)
- ME ở dạng bào chế viên nén được định tính bằng phương pháp sắc ký lớp
mỏng và sắc ký lỏng. (Bộ Y tế, 2009)
2.1.4. Một số phương pháp định lượng meloxicam
- Nguyên liệu ME được định lượng bằng phương pháp chuẩn độ điện thế trong
môi trường khan (Bộ Y tế, 2009).
- Meloxicam ở dạng bào chế viên nén được định lượng bằng phương pháp sắc ký
lỏng hiệu năng cao (Bộ Y tế, 2009).
- Meloxicam ở dạng bào chế gel được định lượng bằng phương pháp sắc ký lỏng
hiệu năng cao (Bachhav Y. G. and Patravale V. B., 2010).
2.1.5. Tổng quan một số tính chất dược lý về thuốc NSAID chứa meloxicam (Bộ
Y tế, 2007)
Hiện nay các dạng bào chế chứa meloxicam trên thị trường chỉ có một số dạng như
viên nén và hỗn dịch uống, chưa có dạng bào chế dùng ngoài.
2.1.5.1. Chỉ định
Meloxicam là thuốc kháng viêm không steroid (NSAID) thuộc họ oxicam.
Meloxicam có tính kháng viêm mạnh cho tất cả các loại viêm. Bên cạnh đó, thuốc có
tác dụng hạ sốt, giảm đau, chống viêm và chống kết tập tiểu cầu. Tuy nhiên, do tác
dụng hạ sốt kém nên meloxicam chủ yếu dùng giảm đau và chống viêm.
Meloxicam dạng viên được chỉ định trong điều trị một số bệnh lý như:
- Viêm đau trong bệnh khớp dạng thấp.
- Viêm đau xương khớp (hư khớp, thoái hóa khớp).

5
- Viêm cột sống dính khớp (thời gian ngắn).
2.1.5.2. Chống chỉ định
Mẫn cảm với thuốc, người có tiền sử dị ứng với aspirin hoặc các thuốc chống
viêm không steroid khác. Không được dùng meloxicam cho những người có triệu
chứng hen phế quản, polyp mũi, phù mạch thần kinh hoặc bị phù Quincke. Loét dạ dày
tá tràng tiến triển.
Chảy máu dạ dày, chảy máu não. Không dùng dạng thuốc đặt trực tràng cho
người có tiền sử viêm trực tràng hoặc chảy máu trực tràng. Suy tim nặng, suy thận
nặng (loại trừ thẩm tách máu).
2.1.5.3. Cơ chế tác dụng
Cyclo – oxygenase (COX) là một enzyme có tác dụng thúc đẩy việc tạo ra các
prostaglandin (một hormone điều trị một số chức năng của cơ thể như viêm, thân
nhiệt, co cơ). COX có 2 loại đó là cyclo – oxygenase 1 (COX – 1) và cyclo –
oxygenase 2 (COX – 2). COX – 1 tham gia tổng hợp các prostaglandin có tác dụng
bảo vệ niêm mạc dạ dày, COX – 2 tham gia tạo các prostaglandin khi có các triệu
chứng viêm.
Meloxicam có khả năng ức chế các tổng hợp các prostaglandin, chất trung gian
gây viêm. Ở cơ thể sống (in vivo), meloxicam ức chế sinh tổng hợp prostaglandin tại
ví trị viêm mạnh hơn ở niêm mạc dạ dày hoặc thận, giúp hạn chế tác dụng phụ. Đặc
tính an toàn cải tiến này là do thuốc ức chế chọn lọc đối với COX – 2 so với COX – 1.
So sánh giữa liều gây loét và liều kháng viêm hữu hiệu trong thí nghiệm gây viêm ở
chuột cho thấy thuốc có độ an toàn và hiệu quả hơn các NSAID thông thường khác .
2.1.5.4. Thận trọng
Có tiền sử loét dạ dày - tá tràng, đang dùng thuốc chống đông máu vì thuốc có
thể gây loét dạ dày tá tràng, gây chảy máu. Phải ngừng thuốc ngay nếu có biểu hiện
bất thường trên da, niêm mạc hoặc có dấu hiệu loét hay chảy máu đường tiêu hoá.
Không dùng meloxicam khi đang tham gia các hoạt động lái tàu xe, vận hành máy;
thời kỳ mang thai, thời kỳ cho con bú, bệnh thận, bệnh gan.
2.1.5.5. Tác dụng không mong muốn
Bên cạnh tác dụng trị liệu, meloxicam còn gây ra một số tác dụng không mong
muốn ảnh hưởng không nhỏ đến sức khỏe người dùng như: Rối loạn tiêu hoá, buồn
nôn, nôn, đau bụng, táo bón, trướng bụng, tiêu chảy; thiếu máu; ngứa, phát ban trên
da; đau đầu, phù. Ít gặp trường hợp tăng nhẹ transaminase, bilirubin, ợ hơi, viêm thực
quản, loét dạ dày - tá tràng, chảy máu đường tiêu hoá tiềm tàng; giảm bạch cầu, giảm
tiểu cầu; viêm miệng, mày đay; tăng huyết áp, đánh trống ngực, đỏ bừng mặt; tăng
nồng độ creatinin và urê máu, đau tại chỗ tiêm; chóng mặt, ù tai và buồn ngủ.

6
2.1.6. Một số dạng bào chế có chứa meloxicam
Thuốc tiêm Mobic 15 mg/1,5 ml
Nhà sản xuất: Boehringer Ingelheim Ellas A.E, Hy Lạp
Thành phần: dung dịch tiêm bắp 15 mg/1,5 ml: 1,5 ml, hộp 5 ống.
Hình 2.2. Thuốc tiêm Mobic 15
Viên nang Metolop 7,5 mg
Nhà sản xuất: Công ty TNHH Dược phẩm Shin Poong Daewoo Việt Nam
Thành phần: Meloxicam 7,5 mg. Hộp 10 vỉ x 10 viên nang.
Hình 2.3. Viên nang Metolop 7,5 mg

7
Viên nén Meloxicam STADA 7,5 mg
Nhà sản xuất: Công ty liên doanh TNHH Stada, Việt Nam
Thành phần: Meloxicam 7,5 mg. Hộp 5 vỉ x 10 viên nén.
Hình 2.4. Viên nén Meloxicam STADA 7,5 mg
Thuốc đạn Meloxicam 15 mg
Nhà sản xuất : S.C. Magistra C & C, Romania
Thành phần : meloxicam 15 mg. Hộp 6 viên
Hình 2.5. Viên đạn meloxicam 15 mg

8
2.2. TỔNG QUAN VÀI NÉT VỀ THUỐC MỀM DÙNG NGOÀI DA VÀ NIÊM
MẠC (Bộ Y tế, 2009)
2.2.1. Định nghĩa
Dạng thuốc có thể chất mềm, đồng nhất dùng để bôi lên da và niêm mạc nhằm
gây tác dụng tại chỗ hoặc đưa dược chất thấm qua da và niêm mạc, làm trơn hoặc bảo
vệ.
Thành phần của thuốc gồm một hay nhiều dược chất, được hòa tan hay phân tán
đồng đều trong một hoặc hỗn hợp tá dược, thuộc hệ phân tán một pha hoặc nhiều pha.
Tá dược sử dụng có nguồn gốc thiên nhiên hoặc tổng hợp, thân dầu hay thân
nước. Ngoài ra, trong thành phần tá dược còn có thêm chất bảo quản, chất chống oxy
hóa, chất ổn định, chất nhũ hoá, chất làm thơm và các chất làm tăng tính thấm của
dược chất.
2.2.2. Kỹ thuật điều chế - sản xuất thuốc mỡ
- Phương pháp hòa tan: thuốc mỡ kiểu dung dịch.
- Phương pháp trộn điều đơn giản: thuốc mỡ kiểu hỗn dịch.
- Phương pháp trộn đều nhũ hóa: thuốc mỡ kiểu nhũ tương, có 2 trường hợp:
 Trộn đều nhũ hóa.
 Nhũ hóa trực tiếp.
2.2.3. Phân loại:
- Thuốc mỡ (ointments)
- Bột nhão (pastes)
- Kem (creams)
- Gel (gels)
2.2.4. Yêu cầu chất lượng thuốc mỡ
- Phải là hỗn hợp hoàn toàn đồng nhất giữa hoạt chất và tá dược, trong đó hoạt
chất phải đạt độ phân tán càng cao càng tốt.
- Thể chất mềm, mịn màn, không tan chảy ở nhiệt độ thường và dễ bám thành lớp
mỏng khi bôi lên da hoặc niêm mạc.
- Hiệu quả điều trị cao đúng với mục đích và yêu cầu khi thiết kế công thức.
- Bền vững (về lý, hóa và vi sinh) trong quá trình bảo quản.
- Không gây kích ứng, dị ứng đối với da và niêm mạc dù phải sử dụng trong thời
gian dài.
- Không gây bẩn áo quần và dễ rửa sạch bằng xà phòng và nước.
- Ngoài ra, mỗi loại thuốc mỡ còn phải đáp ứng một số yêu cầu đặc biệt riêng tùy
theo loại thuốc mỡ: thuốc mỡ bảo vệ da, thuốc mỡ gây tác dụng điều trị toàn
thân, thuốc mỡ tra mắt, thuốc mỡ bôi vết thương,...

9
2.3. ĐẠI CƯƠNG VỀ GEL
- Gel bôi da và niêm mạc là những chế phẩm thể chất mềm, sử dụng tá dược tạo
gel thích hợp.
- Gel thân dầu (oleogels): Trong thành phần sử dụng tá dược tạo gel, bao gồm
dầu parafin phối hợp với tá dược thân dầu khác, có thêm keo silic, xà phòng
nhôm hoặc xà phòng kẽm .
- Gel thân nước (hydrogels): Thành phần bao gồm nước, glycerin, propylen
glycol, có thêm các tá dược tạo gel như polysaccharid (tinh bột, tinh bột biến
tính, acid alginic và natri alginat), dẫn chất cellulose, polyme của acid acrylic
(carbomer, carbomer copolymer, carbomer interpolymer, methyl acrylat) và các
chất vô cơ (magnesi - nhôm silicat. (Bộ Y tế, 2009)
2.3.1. Định nghĩa
Theo B. W. Barry thì gel là những hệ bán rắn 2 thành phần giàu chất lỏng. Đặc
tính điển hình của gel là cấu trúc liên tục giống như chất rắn. Trong gel phân cực điển
hình, polyme tự nhiên hoặc tổng hợp tạo hệ cốt 3 chiều xuyên suốt chất lỏng thân
nước. Người ta cũng sử dụng một số loại sét như bentonit, Veegum (magnesium
aluminum silicate) và Laponit để tạo gel. (M. E. Aulton, 1988), (Bùi Thị Luyến, 2011)
2.3.2. Ưu – nhược điểm của dạng thuốc gel (Bùi Thị Luyến, 2011)
2.3.2.1. Ưu điểm
- Thuốc được hấp thu qua da vì vậy tránh được những yếu tố ảnh hưởng như: pH
của dịch tiêu hóa, thức ăn trong dạ dày...
- Dễ sử dụng.
- Sử dụng tá dược thân nước nên thể chất tương đối ổn định, ít thay đổi theo điều
kiện thời tiết.
- Khi sử dụng, giải phóng dược chất nhanh, không cản trở hoạt động sinh lý bình
thường của da, không trơn nhờn, dễ rửa sạch bằng nước.
2.3.2.2. Nhược điểm
- Khó bảo quản, kém bền vững dễ bị khô nứt, không thấm sâu.
- Thời gian tác dụng ngắn.
2.3.3. Phân loại
2.3.3.1. Theo bản chất của 2 pha:
- Gel vô cơ (hệ gel 2 pha): Tá dược tạo gel là chất rắn phân tán dạng keo: silica
vi tinh thể, sét, cellulose vi tinh thể. Ví dụ: bentonit mắc – ma, gel nhôm
hydroxyd.
- Gel hữu cơ (hệ gel 1 pha): Chất tạo gel là các polyme tự nhiên (alginat
pectin...); bán tổng hợp (MC, CMC, HEC, HPMC...) hay tổng hợp (carbomer)

10
và một số chất khác như: polyethylen, poloxamer 407, sáp, xà phòng sơ nước
(nhôm sterat); polyethylen oxyd. (H. A. Lieberman, 1996) (Bùi Thị Luyến,
2011)
2.3.3.2. Theo bản chất của dung môi:
- Hydrogel: Là dạng gel thân nước, chứa polyme không tan trong nước nhưng có
khả năng hút nước và trương nở. Đây là một nhóm lớn và có rất nhiều ứng
dụng.
- Organogel: Có dung môi không tan trong nước làm pha liên tục. Ví dụ:
Plastibase (PE phân tử thấp hòa tan trong dầu khoáng và được lắc lạnh).
- Xerogel (gel khô): Có tỷ lệ dung môi thấp, tạo thành bằng cách bay hơi dung
môi để hình thành cấu trúc gel. Chúng có thể trở lại trạng thái gel khi thêm
những chất hút ẩm và làm trương nở cốt gel. Ví dụ: gelatin khô; mảnh
tragacanth, acacia; cellulose khô và polystyren. (H. A. Lieberman, 1996) (Bùi
Thị Luyến, 2011)
2.3.4. Một số đặc tính của gel
2.3.4.1. Khả năng trương nở
Gel có khả năng hấp thu chất lỏng và tăng thể tích. Khi chất lỏng thấm vào cốt
gel, tương tác gel – gel được thay thế bằng tương tác gel – dung môi. Sự trương nở bị
giới hạn bởi mức độ các liên kết chéo trong cốt gel . Đối với các gel protein, mức độ
trương nở bị chi phối bởi pH và sự có mặt của chất điện phân. (H. A. Lieberman,
1996), (M. E. Aulton, 1988)
2.3.4.2. Co cụm
Đây là hiện tượng xảy ra khi tương tác giữa các tiểu phân trong pha phân tán
quá lớn, khiến cho những giọt dung môi bị đẩy ra khỏi pha phân tán và tập hợp trên bề
mặt gel, khiến gel bị co lại. Cơ chế của quá trình này có liên quan tới sự co giãn của
các phân tử polyme, áp suất thẩm thấu, pH và nồng độ chất điện giải... (H. A.
Lieberman, 1996), (Lloyd V. Allen, 2002)
2.3.4.3. Cấu trúc
Những tiểu phân vô cơ có cấu trúc dạng phiến mỏng như các loại sét (bentonit,
kaolin) có khả năng tạo gel khi hydrat hóa do lực hút giữa bề mặt phẳng và các bờ
mang điện tạo cho các tiểu phân cấu trúc 3 chiều và cố định dung môi. Nhưng tương
tác này có thể bị bẻ gãy khi khuấy hoặc rung lắc.
Dạng gel hữu cơ có cấu trúc chuỗi dài do liên kết hydro giữ nước và nhóm
hydroxyl của chất tạo gel. Chuyển động ngẫu nhiên liên tục của phân tử và dung môi
sẽ “bẫy” những sợi polyme và tạo ra độ nhớt của gel.

11
Muối có thể hút nước trong polyme bị hydrat hóa, dẫn tới sự kết tủa và đặc lại
của gel. Các cation đa trị có ảnh hưởng lớn tới dung dịch polyme anion, vì vậy ion
natri và calci thường được thêm vào dung dịch CMC và alginat để tạo gel.
Alcol cũng làm thay đổi đặc tính của dung môi. Thêm nhiều alcol sẽ khiến tạo
ra những giọt tụ khi pha màu polyme tách khỏi pha dung môi.
Nhiệt độ ảnh hưởng tới cấu trúc gel tùy theo tính chất và cơ chế polyme tương
tác với dung môi. Nhiều chất tạo gel tan tốt trong nước nóng, khi nhiệt độ giảm xuống
sẽ khiến gel đặc lại. Với polyme tan nhiều trong nước lạnh, dung dịch của chúng
thường được đun nóng. Gel tạo ra bởi sự thay đổi nhiệt độ có khả năng trở lại hình
dáng cũ đưa về điều kiện ban đầu. Gel tạo bởi các phản ứng hóa học như tạo cầu muối
và liên kết chéo thì không thuận nghịch.
Phân tử lượng cũng đóng vai trò quan trọng, ở cùng nồng độ những polyme có
khối lượng phân tử lớn cho độ nhớt cao hơn và ngược lại. (H. A. Lieberman, 1996)
2.3.4.4. Tính lưu biến
Gel thuộc nhóm chất giả dẻo, độ nhớt giảm tỷ lệ với lực tác dụng. Tính lưu biến
bao gồm các thông số độ nhớt, áp lực trượt, điểm cong, độ cứng, cường độ đứt gãy.
(James Swarbrick , 2006).
Đối với gel vô cơ, các tiểu phân phân tán trong nước tạo cấu trúc này bị phá vỡ
dẫn tới sự chảy lỏng. Đối với gel hữu cơ, khi lực tác dụng tăng, các phân tử polyme sẽ
được sắp xếp lại theo hướng nhất định song song với nhau, do đó chúng dễ trượt lên
nhau gây ra sự chảy và làm giảm độ nhớt. Gel hữu cơ thường bền vững hơn gel vô cơ.
(H. A. Lieberman, 1996)
2.3.5. Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của gel
Chất lượng của gel thường được kiểm tra thông qua một số chỉ tiêu sau: (Lê
Quan Nghiệm, 2007)
2.3.5.1. Cảm quan:
Mịn, mềm, đồng nhất, không có mùi lạ, không biến màu, không cứng lại hay
tách lớp ở điều kiện thường, không được chảy lỏng ở nhiệt độ 37 o
C và phải bắt dính
trên da hay niêm mạc khi bôi.
2.3.5.2. pH:
Gel thân nước có thể xác định pH bằng phép đo điện thế trên pH kế.
2.3.5.3. Thể chất của gel:
Độ nhớt, độ chuyên sâu, khả năng bám dính, khả năng chảy ra khỏi tuýp, độ
dàn mỏng, độ đồng nhất.
2.3.5.4. Tính chất vật lý: Điểm nhỏ giọt, điểm đông đặc.

12
2.3.5.5. Thử nghiệm tính kích ứng trên da
2.3.5.6. Đánh giá in vitro sinh khả dụng của gel:
Phương pháp khuếch tán qua gel, phương pháp dùng màng bán thấm.
Trong phương pháp dùng màng bán thấm, màng được dùng trong thử nghiệm
có nhiều loại: loại có nguồn gốc từ da (da người, da động vật) và loại không có nguồn
gốc từ da động vật. Với mục đích làm cho mô hình thử nghiệm trở nên đơn giản hơn
thì nhiều loại màng nhân tạo được dùng như cellulose, polycarbonat, polyethylen hoặc
polydimethylsiloxan.
Trong số các màng nhân tạo thì màng silicon, do có cấu trúc lưỡng cực nên
phần nào mô phỏng được cấu trúc lipid kép của da. Nhiều công trình nghiên cứu đã
cho thấy mặc dù hệ số thấm qua màng silicon cao hơn nhiều so với qua da thật nhưng
lại có sự tương quan đáng kể với hệ số thấm qua da chuột. Do đó, màng silicon được
cho là một mô hình đơn giản để nghiên cứu sự ảnh hưởng của các thành phần tá dược
lên sự phân chia, thấm và lưu giữ phân tử thuốc.
Đối với các màng lỗ xốp (chẳng hạn cellulose acetat) thì ứng dụng chính là để
tối ưu hóa công thức, kiểm soát chất lượng và so sánh sinh khả dụng giữa các chế
phẩm vì các loại màng này có thuộc tính cản trở rất kém, không mô phỏng tính cản trở
của da. Do đó, để mô phỏng đặc tính cản trở của da thì các màng xốp này thường được
phủ thêm lipid như isopropyl myristat, dodecanol hoặc là hỗn hợp có thành phần tương
đồng với lớp sừng. (Ehrhardt C. and Kim K. J., 2008)
2.3.6. Hydrogel
2.3.6.1. Khái niệm
Hydrogel là mạng lưới polyme thân nước có cấu trúc 3 chiều, có khả năng hút
nước hoặc dịch sinh học, chứa một lượng lớn chất lỏng ở trạng thái trương nở. Lượng
nước này quyết định rất lớn đến tính chất của hydrogel như tính thấm, tính chất cơ
học, tính chất bề mặt và tương hợp sinh học. Phần polyme được liên kết chéo bởi cả
lực vật lý và hóa học. (H. A. Lieberman, 1996), (James Swarbrick, 2006)
Hydrogel có thể được tạo bởi những polyme tự nhiên (fibrin, collagen, acid
hyaluronic, dextran, alginat...) hoặc tổng hợp (hydroxyethyl methacrylat (HEMA), N –
vinyl -2 –pyrrolidone (NVP), N – (2 – hydroxypropyl) methacrylat (HPMA), acid
methacrylic, acid acrylic...). (Chien-Chi Lin and Andrew T. Metters , 2006)
2.3.6.2. Cơ chế giải phóng dược chất từ hydrogel
- Giải phóng theo cơ chế kiểm soát khuếch tán: là cơ chế giải phóng phổ biến
nhất đối với hydrogel. Thuốc giải phóng tuân theo định luật Fick và thường
được xác định nhờ thực nghiệm hoặc đánh giá dựa trên các thuyết về động lực
học. (Chien-Chi Lin and Andrew T. Metters , 2006)

13
- Giải phóng theo cơ chế kiểm soát trương nở: Xảy ra khi thuốc khuếch tán
nhanh hơn gel trương nở. Mô hình của cơ chế này thường liên quan tới các
trạng thái dịch chuyển ranh giới xung quanh khi phân tử thuốc giải phóng tại bề
mặt của gel trương nở và pha nước. (Chien-Chi Lin and Andrew T. Metters ,
2006)
- Giải phóng theo cơ chế hóa học: Dùng để miêu tả các phân tử giải phóng do
phản ứng xảy ra trong cốt gel. Phản ứng thường gặp là sự phân tách các chuỗi
polyme do thủy phân; phân hủy enzym hoặc phản ứng thuận nghịch và không
thuận nghịch xảy ra giữa các mạng lưới polyme và phân tử dược chất. (Chien-
Chi Lin and Andrew T. Metters , 2006)
2.3.6.3. Ứng dụng
Hydrogel có rất nhiều ứng dụng trong cả lĩnh vực dược phẩm và mỹ phẩm, y
sinh học. Ở đây chỉ đề cập đến những ứng dụng phổ biến trong dược phẩm.
- Hydrogel bị phân hủy sinh học: Dược chất được bào chế dưới dạng gel để cấy
vào cơ, mô rồi tự phân hủy bởi enzym. (Chien-Chi Lin and Andrew T. Metters ,
2006) , (James Swarbrick, 2006).
- Hydrogel thông minh (hay nhạy cảm với môi trường): Có khả năng trương nở
hay co lại tùy theo pH, nhiệt độ và một số phân tử đặc biệt (calci, glucose,
kháng nguyên...). Dùng bào chế các dạng thuốc uống đặc biệt: Thuốc được bảo
vệ khi qua dạ dày, thuốc tự điều chỉnh giải phóng insulin tùy thuộc nồng độ
đường trong máu... (Chien-Chi Lin and Andrew T. Metters , 2006) , (James
Swarbrick, 2006).
- Gel siêu xốp: với khả năng thấm hút nước và trương nở rất nhanh, gel có thể
tăng kích thước tới hơn vài trăm lần mà không thay đổi hình dạng, được ứng
dụng bào chế thuốc giải phóng nhanh. (Hosein Omidian et al., 2007), (Kinam
Park, 2008)
2.4. ẢNH HƯỞNG CỦA DUNG MÔI VÀ CHẤT TĂNG TÍNH THẤM
ĐẾN GIẢI PHÓNG VÀ HẤP THỤ QUA DA
2.4.1. Cấu tạo da và con đường vận chuyển thuốc qua da (Lê Quan Nghiệm, 2007)
Da được cấu tạo gồm 3 lớp chính theo thứ tự từ trên xuống dưới là biểu bì,
trung bì và hạ bì. Ngoài 3 lớp chính thì da có các bộ phận phụ xen kẽ như bao lông,
tuyến bã nhờn, tuyến mồ hôi, sợi thần kinh, mạch máu, bạch mạch,...

14
Hình 2.6. Sơ đồ cấu tạo của da
- Biểu bì: (còn gọi là thượng bì hay ngoại bì) là lớp tổ chức ngoài cùng của da.
Lớp này có bề dày trong khoảng 0,1 – 1 mm tùy theo vị trí của cơ thể bao gồm:
 Màng chất béo bảo vệ: có bản chất là một nhũ tương kiểu N/D và pH acid
(khoảng bằng 5) nên chỉ cho các lớp thân dầu đi qua. Tướng dầu là hỗn hợp
các chất béo được tiết ra từ các tuyến bã nhờn. Tướng nước gồm nước và
các chất được tiết ra từ tuyến mồ hôi chứa một số ion và một lượng nhỏ các
chất khác như urê, glucose, acid lactic... Chất nhũ hóa chủ yếu là cholesterol
và các este của nó. Lớp này hầu như không ảnh hưởng đến sự hấp thụ của
thuốc.
 Lớp sừng: (còn gọi là lớp đối kháng hay là hàng rào bảo vệ) lớp này có vai
trò quan trọng nhất trong quá trình hấp thu thuốc. Bề mặt lớp sừng được cấu
tạo bởi các tế bào sừng có tác dụng bảo vệ cơ thể chống lại các tác động của
các yếu tố bên ngoài, đồng thời giữ vai trò quan trọng trong quá trình thấm
nước và các chất qua da. Mặt khác, lớp sừng còn có khả năng giữ lại một
phần hoạt chất nên được coi như một kho dự trữ hoạt chất và phóng thích
hoạt chất từ từ.
 Vùng hàng rào Rein: không thấm nước và không cho nước di chuyển từ các
lớp tế bào dưới lên lớp tế bào sừng của biểu bì, do vậy cũng đóng vai trò
quan trọng trong quá trình thấm và hấp thu nước qua da.
 Lớp niêm mạc: giữ vai trò sinh sản các tế bào mới.
- Trung bì: (còn gọi là chân bì hay nội bì) có bề dày khoảng 3 – 5 mm cấu tạo
gồm hai lớp

15
 Lớp thứ nhất: gồm các tế bào liên kết còn non và rất ít sợi, có nhiều mao
mạch, bạch mạch và tận cùng của sợi thần kinh.
 Lớp thứ hai: Rắn chắc hơn và có tính đàn hồi hơn nhờ sợi liên kết collagen
(chất keo thân nước). Các chất thân nước dễ dàng qua lớp tổ chức này.
Trung bì còn có các tuyến bã nhờn và các tuyến mồ hôi và hệ mao mạch
cung cấp màu để vận chuyển chất dinh dưỡng, chất thải, điều hòa huyết áp
và nhiệt độ cũng như tiếp nhận hoạt chất chuyển đến các mô, đến các tổ
chức cần trị liệu.
- Hạ bì: Lớp tổ chức trong cùng của da, nối da với môi trường bên trong cơ thể,
có bản chất là một lớp mỡ kiểu nhũ thương N/D, do đó các chất thân dầu dễ
dàng thấm qua. Hạ bì có các mao mạch, các sợi thần kinh, đặc biệt là nơi chứa
chân của các tuyến mồ hôi và hành của các bao lông.
- Các bộ phận phụ: Gồm các bao lông, các tuyến bã nhờn, các tuyến mồ hôi,
các sợi thần kinh, các mạch máu, bạch mạch,… nằm xen kẽ trong các tổ chức
trên cho hoạt chất thấm qua với tốc độ nhanh nhưng vì chỉ chiếm khoảng 0,1%
diện tích của da nên tổng lượng hoạt chất thấm qua các bộ phận phụ là không
đáng kể.
2.4.2. Quá trình thấm thuốc qua da (Lê Quan Nghiệm, 2007)
Hoạt chất từ trong chế phẩm khuếch tán đến các mô phải trải qua một quá trình
được minh họa trong Hình 2.7. và tùy vào mục đích trị liệu mà hoạt chất có thể được
dẫn để thấm tới trung bì hoặc có thể tới cả hạ bì để vào tuần hoàn chung.

16
Hình 2.7. Các con đường vận chuyển thuốc qua da
 Bản thân không thể thấm và hấp thu sâu vào các tổ chức bên trong vì vậy phải
cần tới vai trò dẫn thuốc của tá dược. Tùy bản chất, các tá dược có thể thấm nông hoặc
sâu vào các tổ chức của da nhưng hầu như không được hấp thu vào hệ tuần hoàn. Khác
với hoạt chất, tá dược thấm chủ yếu theo các khe giữa các tế bào biểu bì và theo đường
các bộ phận phụ. Do đó, khi thiết kế công thức, căn cứ vào giai đoạn và đường thấm

17
thuốc với các rào cản, nhà bào chế phải chọn mỗi hoạt chất một tá dược hoặc hỗn hợp
tá dược thích hợp để có thể dẫn thuốc đến đúng vùng cần hấp thu.
2.4.3. Các phương pháp làm tăng tính thấm của thuốc qua da
Cơ chế chủ yếu của sự vận chuyển hợp chất qua da là sự khuếch tán thụ động
tuân theo định luật Fick được biểu diễn bằng phương trình sau: (Lê Quan Nghiệm,
2007)
Trong đó:
V: tốc độ khuếch tán của hoạt chất
D: hệ số khuếch tán của các phân tử thuốc trong màng
K: hệ số khuếch tán giữa màng và môi trường khuếch tán
S: diện tích màng (diện tích bề mặt lớp khuếch tán = diện tích da)
∆C: chênh lệch nồng độ giữa hai bên màng (hai bên tổ chức da)
∆x: bề dày của màng khuếch tán (bề dày của da)
Vì vậy tác động vào quá trình và tốc độ hấp thu thuốc qua da chính là tác động
một cách hợp lí vào các yếu tố trên.
Một trong những biện pháp giúp tăng tính thấm của thuốc là làm tăng độ
khuếch tán của các phân tử thuốc qua da bằng cách sử dụng các chất tăng thấm. Một
số chất tăng thấm thường được sử dụng như: (Bauerova K., Matusova D. and Kassai
Z., 2001)
Amin và amid: Các chất tăng thấm trong nhóm này gồm urê; amino acid và
este; amid; azon và dẫn xuất, pyrrolidon và dẫn xuất.
Urê làm tăng tính thấm nhờ duy trì độ ẩm của da nhưng hiệu quả lại phụ thuộc
chủ yếu vào bản chất của thuốc, ví dụ urê không cho hiệu quả đối với indomethacin.
Hiệu quả của amino acid được cho là do tác động lên các tế bào keratin.
Các amid tương tác với lipid của da giúp tăng cường tính thấm. Một số amid
được dùng như dimethylacetamid (kích ứng mạnh); dẫn xuất methyl, methoxy, butyl
và isobutyl của N-dodecylacetamid; crotamiton, …
Azone®
(laurokapram dodecylazacycloheptan-2-on) là một trong những chất
tăng thấm được nghiên cứu kỹ. Cơ chế gia tăng tính thấm của Azone®
phần lớn là nhờ
làm thay đổi tính linh động của lớp lipid giữa các tế bào của lớp sừng (do làm xáo trộn
cấu trúc lớp màng đôi lipid) và cũng không loại trừ nguyên nhân là do liên quan đến sự
hình thành cặp ion. Azone®
thường được dùng kết hợp với ethanol, propylene glycol
và acid oleic. Hiệu quả gia tăng tính thấm của Azone®
đối với nhóm NSAID đã chứng
minh đối với indomethacin, diclofenac.

18
Pyrrolidon có hiệu quả tăng thấm nhờ phân tử có cả phần thân nước và phần
thân dầu nên sẽ tác động lên các thành phần lipid và protein của da. N-methyl-2-
pyrrolidon là chất tăng thấm đầu tiên được nghiên cứu trong nhóm này có hiệu quả cao
nhưng lại gây độc tính trên da không hồi phục nên hiện nay dẫn xuất 3-hydroxy
thường được dùng và cho thấy hiệu quả còn tăng gấp 2 lần.
Terpen: được sử dụng rộng rãi trong cả mỹ phẩm lẫn dược phẩm vì được cơ sắp
xếp của lipid trong lớp sừng và làm tăng tỷ lệ phân chia của thuốc trong da với trong
dạng thuốc. Sự kết hợp của terpen với các chất tăng thấm truyền thống như dimethyl
sulfoxid (DMSO) và Azone®
sẽ giúp loại trừ tác dụng phụ của các chất này. Một số
terpen thường dùng để tăng tính thấm như d-limonen, limonene oxid, 1,8-cineol,
nerolidol, menthon, menthol, carvon, thymol, …
Acid béo và este của chúng: Các acid béo được nghiên cứu nhiều nhất là acid
oleic, acid lauric. Đối với este thì isopropyl myristat thường được dùng. Cơ chế tăng
thấm của chúng là nhờ tác động lên cả thành phần lipid và protein của lớp sừng. Este
của acid lauric và acid oleic cho tác động hoạt động bề mặt nổi trội hơn hẳn.
Chuỗi dài của các acid này thể hiện sự tối ưu giúp cân bằng giữa tính thân dầu của
chúng và tính thân nước của nhóm alcol, kết quả là đạt hiệu quả cao trong việc làm lớp
lipid ở lớp sừng linh động.
Hợp chất macrocyclic: Điển hình là cyclodextrin và dẫn xuất của chúng. Cơ
chế tăng thấm của các chất này dựa vào sự thay đổi thuộc tính của lớp sừng và/hoặc
hiệu quả của chúng đối với sự phân bố thuốc trên da.
Sulphoxid: Đại diện cho nhóm này là DMSO. Tuy nhiên, hiện nay các chất này
bị hạn chế sử dụng vì độc tính của chúng.
Các chất tăng thấm khác: Dẫn xuất của oxazolin, oxazolidinon, imidazolin,
prolin este, … cho thấy có hiệu quả với nhiều loại thuốc như thuốc khác histamin,
thuốc tác động lên hệ giao cảm, thuốc lợi tiểu, kháng sinh nhóm β-lactam.
Ngoài sử dụng các chất tăng thấm tác động lên hệ số khuếch tán D của thuốc thì
còn có một số phương pháp khác giúp tăng cường tính thấm như sử dụng hoạt chất ở
dạng tiền dược, tăng gradient nồng độ của thuốc và sử dụng ở trạng thái quá bão hòa,
sử dụng điện trường hoặc sóng siêu âm, …
2.4.4. Một số phương pháp làm tăng tính tan và tính thấm của meloxicam
Độ tan của meloxicam được tăng cường bằng cách sử dụng một số dung môi,
hỗn hợp dung môi. Meloxicam rất kém tan trong nước cũng như một số dung môi
phân cực khác. Tuy nhiên, khi dùng hỗn hợp các dung môi với tỷ lệ thích hợp thì sẽ
làm gia tăng độ tan của meloxicam. Chẳng hạn, độ tan của meloxicam trong nước,
glycerol lần lượt là 0,012 mg/ml, 0,138 mg/ml nhưng độ tan của meloxicam trong hỗn

19
hợp glycerol : ethanol ở tỉ lệ 40 : 60 là 0,484 mg/ml; đặc biệt khi dùng hỗn hợp dung
môi ethanol : PEG 400 ở tỉ lệ 10 : 90 thì giúp làm tăng độ tan của meloxicam lên đến
4,023 mg/ml. (Seedher N., Bhatia S., 2003),
Độ hòa tan của meloxicam được tăng cường bằng cách tạo hệ phân tán rắn với
β-cyclodextrin với sự hiện diện của các polyme thân nước như K30, HPMC (K4M),
HPMC (Methocel, IH). Kết quả cho thấy, sự hiện diện lượng nhỏ polymer thân nước
làm tăng hằng số bền biểu kiến của phức qua đó làm tăng ý nghĩa độ tan của
meloxicam. Trong đó, hệ phân tán rắn gồm 3 thành phần meloxicam, β-cyclodextrin
và 0,12 % HPMC (Methocel, IH) làm tăng độ tan của meloxicam nhiều nhất (0.09
mg/ml). (Awasthi S. S., Kumar T. G., Manisha P., Preeti Y. and Kumar S. S., 2011),
Tăng cường tính thấm invitro của meloxicam bằng cách dùng gel nền gồm 0,3
% hydroxypopyl cellulose, hệ dung môi propylen glycol : ethanol : nước (1 : 1 : 1) kết
hợp một số chất tăng thấm như DMSO, tween 20, acid oleic, menthol ở các tỉ lệ khác
nhau. Kết quả thử nghiệm tính thấm in vitro cho thấy sự gia tăng tính thấm meloxicam
cao nhất khi sử dụng gel nền kết hợp với menthol ở nồng độ 5 %. Đối với các chất
tăng thấm còn lại, DMSO và tween 20 không cải thiện tính thấm của meloxicam trong
gel nền đã chọn; acid oleic cho tác dụng tăng tính thấm của meloxicam cao nhất ở
nồng độ 1 %, giảm tác dụng khi tăng nồng độ sử dụng lên 5 %. (Jantharaprapap R. and
Stagni G., 2007)
2.5. MỘT SỐ CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN TỚI MELOXICAM
VÀ DẠNG THUỐC DÙNG QUA DA
* Ruiz Martinez và ctv (2007) nghiên cứu tính lưu biến và khả năng giải phóng
của gel meloxicam 0,3% (dạng muối natri), nhằm tìm ra một công thức có cảm quan
và tính chất phù hợp với dạng thuốc dùng tại chỗ, đồng thời, giải phóng nhanh nhất.
Tác giả so sánh mức độ giải phóng meloxicam từ gel carbopol thân nước và lipogel
(thân dầu) có sử dụng dầu ô liu và chất diện hoạt: lipogel 1 dùng PEG – 4 olivat và
lipogel 2 sử dụng sorbitan olivat. (M. A. Ruiz Martinez et al., 2007)
Lipogel được tạo ra bằng cách phối hợp 5% chất diện hoạt và 3% EC trong pha
dầu, sau đó đun nóng tới 100o
C trong điều kiện khuấy với tốc độ không đổi. Khi hỗn
hợp đồng nhất, ngừng đun nóng, tiếp tục khuấy tới khi nguội đến nhiệt độ phòng. Để
yên 48 giờ. Thêm meloxicam để tạo gel dạng hỗn dịch. Hydrogel bào chế bằng cách
phối hợp carbopol với dung dịch meloxicam (10% PG), điều chỉnh pH tới 7 bằng
TEA.
Kết quả cho thấy lipogel 1 khoảng 100 lần, trong khi gel carbopol có độ nhớt
gấp tới hơn 1000 lần. Mức độ giải phóng của meloxicam sau 6 giờ đối với lipogel 1, 2
và gel carbopol lần lượt là 38,72 2,74%; 43,49 3,51% và 14,18 4,15%. Theo

20
các tác giả, ái lực giữa tá dược và dược chất có thể là một yếu tố hạn chế giải phóng
qua da. Bản chất thân dầu của lipogel 2 khiến ái lực với dược chất kém hơn, tạo điều
kiện thuận lợi cho sự giải phóng dạng muối tan trong nước của meloxicam.
* El – Megrab và ctv (2006) đã nghiên cứu xây dựng công thức cho 4 loại gel
của meloxicam bao gồm hydrogel, gel hydroalcoholic, gel vi nhũ tương và lipogel.
Các công thức được đánh giá và so sánh tác dụng chống viêm với gel piroxicam trên
thị trường. Nghiên cứu sử dụng màng cellophane và da thỏ, môi trường đệm photphat
Sorensen’s 7,4 có chứa 1% natri lauryl sulfat (NaLS). Phân tích bằng đo quang ở 362
nm với meloxicam và 358 nm với piroxicam. (El-Megrab et al., 2006)
Thực nghiệm cho thấy tính thấm của gel vi nhũ tương ethyl oleat (EO) đạt mức
độ tốt nhất. Lượng dược chất thấm qua da sau 9 giờ lần lượt là 616,2; 295,15; 141,5 và
235,2 µg/cm2
với gel vi nhũ tương EO, lipogel EO, gel carbopol và gel hydroalcoholic
carbopol. Kết quả trên được giải thích do tác dụng phối hợp của pha dầu và pha nước
trong gel vi nhũ tương. Phần thân dầu có thể tương tác với lớp sừng theo nhiều cách.
Thuốc hòa tan trong pha dầu trực tiếp phân bố vào phần lipid của lớp sừng hoặc những
túi dầu tự nó có thể xen vào giữa chuỗi lipid của lớp sừng, làm mất ổn định của lớp
cấu trúc kép. Do đó làm tăng tính thấm của thuốc qua lipid. Nói cách khác phần thân
nước trong gel có khả năng hydrat hóa lớp sừng ở mức độ lớn hơn, làm tăng thể tích
lớp lipid kép, kết quả là phá vỡ cấu trúc của lớp sừng. Sự hydrat hóa những protein
gắn đồng hóa trị với tế bào sừng và sự phồng ra của các protein gian bào cũng có thể
làm xáo trộn lớp lipid kép. Do vậy meloxicam có thể thấm qua đường lipid của lớp
sừng dễ dàng hơn.
Các nhà nghiên cứu cũng khám phá ra ảnh hưởng của loại dầu đến giải phóng
và tính thấm của meloxicam khỏi gel vi nhũ tương và lipogel. Lượng meloxicam thấm
qua màng của 2 gel sử dụng EO và acid oleic (OA) lần lượt là 616,1; 295,1 µg/cm2
và
260,5 và 248,8 µg/cm2
. Có thể giải thích do độ tan của meloxicam trong OA thấp hơn
EO nên dùng OA có độ nhớt cao hơn, làm mức độ giải phóng và tính thấm giảm đi.
Tính thấm và mức độ giải phóng của gel hydroalcoholic cao hơn khi được so sánh với
hydrogel cùng sử dụng carbopol. Điều này do 2 nguyên nhân: (1) ethanol làm tăng sự
thấm thuốc qua da bằng cách tấn công vào cấu trúc bảo vệ của da hoặc làm tăng độ tan
và quá trình phân bố của thuốc vào lớp sừng; (2) ethanol làm giảm độ nhớt của gel
carbopol, dẫn đến khả năng giải phóng và tính thấm của dược chất được cải thiện.
Nghiên cứu về ảnh hưởng của nồng độ cho thấy, nồng độ thuốc càng cao thì
lượng chất thấm qua da sau 9 giờ càng lớn. Đánh giá về tính thấm và tác dụng chống
viêm so với gel Felden (0,5% piroxicam) kết luận gel vi nhũ tương EO (1%

21
meloxicam) cho hiệu quả tốt nhất, ức chế viêm 42,37% sau 4 giờ, tương đương viên
meloxicam dạng uống.
* Chang và ctv (2007) đã nghiên cứu gel meloxicam (dạng muối natri) với mục
đích tìm ra một công thức tối ưu, đạt tốc độ thấm thích hợp trong khoảng thời gian
ngắn nhất. Các tác giả sử dụng phương pháp mặt đáp với các phương trình đa thức và
hệ thống thần kinh nhân tạo. Biến đầu vào gồm 2 dung môi: ethanol (x1, 10 – 40%),
PG (x2, 5 -25%) và 2 chất tăng tính thấm: methol (x3, 0 – 5%), azon (x4, 0 – 5%). Biến
đầu ra là tốc độ thấm (µg/cm2
.h). Các mẫu gel được bào chế bằng cách: hòa tan dược
chất và chất làm tăng tính thấm trong hỗn hợp đệm phosphate 7.4 chứa ethanol và PG.
Thêm HPC vào dung dịch trên, để qua đêm. Tất cả được trộn kỹ và bảo quản. Đánh
giá tính thấm in vitro sử dụng phương pháp khuếch tán qua màng: dùng da chuột đã
được xử lý; môi trường đệm phosphate 7,4 chứa ethanol và PG; nhiệt độ 37 0,5o
C;
diện tích màng khuếch tán là 3,46 cm2
. Định lượng dược chất giải phóng bằng HPLC.
Đánh giá mức độ hấp thu in vivo dùng chuột lang, chia làm 2 nhóm, một nhóm tiêm
truyền tĩnh mạch dung dịch natri meloxicam (20 mg/kg) và một nhóm bội gel (1,5 ml)
trên da bụng đã cạo lông; 0,3 ml mẫu được rút ra từ tĩnh mạch cảnh sau những khoảng
thời gian xác định và phân tích bằng HPLC. (J.S. Chang et al., 2007)
Theo kết quả thực nghiệm, tốc độ thấm giao động từ 34,6 µg/cm2
.h đến 442,0
µg/cm2
.h. Thứ tự sắp xếp gái trị các hệ số của phương trình hồi quy là x3>x4>x1>x2,
chứng tỏ menthol có ảnh hưởng lớn nhất lên tính thấm của natri meloxicam, sau đó là
azon, ethanol và PG. Việc kết hợp ethanol/methanol, ethanol/azon cũng cho thấy hiệu
quả tăng tính thấm đáng kể.
Nghiên cứu in vivo cho thấy, khi dùng dạng gel, nồng độ thuốc trong huyết
tương có thể định lượng được sau 1 giờ, sau đó tăng lên nhanh chóng và đạt cân bằng
46,64 27,87 µg/ml vào khoảng 12 giờ. Sinh khả dụng theo đường dùng qua da là
50,1% chứng tỏ khả năng hấp thu của dạng gel có nhiều triển vọng.
* Trước đó, Chang và ctv (2006) đã nghiên cứu ảnh hưởng của các chất tăng
tính thấm qua da chuột của gel meloxicam 3%. Gel được bào chế bằng cách phân tán
HPC trong hỗn hợp nước và PG, sau đó trộn đều với dung dịch meloxicam và chất
thấm trong ethanol. Biến độc lập là azon (x1, 0 – 12%), NaLS (x2, 0 – 12%) và
menthol (x3, 0 – 6%). Biến phụ thuộc là EF (hiệu quả của chất làm tăng tính thấm),
RQ48h (lượng chất giải phóng sau 48 giờ) và LT (thời gian tiềm tàng). Thí nghiệm tiến
hành ở 37 0,5o
C trong môi trường đệm phosphate 7,4 chứa ethanol và PG. Phân tích
bằng HPLC. (Chang et al., 2006)
Kết quả cho thấy azon có ảnh hưởng tốt nhất đến tính thấm của meloxicam, sau
đó là NaLS và menthol. Nồng độ tối ưu của azon để đạt tốc độ thấm cao và thời gian

22
tiềm tàng ngắn là 4 và 6%. Đối với NaLS, khi nồng độ tăng, hệ số thấm và tổng lượng
chất thu được sau 48 giờ tăng còn thời gian lưu lượng giảm. nghiên cứu cũng chứng tỏ
menthol có tác dụng rút ngắn thời gian lưu. Ngoài ra, các tác giả còn đề xuất diện tích
tối thiểu khi áp dụng điều trị gel meloxicam là 16 cm2
để có thể duy trì nồng độ điều
trị trong máu.
* Trong một nghiên cứu khác (2007) về ảnh hưởng của hỗn hợp dung môi và
terpen tới tính thấm qua da của meloxicam, J-S. Chang và ctv có đánh giá độ tan của
meloxicam là 12502,06 135,91 µg/ml với tỉ lệ đệm/ethanol là 50/50. Các terpen
được khảo sát ở nồng độ 5%. Kết quả là tốc độ thấm tăng từ 70 đến 593 lần và thời
gian tiềm tàng giảm từ 7,92 giờ xuống 0,17 giờ. Thứ tự làm tăng tốc độ thấm của
meloxicam là methol > thymol > menthol > cineol > limonen > carvon. Terpen có
chứa nhóm hydroxyl như menthol và thymol được chứng minh là có tác dụng đối với
ion meloxicam trong hỗn hợp dung môi hơn cả. Kết quả này cũng phù hợp với một
nghiên cứu trước đây cho biết những chất chứa nhóm chức có khả năng liên kết hydro
có tác dụng nâng cao sự vận chuyển qua da của dược chất thân nước. Cơ chế của các
terpen được cho là tăng phân bố của thuốc vào lớp sừng, chọn lọc lipid và xáo trộn
hàng rào bảo vệ vi mô của da. Tác dụng làm giảm thời gian tiềm tàng được sắp xếp
như sau : limonen > menthol > thymol > menthon > cineol. Khi tăng nồng độ
meloxicam (menthol 5%), tốc độ thấm tăng từ 12 – 129 µg/cm2
.h và thời gian tiềm
tàng giảm từ 0,70 giờ xuống 0,44 giờ. Khi giảm nồng độ methol (meloxicam 1%), tốc
độ thấm cao nhất ở nồng độ 3% (142,85 6,45 µg/cm2
.h), nhưng thời gian tiềm tàng
tăng lên rất nhiều, tới hơn 10 lần. Nghiên cứu in vivo trên chuột lang cho thấy khi
dùng menthol, nồng độ thuốc trong máu tăng cao trong 10h đầu và duy trì khá hằng
định. Giá trị Cmax tăng lên không đáng kể nhưng AUC48h đã tăng lên khoảng 1,7 lần so
với mẫu chứng, đạt 4130,2 379,9 mg.h/L. (Jui - Sheng Chang et al., 2007)
* R. Jantharaprapap và G. Stagni (2007) đã nghiên cứu tác dụng của các chất
làm tăng tính thấm với gel meloxicam 0,3%. Cốt tạo gel là HPC. Thử giải phóng in
vitro trong mô hình khuếch tán Franz trong 48 giờ ở 32o
C, môi trường đệm phosphate
7,4. Các thí nghiệm làm trên da tử thi và màng cellulose acetat bão hòa IPM. Phân tích
mẫu bằng HPLC. Các chất làm tăng tính thấm bao gồm: acid oleic (0,4 ; 1 và 5%),
Tween 20 (1 ; 2 và 5%), l – menthol (1 ; 2,5 và 5%) và DMSO (1 ; 5 và 10%). Đánh
giá qua các thông số: tốc độ thấm Jss (µg/cm2
.h), hệ số thấm kp (cm/h), thời gian tiềm
tàng (h). Kết quả giải phóng qua màng cellulose acetat cho thấy, khi nồng độ Tweeen
và acid oleic tăng, tốc độ thấm giảm, còn DMSO và l – menthol không ảnh hưởng. Kết
quả nghiên cứu in vitro trên da người lại cho thấy DMSO và Tween 20 ảnh hưởng
không đáng kể tới tính thấm qua da của meloxicam nhưng l – menthol và acid oleic có

23
làm tăng tính thấm. Nồng độ acid oleic tăng tới 1% thì tốc độ thấm và kp cũng tăng
6,09 lần so với mẫu chứng, sau đó giảm xuống 4,92 lần ở 5%. Theo các tác giả, nồng
độ acid oleic cao đã cản trở sự phân bố thuốc vào lớp sừng. Với l – menthol, tác dụng
tăng tính thấm là cao hơn cả và tỉ lệ thuận với nồng độ ; ở 5% l – menthol, tốc độ thấm
đạt 2,43 0,47 µg/cm2
.h, tăng 27,5 lần. Cơ chế làm tăng khả năng khuếch tán dược
chất của l – menthol có thể liên quan tới sự thâm nhập và khả năng phá vỡ phân lipid
trong gian bào. (R. Jantharaprapap and G. Stagni, 2007)
* M. Bianchi và A. E. Panerai (2002) đã đánh giá tác dụng giảm đau, chống
viêm trên chuột của 3 NSAID có cấu trúc tương tự nhau là lornoxicam (ức chế không
chọn lọc COX – 1 và COX – 2), piroxicam (ức chế COX – 1 nhiều hơn) và meloxicam
(ức chế COX – 2 chọn lọc hơn). Phương pháp sử dụng là đánh giá mức độ làm giảm
ngưỡng đau bởi nhiệt ở chuột sau khi được tiêm dung dịch 10% formaldehyd vào đuôi.
Thuốc được tiêm vào da bụng với liều ED50 của tác dụng chống viêm. Tại liều này (1,3
mg/kg ; 1,0 mg/kg và 5,8 mg/kg, lần lượt ứng với lornoxicam, piroxicam, meloxicam)
cho tác dụng chống viêm giống nhau, không làm thay đổi ngưỡng đau với nhiệt và
giảm đáng kể cảm giác đau. Tuy nhiên, lornoxicam có hiệu quả ngăn chặn cảm giác
đau tốt hơn cả. Kết quả của các nhà nghiên cứu chỉ ra khả năng chống viêm và giảm
đau của các NSAID bền vững hơn nếu chẹn cả COX -1 và COX – 2. (Mauro Bianchi
and Alberto E. Panerai, 2002),
* Trong một nghiên cứu về tác dụng giảm đau và chống viêm, Gupta và ctv
(2002) đã so sánh các thông số dược động học của gel piroxicam 0,5% và gel
diclofenac 1%. Đánh giá tác dụng chống viêm sử dụng mô hình gây phù trên chân
chuột bằng carrageenan và tá dược Freund. Tác dụng giảm đau đánh giá qua mô hình
gây đau bằng acid acetic và formalin. (Gupta et al., 2002)
Kết quả cho thấy, gel meloxicam có tác dụng chống viêm mạnh nhất, sau đó là
diclofenac và piroxicam. Tác dụng giảm đau của meloxicam có hiệu quả tốt sau khi
gây đau bằng formalin ở pha II (20 – 30 phút sau khi tiêm formalin) nhưng kém hơn
gel piroxicam và diclofenac trong thử nghiệm với acid acetic và formalin ở pha I (sau
khi tiêm formalin 5 phút). Nghiên cứu dược động học cho thấy, sau khi dùng 500 µg
gel meloxicam, đỉnh nồng độ dược chất trong huyết tương là 48,48 6,57 µg/ml ở 2
giờ. Diện tích dưới đường cong đo được trong 6 giờ đàu là 114,18 4,23 µg/ml và ở
vô cực là 194,13 3,78 µg/ml. Kết quả chỉ ra rằng dạng thuốc tại chỗ của meloxicam
có thể dùng thay thế gel diclofenac và piroxicam trong điều trị dị ứng và kết hợp giảm
đau với ít tác dụng phụ toàn thân hơn.

24
2.6. TỔNG QUAN PHƯƠNG PHÁP QUANG PHỔ TỬ NGOẠI KHẢ KIẾN
(UV – VIS) (Hồ Viết Quý, 1998), (Nguyễn Lầu Hai, 2014), (Võ Thị Bạch Huệ
và Vĩnh Định, 2013)
2.6.1. Cấu tạo máy quang phổ
Hình 2.8. Sơ đồ cấu tạo máy quang phổ UV – Vis
Những bộ phận chính của máy:
1. Gương
2. Đèn dây tóc wonfram (tungsten)
3. Đèn Deuteri (D2)
4. Bộ kính lọc
5. Bộ phận tạo ánh sáng đơn sắc
6. Bộ tách tia
7. Cuvet mẫu trắng
8. Cuvet mẫu thử
9. Bộ phận xử lý dữ liệu
10.Bộ phận tiếp nhận và chuyển đổi photon thành điện tích
11.Bộ phận xuất dữ liệu
2.6.2. Nguyên tắc hoạt động của máy UV – Vis
Để phát bức xạ tử ngoại khả kiến, người ta dùng đèn phát ra ánh sáng đến bộ
phận tạo đơn sắc, thường dung là lăng kính thạch anh hay cách tử, có nhiệm vụ tách
riêng từng dãy song hẹp (đơn sắc). Bộ phận chia chùm sáng sẽ hướng chùm tia đơn sắc
liên tục đi tới cuvet đựng dung dịch mẫu và tới cuvet đựng dung môi.
Bộ phận đầu dò (detector) sẽ so sánh cường độ chùm ánh sáng đi qua dung dịch
(I) và đi qua dung môi (Io). Tín hiệu quang được chuyển thành tín hiệu điện. Sau khi

25
được phóng đại, tín hiệu sẽ chuyển qua bộ phận ghi để vẽ đường cong sự phụ thuộc
của log (I/Io) vào bước sóng. Nhờ sử dụng máy tính, bộ tự ghi có thể ghi ra cho ta
những số liệu cần thiết như giá trị λmax cùng với giá trị độ hấp thu A.
Dung môi dùng để đo UV – Vis phải không hấp thụ ở vùng cần đo và cần được
tinh chế một cách cẩn thận, vì một lượng nhỏ tạp chất trong đó cũng làm sai lệch kết
quả nghiên cứu.
2.6.3. Ưu điểm của phương pháp quang phổ tử ngoại khả kiến
- Phương pháp có độ nhạy cao, cho phép xác định nồng độ trong khoảng 10-2
đến
10-6
mol/l (1-10%).
- Phân tích thuận tiện: Không đòi hỏi thiết bị, hóa chất đắt tiền, có thể phân tích
nhiều đối tượng mẫu khác nhau.
- Dễ tự động hóa: Tất cả các thao tác từ đưa mẫu phân tích vào, đưa các hóa chất
cần thiết, vẽ phổ, xử lí phổ, xử lý kết quả, xử lý thống kê đều được thực hiện
một các tự động hóa trên các máy móc, thiết bị hiện đại.
- Phương pháp này rất thuận lợi cho việc nghiên cứu các cơ chế tạo phức, xác
định các dạng tồn tại của ion trung tâm, các ligand nằm trong phức đơn và đa
ligand nằm trong pha nước cũng như pha hữu cơ.
2.6.4. Sai số trong phép đo phổ hấp thu UV – Vis
Sai số trong phép đo quang phổ hấp thu UV – Vis có thể do các nguyên nhân sau:
- Sự lệch khỏi định luật Beer của sự phụ thuộc của mật độ quang A và nồng độ C
của hợp chất hấp thu ánh sáng.
- Dùng nguồn bức xạ điện từ không đơn sắc, trong trường hợp này quan sát có sự
lệch âm khỏi định luật Beer.
- Nguồn bức xạ điện tử có cường độ P0 không hằng định. Điều này có thể gây ra
do hiệu thế nguồn không ổn định. Do vậy cường độ dòng bức xạ điện tử đơn
sắc chiếu qua dung dịch ở các thời điểm khác nhau là không như nhau.
- Do để cuvet đựng mẫu ở vị trí không đúng hoặc ở vị trí không cố định trong lúc
đo.
- Sai số chủ quan do người thực hiện phép đo phạm phải khi đo các giá trị mật độ
quang A hay độ truyền quang T.
2.6.5. Các ứng dụng của quang phổ UV – Vis
- Ứng dụng trong ngành dược: trong công tác kiểm nghiệm nói chung và kiểm
nghiệm thuốc nói riêng, phép đo quang phổ hấp thu tử ngoại – khả kiến (UV –
Vis spectrophotometry) có vai trò quan trọng trong phân tích định tính, thử độ
tinh khiết và định lượng. Phương pháp này phổ biến hàng ngày ở các phòng thí
nghiệm.

26
- Ứng dụng trong y học: ngày nay việc sử dụng các thông số về các chất có trong
một số dịch của cơ thể: máu, nước tiểu, dịch dạ dày, dịch tủy,… để chuẩn đoán
tình trạng bệnh lí của con người rất phổ biến và hầu như không thể thiếu và đó
cũng là đối tượng của một bộ phận hóa phân tích – hóa học lâm sàng. Phương
pháp phổ quang là rất phù hợp trong việc xác định hầu hết các thông số này.
- Ứng dụng trong tội phạm học: hóa học phân tích nói chung và phương pháp
phổ quang nói riêng đều đóng vai trò khá quan trọng trong phạm trù tội phạm
học. Việc phân tích các mẫu tóc, mẫu máu hoặc các mẫu dược phẩm… có thể
cung cấp những chứng cớ phạm tội hoặc ngoại phạm cho hợp lí. Ở đây độ chính
xác, độ nhạy và độ nhanh của phương pháp phân tích thích hợp cần được lưu ý
đúng mức. Ngoài ra, các phương pháp phân tích áp dụng ở đây còn cần được
chú ý đến tính chất hợp pháp tức là phải sử dụng các phương pháp đã được thừa
nhận là có tư cách pháp nhân để các kết quả phân tích đưa ra đáng được coi là
bằng chứng
- Ứng dụng môi trường: đối với việc phát hiện, kiểm soát và loại trừ các chất ô
nhiễm trong môi trường, cụ thể là không khí, nước, thực phẩm và những chất
liệu có thể tiếp xúc, thì việc phân tích có vai trò đặc biệt quan trọng. Các
phương pháp phân tích ứng dụng cho môi trường cần có độ nhạy cao vì nhiều
chất ô nhiễm có hàm lượng bé hay rất bé đều có thể gây bệnh hoặc tạo mùi, vị
khó chịu cho nguồn nước uống. Cùng với yêu cầu về độ nhạy, các phương pháp
phân tích dùng trong môi trường còn cần có độ chọn lọc cao, vì các chất ô
nhiễm có mặt trong môi trường thường tồn tại với những lượng rất lớn các
thành phần chủ yếu của môi trường như nitơ và oxy trong không khí, nước
trong các nguồn nước… và các thành phần này còn chứa nhiều tạp chất khác
nữa có thể gây cản hoặc cung cấp những tín hiệu có thể lấn át tín hiệu của chất
cần phân tích. Tuy có yêu cầu cao về độ nhạy và độ chọn lọc nhưng các phương
pháp ứng dụng cho môi trường lại không có yêu cầu cao về độ chính xác vì
trong phạm trù này vấn đề quan trọng là sự phát hiện ra độc tố trong đối tượng
nghiên cứu còn về liều lượng thì tùy thuộc vào chất cụ thể mà có yêu cầu về
lượng tối đa cho phép chứ cần cần xác định thật chính xác là đối tượng này có 5
hay 10 ppb độc tố.
- Và một số ứng dụng khác.
2.7. TỔNG QUAN QUY TRÌNH PHÂN TÍCH (Cục quản lý dược, 2010),
(Nguyễn Lầu Hai, 2014)
2.7.1. Các yêu cầu đối với quy trình phân tích
Các yêu cầu chính đối với quy trình phân tích bao gồm:

27
- Có tính tiên tiến: thể hiện ở độ đúng, độ chính xác và tính đặc hiệu.
- Có tính thực tế: phương pháp thử đưa ra phải phù hợp với điều kiện thực tế, có
tính khả thi cao (phù hợp với trang thiết bị, hóa chất, thuốc thử, trình độ con
người,…).
- Có tính kinh tế: phương pháp thử đưa ra ít tốn kém mà vẫn đáp ứng được các
yêu cầu nêu trên.
- Có tính an toàn cao: an toàn lao động và bảo vệ sức khỏe (hạn chế sử dụng hóa
chất độc hại, tránh được các thao tác kỹ thuật phức tạp, nguy hiểm,…).
2.7.2. Tầm quan trọng của việc thẩm định quy trình phân tích
- Thẩm định quy trình phân tích là một quá trình tiến hành thiết lập bảng thực
nghiệm với những thông số đặc trưng của phương pháp để chứng minh phương
pháp đáp ứng yêu cầu phân tích dự kiến. Nói cách khác, việc thẩm định một
quy trình phân tích yêu cầu chúng ta phải chứng minh một cách khoa học rằng
khi tiến hành thí nghiệm các sai số mắc phải là rất nhỏ và chấp nhận được.
- Trong các tiêu chuẩn chúng ta phải xây dựng phương pháp phân tích hay cũng
gọi là quy trình thử nghiệm để giúp cho việc thực hiện kiểm tra chất lượng cũng
như các tiêu chí đề ra cho tiêu chuẩn đó.
- Mục tiêu của việc thẩm định các phương pháp phân tích là để chứng tỏ rằng
quy trình đáp ứng với yêu cầu dự kiến.
2.7.3. Nội dung thẩm định quy trình phân tích
Cơ sở cần thiết cho việc thẩm định phương pháp phân tích để định lượng những
thành phần chủ yếu trong nguyên liệu làm thuốc, hoạt chất trong các chế phẩm cần dựa
vào những tiêu chuẩn sau:
- Độ đặc hiệu.
- Tính tuyến tính.
- Độ chính xác (độ lặp lại).
- Độ đúng.
2.7.3.1. Độ đặc hiệu
Độ đặc hiệu hay tính chọn lọc của một quy trình phân tích là khả năng cho phép
xác định chính xác và đặc hiệu chất cần phân tích mà không bị ảnh hưởng bởi sự có
mặt có các chất khác (tạp chất, sản phẩm phân hủy) có trong mẫu thử. Tùy theo đối
tượng trong quy trình phân tích mà thực hiện thử nghiệm. Nếu quy trình phân tích
không thể thực hiện được thì phải phối hợp nhiều quy trình phân tích hỗ trợ khác để
chứng minh.

28
Trong định lượng, tính đặc hiệu được biểu thị bằng độ chênh lệch hay là hiệu
giữa kết quả thu được từ mẫu giả định với các kết quả thu được từ mẫu thử. Tính đặc
hiệu cũng là độ nhiễu của phương pháp.
 Cách thực hiện
Chuẩn bị mẫu giả định có công thức và thành phần các chất hoàn toàn giống
như mẫu thử và mẫu trắng tức là mẫu bao gồm các thành phần giống hệt như mẫu thử
nhưng không chứa hoạt chất cần định lượng.
Xác định mẫu trên bằng phương pháp đã đề xuất. Kết quả thu được so với mẫu
trắng.
 Yêu cầu: Độ nhiễu càng thấp, tính đặc hiệu càng cao.
2.7.3.2. Tính tuyến tính
 Tính tuyến tính của một phương pháp phân tích là khả năng luận ra các kết quả
thử của phương pháp hoặc bằng phép biến đổi toán học hay trực tiếp dựa vào
tương quan tỉ lệ giữa đại lượng đo được và nồng độ. Tính tuyến tính trong một
miền giá trị được xác định bằng hệ số tương quan R.
Tiến hành thực nghiệm trực tiếp trên mẫu chuẩn (bằng cách pha loãng dung
dịch gốc) để xác định ứng với các nồng độ x biết trước (cần tiến hành ít nhất với 5
nồng độ, các giá trị định lượng được y. Như đã biết nếu y phụ thuộc tuyến tính vào x
có nghĩa là trong khoảng nồng độ cần khảo sát đường biểu diễn của y theo x là một
đường thẳng (đoạn thẳng) theo phương trình: y = ax + b
Dựa vào kết quả từ thực nghiệm của x và y tương ứng ta tính hệ số tương quan
R.
∑( ̅) ( ̅)
√∑( ̅) ∑( ̅)
 Yêu cầu: Tùy theo hoạch định mà chọn giá trị R. Thông thường chọn 0,998 ≤
R2
≤1,002 thì có sự tương quan tuyến tính.
 Khoảng xác định
Khoảng xác định thường được lấy từ kết quả nghiên cứu tính tuyến tính.
Khoảng xác định thường được thiết lập bởi việc khẳng định quy trình phân tích đã xây
dựng có tính tuyến tính, độ đúng và độ chính xác chấp nhận được khi áp dụng để định
lượng mẫu thử chứa chất phân tích với hàm lượng nằm trong khoảng 2 cực (cực đại và
cực tiểu) của khoảng xác định của quy trình phân tích.
Định lượng nguyên liệu hoặc thành phẩm thuốc: Thường từ 80 % - 120 % của
nồng đọ định lượng.

29
 Định nghĩa: Là khoảng giữa nồng độ cao và nồng độ thấp của chất phân tích có
trong mẫu thử.
 Yêu cầu: Với bất kỳ nồng độ nào trong khoảng này đều đáp ứng về độ chính
xác lẫn độ đúng và tính tuyến tính của phương pháp.
2.7.3.3. Độ chính xác (độ lặp lại)
Độ lặp lại (hay độ chính xác) là mức độ quan sát gần giữa các kết quả thử riêng
lẻ với các giá trị trung bình thu được khi áp dụng phương pháp đề xuất cho cùng một
mẫu thử đồng nhất trong cùng điều kiện xác định. Độ lặp lại bị ảnh hưởng bởi sai số
ngẫu nhiên.
Độ lặp lại thường được thể hiện bằng độ lệch chuẩn (SD) hay độ lệch chuẩn
tương đối (RSD) của một loạt các lần thử nghiệm.
Với cùng một mẫu được làm đồng nhất, tiến hành xác định bằng phương pháp
đề xuất n lần (n = 6 – 10 hay nhiều hơn). Sau đó áp dụng công thức tính SD và RSD
của phương pháp.
√
( ̅)
̅
với ̅ là giá trị trung bình: ̅
∑
 Yêu cầu: RSD càng nhỏ, phương pháp phân tích càng chính xác, RSD do mỗi
phòng thí nghiệm đưa ra. Thông thường ta chọn RSD ≤ 2%.
2.7.3.4. Độ đúng
Độ đúng của một phương pháp phân tích là mức độ gần sát của các giá trị tìm
thấy trong phân tích so với giá trị thực. Độ đúng sẽ được tính bằng tỷ lệ phần trăm
giữa các chất chuẩn tìm thấy so với chất chuẩn thêm vào.
Độ đúng phải được tính dựa trên tối thiểu 9 lần định lượng trên ít nhất 3 mức
nồng độ khác nhau trong khoảng nồng độ đã được xác định của phương pháp phân
tích. Độ đúng được biểu thị dưới dạng % tìm thấy của các chất phân tích đã biết được
thêm vào mẫu thử hoặc độ lệch giữa giá trị trung bình đo được và giá trị thực cùng với
khoảng tin cậy.
- Xác định hàm lượng hoạt chất cần thử bằng phương pháp đã đề xuất.
- Thêm một lượng chất chuẩn của hoạt chất cần thử với hàm lượng bằng với hàm
lượng trung bình ± 20% của chất đó trong mẫu đem thử.

30
- Tiến hành định lượng bằng phương pháp đề xuất để tim hàm lượng của phần
thêm vào chất cần thử.
- Từ kết quả thu được xác định tỷ lệ % phục hồi của chất đem thử.
 Trong đó:
Đ: độ đúng
S1: tổng lượng tìm thấy
S2: lượng có sẵn trong chế phẩm
S3: lượng chất chuẩn thêm vào
 Yêu cầu:
Phương pháp thử nghiệm được chấp nhận khi độ đúng trung bình có giá trị
thuộc khoảng 98 % ≤ ∑ĐTB ≤ 102 %.

31
CHƯƠNG 3 : PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
3.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
3.1.1. Đối tượng nghiên cứu
Hoạt chất meloxicam.
Các tá dược và dung môi: HEC, đệm phosphat pH 7,4, ethanol 960
, PG, 1 –
menthol, borneol.
3.1.2. Tiêu chuẩn chọn mẫu
Các hoạt chất, tá dược sử dụng phải đạt tiêu chuẩn chất lượng theo tiêu chuẩn
cơ sở hoặc tiêu chuẩn các Dược điển ngành.
3.1.3. Tiêu chuẩn loại trừ
Các hoạt chất, tá dược không đạt tiêu chuẩn chất lượng theo tiêu chuẩn cơ sở
hoặc tiêu chuẩn các Dược điển ngành.
3.1.4. Địa điểm và thời gian nghiên cứu
- Địa điểm nghiên cứu:
 Bộ môn Bào chế - Công nghiệp Dược Trường Đại học Tây Đô.
 Bộ môn Hóa phân tích – Kiểm nghiệm – Độc chất Trường Đại học Tây Đô.
- Thời gian nghiên cứu: tháng 10 năm 2016 đến tháng 6 năm 2017
3.2. NGUYÊN LIỆU, HÓA CHẤT VÀ THIẾT BỊ
Các nguyên liệu, hóa chất và dung môi, thiết bị bào chế, thiết bị kiểm nghiệm
dùng trong nghiên cứu được trình bày ở bảng 3.1. và bảng 3.2.
3.2.1. Nguyên liệu, hóa chất
Các nguyên liệu và hóa chất dùng cho nghiên cứu
Bảng 3.1. Danh sách nguyên liệu và hóa chất dùng cho nghiên cứu
STT Nguyên liệu Nguồn gốc Tiêu chuẩn
1
2
Meloxicam
Chất chuẩn meloxicam
Trung Quốc
Viện kiểm nghiệm
TP.HCM
BP 2005
Viện kiểm nghiệm
TP.HCM
3 Propylen glycol Trung Quốc TCCS
4 Ethanol 96o
Việt Nam TCCS
5 L – menthol Việt Nam TCCS
6 Borneol Trung Quốc TCCS
7 Kali dihydrophosphat (KH2PO4) Trung Quốc TCCS
8 Natri hydroxyd (NaOH) Trung Quốc TCCS
9 Hydroxyethyl cellulose (HEC) Việt Nam TCCS

32
3.2.2. Thiết bị máy móc
Các thiết bị máy móc dùng trong nghiên cứu
Bảng 3.2. Danh sách các thiết bị được dùng trong bào chế và kiểm nghiệm
Tên thiết bị Mã số Nguồn cung cấp
Máy siêu âm Elma S100H Nhật
Cân phân tích điện tử OHAUS PA214 Mỹ
Máy đo quang phổ UV – Vis SHIMADZU 1800 Nhật
Máy đo pH Hanna Romania
3.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Theo các số liệu đã công bố, vì độ tan của meloxicam (ME) có thể thay đổi
trong môi trường pH khác nhau (Gupta et al., 2002). Do đó, đề tài này chọn xây dựng
và thẩm định quy trình định lượng ME trong gel bằng phương pháp quang phổ UV –
Vis trong môi trường đệm phosphate pH 7,4 ở bước sóng cực đại λmax.
 Phương pháp bào chế gel meloxicam 0,3%
Do meloxicam là một chất rất ít tan, để có thể hòa tan hoàn toàn dược chất mà
vẫn đảm bảo hàm lượng gel theo công thức, cần phải sử dụng hỗn hợp dung môi. Dựa
vào các tài liệu và khảo sát sơ bộ, đề tài này sử dụng ethanol và dung dịch đệm
phosphat 7,4 với tỷ lệ 1:1 làm dung môi hòa tan meloxicam. Các thành phần và
phương pháp bào chế gel meloxicam như sau:
 Thành phần:
 Dược chất: meloxicam.
 Tá dược tạo gel: HEC
 Dung môi: đệm phosphat pH 7,4, ethanol 960
; PG.
 Chất tăng tính thấm: 1-menthol, borneol.
 Phương pháp bào chế: hòa tan đơn giản.
Các giai đoạn cụ thể như sau:
 Hòa tan meloxicam và chất phụ trong hỗn hợp dung môi ethanol và đệm
phosphat 7,4. Siêu âm cho tan hoàn toàn.(A)
 Cân tá dược, rắc nhẹ lên dung dịch (A). Để trương nở qua đêm.
 Khuấy từ cho đồng nhất.
 Đóng tuýp nhôm khô, sạch. Ghi nhãn.
10 Methanol Trung Quốc TCCS
11 Nước cất 1 lần Công ty TNHH
Dược phẩm
Phương Nam
TCCS

33
 Định lượng nguyên liệu meloxicam
Dung dịch chuẩn 10µg/ml: cân chính xác 0,02g meloxicam chuẩn vào bình định
mức 100ml. Thêm khoảng 80ml methanol, siêu âm 15 phút. Để nguội, thêm methanol
tới vạch, được dung dịch A. Hút 5ml dung dịch A vào bình định mức 50ml, thêm đệm
tới vạch, được dung dịch B. Hút 5ml dung dịch B vào bình 10ml, thêm đệm phosphat
7,4 tới vạch, được dung dịch chuẩn.
Dung dịch thử 10 µg/ml: cân chính xác 0,02g meloxicam nguyên liệu vào bình
định mức 100ml. Thêm khoảng 80 ml methanol, siêu âm 15 phút. Để nguội, thêm
methanol tới vạch, được dung dịch A. Hút 5ml dung dịch A vào bình định mức 50ml,
thêm đệm tới vạch, được dung dịch B. Hút 5ml dung dịch B vào bình 10ml, thêm đệm
phosphat 7,4 tới vạch, được dung dịch thử.
Mẫu trắng được pha như mẫu chuẩn nhưng không chứa ME.
Quét phổ của dung dịch thử và dung dịch chuẩn nồng độ 10µg/ml trên máy
quang phổ hấp thụ UV – Vis ở khoảng bước sóng 200 nm – 800 nm để tìm ra λmax. Sau
đó đo độ hấp thụ của mẫu thử và mẫu chuẩn trên ở bước sóng λmax tìm được.
Hàm lượng của ME được tính theo công thức:
Trong đó:
Ac: độ hấp thụ của dung dịch chuẩn
At: độ hấp thụ của dung dịch thử
Cc: nồng độ dung dịch chuẩn (µg/ml)
Ct: nồng độ dung dịch chuẩn (µg/ml)
3.3.1. Xây dựng quy trình định lượng meloxicam
Cân chính xác 0,02g meloxicam vào bình định mức 100ml. Thêm khoảng 80ml
methanol, siêu âm 15 phút. Để nguội, thêm methanol tới vạch, được dung dịch A. Hút
5ml dung dịch A vào bình định mức 50ml, thêm đệm tới vạch, được dung dịch B. Hút
5ml dung dịch B vào bình 10ml, thêm đệm phosphat 7,4 tới vạch, được dung dịch
chuẩn. Quét phổ trong vùng 200 nm – 800 nm và độ hấp thu ở bước sóng cực đại λmax.
3.3.2. Thẩm định quy trình định lượng ME trong gel thành phẩm bằng phương
pháp quang phổ UV – Vis
3.3.2.1. Độ đặc hiệu:
 Các tiến hành:
Mẫu thử giả định: Pha mẫu gel có thành phần theo bảng 3.3. Cân chính xác
khoảng 6,67 g gel có chứa ME nguyên liệu cho vào bình định mức 100 ml, thêm
khoảng 70 ml methanol, lắc kỹ, siêu âm 15 phút. Bổ sung dung dịch methanol đến

34
vạch, lắc đều. Lọc dung dịch thu được, bỏ 20 ml dịch lọc đầu. Hút 5 ml dịch lọc cho
vào bình định mức 50 ml, bổ sung dung dịch đệm phosphate pH 7,4 đến vạch, lắc đều.
Hút 5 ml dịch lọc cho vào bình định mức 10 ml, bổ sung dung dịch đệm phosphate pH
7,4 đến vạch, lắc đều.
Mẫu trắng giả định: Pha mẫu gel có thành phần theo bảng 3.3. Cân chính xác
khoảng 6,67 g gel không chứa ME nguyên liệu cho vào bình định mức 100 ml, thêm
khoảng 70 ml methanol, lắc kỹ, siêu âm 15 phút. Bổ sung dung dịch methanol đến
vạch, lắc đều. Lọc dung dịch thu được, bỏ 20 ml dịch lọc đầu. Hút 5 ml dịch lọc cho
vào bình định mức 50 ml, bổ sung dung dịch đệm phosphate pH 7,4 đến vạch, lắc đều.
Hút 5 ml dịch lọc cho vào bình định mức 10 ml, bổ sung dung dịch đệm phosphate pH
7,4 đến vạch, lắc đều.
Tiến hành quét phổ hấp thụ UV từ bước sóng 200 nm đến 800 nm: mẫu trắng
giả định và mẫu thử giả định. Ghi nhận đỉnh hấp thu trên 2 phổ đồ và độ hấp thu của
mẫu giả định ở λmax.
Xác định tỉ số hấp thu của mẫu trắng giả định so với mẫu thử giả định.
Bảng 3.3. Thành phần của mẫu thử giả định và mẫu trắng giả định
Thành phần Mẫu thử giả định (g) Mẫu trắng giả định (g)
Meloxicam 0,3 0
Dung dịch đệm phosphate 7,4 25,0 25,0
Ethanol 96o
55,0 55,0
Hydroxyethyl cellulose (HEC) 2,5 2,5
Propylene glycol 7,85 7,85
L – menthol 0,91 0,91
Borneol 1,02 1,02
Nước cất vừa đủ 100 100
3.3.2.2. Tính tuyến tính:
Khoảng tuyến tính được xác định bằng cách đo độ hấp thu những mẫu đối chiếu
có nồng độ khác nhau bằng phương pháp đo quang phổ UV – Vis ở bước sóng cực đại.
Phương trình hồi quy tuyến tính được xác định bằng phương pháp bình phương cực
tiểu.
 Cách tiến hành:
Cân 0,02 g ME chuẩn hòa tan và điều chỉnh đến vạch với dung dịch methanol
trong bình định mức 100ml. Tiếp tục hút 5 ml dung dịch trên pha loãng với dung dịch
đệm phosphate pH 7,4 trong bình định mức 50 ml thu được dung dịch A. Sau đó pha
loãng dung dịch A với dung dịch đệm phosphate pH 7,4 theo các tỉ lệ để được dãy
dung dịch chuẩn cần đo.

35
Chuẩn bị dãy các dung dịch chuẩn gồm thành phần theo bảng 2.4.
Bảng 3.4. Nồng độ dãy các dung dịch chuẩn
Mẫu 1 2 3 4 5 6
Nồng độ (µg/ml) 4 6 8 10 12 14
- Tiến hành đo phổ hấp thu của các dung dịch chuẩn lần lượt ở λmax.
- Xác định phương trình hồi quy của độ hấp thu theo nồng độ, khoảng xác định
và hệ số tương quan.
- Yêu cầu: R2
≥ 0,995 trong khoảng tuyến tính đã khảo sát.
3.3.2.3. Độ chính xác:
Tiến hành xác định hàm lượng ME có nồng độ khoảng 10 µg/ml theo phương
pháp định lượng ở mục 3.3.1. với 6 lần. Các lần thử tiến hành độc lập với nhau.
Tính giá trị trung bình ̅ và độ lệch chuẩn tương đối RSD% để đánh giá độ
chính xác.
̅
với √∑ ∑ ̅
là độ lệch chuẩn
̅ là giá trị trung bình các kết quả đo được: ̅
∑
là giá trị các kết quả đo được
 Quy trình định lượng được gọi là đạt độ chính xác nếu RSD ≤ 2 %.
3.3.2.4. Độ đúng:
Pha dung dịch thử có nồng độ khoảng 10 µg/ml. Xác định hàm lượng của chất
cần thử bằng phương pháp định lượng ở mục 3.3.1.
Độ đúng của phương pháp định lượng được xác định bằng cách pha 3 bình mẫu
thử định lượng và thêm ME chuẩn ở 3 mức nồng độ 80%, 100%, 120%. Tiến hành đo
độ hấp thu UV – Vis của các mẫu ở bước sóng cực đại λmax để xác định hàm lượng của
các hoạt chất trong từng mẫu thử thêm chuẩn, từ đó tính ra tỷ lệ phục hồi của phương
pháp định lượng bằng cách so sánh lượng ME tìm thấy so với lượng ME chuẩn đã
thêm vào. Quy trình định lượng được gọi là đạt độ đúng nếu tỉ lệ phục hồi nằm trong
khoảng 98% – 102%.
Bảng 3.5. Nồng độ các dung dịch thử thêm chuẩn
Thành phần Bình 1 Bình 2 Bình 3
Nguyên liệu thử (g) 0,02 0,02 0,02
Nguyên liệu chuẩn 1 (g) 0,016

36
CHƯƠNG 4: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
4.1. KẾT QUẢ XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG
ME BẰNG PHƯƠNG PHÁP QUANG PHỔ UV-VIS (Cục quản lý dược,
2010)
 Kết quả kiểm nghiệm nguyên liệu ME
Bảng 4.1. Kết quả kiểm nghiệm nguyên liệu ME
Chỉ tiêu Yêu cầu Kết quả
Tính chất cảm quan
Định tính
Định lượng
-Bột kết tinh màu vàng hoặc gần như vàng, hầu như
không tan trong nước
-Phổ UV-Vis của mẫu chuẩn và mẫu thử phải chồng
khít nhau
-Hàm lượng ME (C14H13N3O4S2) phải đạt từ 99,0%
- 100,5% tính theo chế phẩm khan.
Đúng
Đúng
Đạt
(99,52%)
Hình 4.1. Phổ hấp thu UV-Vis của nguyên liệu ME, mẫu chuẩn ME và dung dịch mẫu
trắng
4.1.1. Tính đặc hiệu
Kết quả khảo sát tính đặc hiệu bằng phương pháp UV - Vis

37
Hình 4.2. Phổ hấp thu UV-Vis của mẫu thử giả định và mẫu trắng giả định
 Kết quả khảo sát tính đặc hiệu ở bước sóng cực đại
Bảng 4.2. Kết quả khảo sát tính đặc hiệu ở bước sóng 362 nm
Mẫu
Độ hấp thu trung
bình
Mẫu trắng giả định 0,002 0,36 %
Mẫu thử giả định 0,552
Nhận xét:
- Cực đại hấp thu của hoạt chất ở bước sóng 362 nm, ở bước sóng này thì dung
môi và tá dược không có đỉnh hấp thu UV-Vis.
- Tỉ lệ độ hấp thu ở bước sóng 362 nm của mẫu trắng giả định chia mẫu thử giả
định dưới 2% nên phương pháp định lượng đạt tính đặc hiệu.
4.1.2. Tính tuyến tính
Kết quả tính độ hấp thu khảo sát tính tuyến tính của các mẫu
Bảng 4.3. Độ hấp thu của các mẫu khảo sát tính tuyến tính ở 362 nm
Mẫu Mẫu 1 Mẫu 2 Mẫu 3 Mẫu 4 Mẫu 5 Mẫu 6
Nồng độ (µg/ml) 4 6 8 10 12 14
Abs (362 nm) 0,207 0,319 0,416 0,522 0,630 0,730

38
Hình 4.3. Đồ thị tuyến tính của độ hấp thu ME theo nồng độ
- Phương trình hồi quy tuyến tính: y = 0,0522411x + 5,56292-4
.
- Hệ số tương quan R2
= 0,99976 ứng với nồng độ từ 4 đến 14 µg/ml thì độ hấp
thụ (A) tuyến tính trong khoảng tuyến tính đã khảo sát và có khoảng xác định từ
4 đến 14 µg/ml. Vì vậy, phương pháp định lượng đạt yêu cầu về tính tuyến tính.
4.1.3. Độ chính xác
Kết quả thẩm định độ chính xác của quy trình định lượng gel ME
Bảng 4.4. Kết quả thẩm định độ chính xác quy trình định lượng gel ME
Mẫu Lần
Độ hấp
thu
Độ hấp
thu trung
bình
Hàm
lượng
(µg/ml)
Hàm lượng
trung bình
(µg/ml)
RSD
(%)
1 0,542
0,543 10,374
10,176 1,48 %
1 2 0,544
3 0,543
1 0,537
0,536 10,242 2 0,535
3 0,536
1 0,530
0,530 10,1253 2 0,529
3 0,531
1 0,533
0,533 10,1774 2 0,533
3 0,532
1 0,536
0,535 10,2215 2 0,535
3 0,534
1 0,520
0,519 9,926 2 0,519
3 0,519

39
Nhận xét:
RSD của hàm lượng 6 mẫu là 1,48 % so với giá trị trung bình không quá 2 % nên
phương pháp định lượng có tính lặp lại cao. Như vậy quy trình định lượng đạt yêu cầu
về độ chính xác (độ lặp lại).
4.1.4. Độ đúng
Kết quả thẩm định độ đúng của quy trình định lượng gel ME
Bảng 4.5. Kết quả thẩm định độ đúng quy trình định lượng gel ME
Mẫu
Lần
đo
Độ hấp
thu
Độ hấp
thu trung
bình
Nồng độ
(µg/ml)
Lượng
chuẩn tìm
thấy
(µg/ml)
Lượng
chuẩn
thêm vào
(µg/ml)
Tỉ lệ
phục
hồi
(%)
1
1 0,536
0,535 10,227 0 02 0,535
3 0,535
2
1 0,951
0,951 18,188 7,961 8 99,522 0,951
3 0,953
3
1 1,062
1,062 20,303 10,076 10 100,762 1,062
3 1,061
4
1 1,161
1,159 22,171 11,944 12 99,542 1,158
3 1,159
Nhận xét:
Tỉ lệ phục hồi tìm được nằm trong khoảng 98% - 102% nên phương pháp định
lượng đạt yêu cầu về độ đúng.
Kết luận
Kết quả thẩm định cho thấy quy trình định lượng meloxicam bằng phương pháp
quang phổ UV –Vis đạt tất cả các yêu cầu về độ đặc hiệu, tính tuyến tính, độ chính xác
(độ lặp lại), độ đúng theo quy định sổ tay hướng dẫn đăng ký thuốc của Cục quản lý
Dược.
Do đó có thể áp dụng quy trình để tiến hành định lượng gel meloxicam.
4.2. THẢO LUẬN
Trong Dược điển Việt Nam IV đã sử dụng phương pháp sắc ký lỏng để định
lượng ME rất chính xác và độ tin cậy cao. Tuy nhiên, trong phạm vi đề tài này tôi

40
không áp dụng phương pháp này vì đòi hỏi phải có hệ thống sắc ký lỏng đắc tiền, tốn
nhiều thời gian, phức tạp, sử dụng dung môi độc hại và một số nguyên nhân khách
quan khác. Với những hạn chế đấy, đề tài này sử dụng phương pháp quang phổ UV –
Vis để giúp cho quá trình định lượng được tiến hành đơn giản, chính xác, kinh tế, ít sử
dụng hóa chất độc hại mà vẫn có thể đảm bảo được các yêu cầu về định lượng. Đề tài
đã xây dựng và thẩm định thành công quy trình định lượng ME bằng phương pháp
quang phổ UV – Vis đạt các yêu cầu về độ đặc hiệu, tính tuyến tính, độ chính xác và
độ đúng.
Thẩm định quy trình phân tích là một quá trình thực nghiệm để thiết lập các
thông số đặc trưng của phương pháp để chứng minh phương pháp đáp ứng yêu cầu
phân tích dự kiến, chứng minh một cách khoa học rằng khi tiến hành thử nghiệm các
sai số mắc phải là rất nhỏ và chấp nhận được. Thẩm định quy trình phân tích nhằm
đảm bảo quy trình phù hợp và kết quả phân tích đạt độ tin cậy trong suốt quá trình
phân tích. Vì vậy, đề tài đã tiến hành thẩm định quy trình định lượng ME bằng phương
pháp quang phổ UV – Vis theo hướng dẫn của ICH được ban hành năm 2005 bao gồm
các chỉ tiêu: tính đặc hiệu, tính tuyến tính, độ chính xác và độ đúng.
Về thẩm định tính đặc hiệu để xem xét sự ảnh hưởng của dung môi và các tá
dược đi kèm. Đề tài đã tiến hành quét phổ dung môi, mẫu giả định và mẫu trắng với
thành phần giống mẫu giả định nhưng không chứa hoạt chất. Phổ đồ thu được ở mẫu
giả định có đỉnh hấp thu cao nhất ở 362 nm. Mặt khác, phổ đồ thu được của mẫu trắng
vẫn có xuất hiện ở đỉnh hấp thu khoảng 230 nm – 231 nm, ở các bước sóng khác
không xuất hiện đỉnh hấp thu. Điều này chứng tỏ các tá dược tham gia trong công thức
vẫn có hấp thu UV – Vis, tuy nhiên các dung môi, tá dược chỉ hấp thu ở vùng bước
sóng ngắn không ảnh hưởng đến độ hấp thu của mẫu thử ở bước sóng dài hơn là 362
nm. Dung môi, tá dược sử dụng đi kèm trong công thức không ảnh hưởng đến độ hấp
thu của hoạt chất nên phương pháp định lượng đạt độ đặc hiệu.
Về tính tuyến tính, đề tài pha 6 mẫu chuẩn với các nồng độ khác nhau, tiến
hành định lượng 6 mẫu chuẩn ở bước sóng 362 nm. Kết quả thu được phương trình hồi
quy tuyến tính: y = 0,0522411x + 5,56292-4
và hệ số tương quan R2
= 0,99976 nằm
trong khoảng tuyến tính 0,998 ≤ R2
≤1,002 đã khảo sát nên phương pháp định lượng
đạt yêu cầu về tính tuyến tính.
Về thẩm định độ chính xác, đề tài tiến hành pha 6 mẫu thử với lượng mẫu thử
trong mỗi bình là như nhau, tiến hành định lượng để xác định lượng hoạt chất trong 6
bình, kết quả thu được hàm lượng trung bình của 6 mẫu là 10,176 µg/ml và nồng độ
của 6 bình thu được mang đi so sánh với giá trị trung bình bằng phần mềm Microsoft
Excel thì độ lệch chuẩn RSD của các mẫu so với giá trị trung bình là 1,48 %. Giá trị

41
này thấp hơn yêu cầu đặt ra khi thẩm định độ chính xác là RSD ≤ 2 % nên phương
pháp đạt yêu cầu về độ chính xác.
Về thẩm định độ đúng, cả 4 bình mẫu thử được pha ở nồng độ định lượng, giữ
nguyên một bình mẫu thử không cho thêm chất chuẩn và xác định lượng ME trong
bình này là µg/ml, 3 bình còn lại lần lượt thêm mỗi bình lần lượt một lượng chất chuẩn
là 80 %, 100 % và 120 % lượng mẫu thử. Sau đó đo độ hấp thu và suy ra lượng ME
thực có trong mỗi bình, từ đó tính ra lượng chuẩn ME đã thêm vào và xác định tỉ lệ
lượng ME chuẩn được tìm thấy và lượng ME chuẩn thêm vào. Kết quả xác định được
tỉ lệ phục hồi tương ứng lần lượt là 95,52 %; 100,76 % và 99,54 %. Tỉ lệ phục hồi
trung bình là 99,94 %. Cả 3 giá trị tỉ lệ phục hồi và giá trị tỉ lệ phục hồi trung bình của
phương pháp đều nằm trong khoảng quy định là 98 % - 102 % nên phương pháp đạt
yêu cầu về độ đúng.

42
CHƯƠNG 5: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT
5.1. KẾT LUẬN
Sau quá trình thực hiện đề tài "Nghiên cứu xây dựng và thẩm định quy trình
định lượng bào chế gel meloxicam” đã đạt được một số kết quả như sau:
- Đã xây dựng được quy trình định lượng meloxicam bằng phương pháp quang phổ
tử ngoại khả kiến UV – Vis.
- Đã thẩm định quy trình định lượng meloxicam trong gel thành phẩm đạt được các
chỉ tiêu về độ đặc hiệu, tính tuyến tính, độ chính xác (độ lặp lại), độ đúng.
5.2. ĐỀ XUẤT
- Tiếp tục khảo sát để nghiên cứu thiết kế công thức bào chế gel meloxicam 0,3 %.
- Tối ưu hóa công thức gel meloxicam
- Theo dõi độ ổn định của gel meloxicam 0,3 % theo thời gian.
- Nghiên cứu tác dụng thấm qua da và tác dụng kháng viêm in vivo của gel
meloxicam 0,3 %.
- Thử độc tính cấp và kích thích ứng trên thỏ.

43
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Nagia A. El-Megrab, Hanan M. El-Nahas and Gehan F.Balata (2006). Formulation
and evaluation of Meloxicam gels for topical administration. Saudi Pharmaceutical
Journal Vol.14. p. 155 - 162.
2. Bộ Y tế – Cục quản lý Dược Việt Nam (2010). Sổ tay hướng dẫn đăng ký thuốc.
3. Bộ Y tế (2007). Dược thư Quốc gia Việt Nam. Nhà xuất bản Y học Hà Nội.
4. Bộ Y tế (2009). Dược điển Việt Nam IV. Nhà xuất bản Y học Hà Nội. tr. 384 -387,
PL - 1.12, PL - 11.3, PL - 13.6.
5. British Pharmacopoeia (2005). Betadex. Vol.1. p. 243 - 244. Meloxicam. Vol.2.
p.1273 - 1274. Meloxicam Tablet. Vol.3. p. 2626.
6. Bùi Thị Luyến (2011). Nghiên cứu bào chế gel natri diclofenac 0,1 %. Luận văn tốt
nghiệp. Đại học Y dược Thái Nguyên.
7. Ehrhardt C., Kim K. J. (2008). Drug Absorption Studiess. Springer Science. New
York. p. 16.
8. Chang JS, Tsai YH, Wu PC and Huang YB (2007). The effect of mixed - solvent
and terpenes on percutaneous absorption of Meloxicam gel. Drug Dev. Ind. Pharm
Vol.33. p. 984 - 989.
9. J.S. Chang, Y.B. Huang, S.S. Hou, R.J. Wang, P.C. Wu and Y.H. Tsai (2007).
Formulation optimization of Meloxicam sodium gel using response surface
methodology. International Journal of Pharmaceutics Vol 338. p. 48 - 54.
10. Jui-Sheng Chang, Pao-Chu Wu, Yaw-Bin Huang and Yi-Hung Tsai (2006). In
vitro evaluation of Meloxicam permeation using response surface methodology.
Journal of Food and Drug Analysis Vol.3. p. 236 - 241.
11. Nemutlu E. and Kir S. (2004). Validated determination of Meloxicam in tablets by
using UV spectrophotometry. Journal of Faculty of Pharmacy. p. 13 - 24.
12. M. E. Aulton (1988). Pharmaceutics: The science of dosage form design.
Churchill Livingstone. p. 381 - 406.
13. Bachhav Y. G. and Patravale V. B. (2010). Formulation of Meloxicam gel for
topical application: in vitro and in vivo evaluation. Acta Pharmaceutica. p.153.
14. Omidian H, Park K and Rocca JG (2007). Recent development in superporous
hydrogels. J. Pharm. Pharmacol Vol.59. p. 317 - 327.
15. Stefan H. (2002). Highly concentrated stable Meloxicam solutuion. Patent
Application Publication, US 2002/0035107 A1. p. 1.
16. H. A. Lieberman (1996). Pharmaceutical dosage form. Marcel Dekker. p. 399 -
418.

44
17. Hồ Viết Quý (1998). Các phương pháp phân tích hiện đại và ứng dụng trong hóa
học. Nhà xuất bản Đại học Quốc gia Hà Nội.
18. James Swarbrick (2006). Encyclopedia of pharmaceutical technology. Informa
Heathcare USA. p. 1875 - 1890. p.2021 - 2039.
19. Bauerova K., Matusova D. and Kassai Z. (2001). Chemical enhancers for
transdermal drug transport. European journal of drug metabolism and
pharmacokinetics. p.85 - 94.
20. Lê Quan Nghiệm (2007). Bào chế và sinh dược học tập 2. Vụ Khoa học và đào tạo
- Bộ Y tế. Nhà xuất bản Giáo dục Hà Nội.
21. Chien-Chi Lin and Andrew T. Metters (2006). Hydrogels in controlled release
formulation: Network design and mathematical modeling. Adv. Drug Del. Rew.
p.1379 - 1408.
22. Saleem M. A., Bala S., Liyakat and Acajaz A. (2010). Effect of different carriers
on in vitro permeation of Meloxicam through rat skin. Indian journal of phamaceutical
sciences. p. 710.
23. M. Adolfina Ruiz Martinez, J. López-Viota Gallardo, Maria Munoz de Benavides,
Juan de Dios Garcia Lopez-Duran and Visitacion Gallardo Lara (2007). Rheological
behavior of gels and Meloxicam release. International Journal of Pharmaceutics Vol
333. p. 17 - 33.
24. Mauro Bianchi and Alberto E. Panerai (2002). Effects of Lonorxicam, Piroxicam,
and Meloxicam in a model of thermal hindpaw hyperalgesia induced by formalin
injection in rat tail. Pharm. Res. p. 101 - 105.
25. N. Seedhler and S. Bhatia (2003). Solubility enhancement of Cox - 2 imhibitors
using various solvent systems. AAPS PharmSciTech. p. 1 - 8
26. Nguyễn Lầu Hai (2014). Xây dựng quy trình định lượng Cephalexin trong dược
phẩm bằng phương pháp quang phổ UV – Vis. Luận văn tốt nghiệp Đại học. Trường
Đại học Cần Thơ.
27. P. Luger, K. Daneck, W. Engel, G. Trummlitz and K. Wagner (1996). Structure
and physicochemical properties of Meloxicam, a new NSAID. European Journal of
Pharmaceutical Sciences Vol.4. p. 175 - 187.
28. Kinam Park (2008). Superporous hydrogels for pharmaceutical and other
application. Drug Deli. Tech. p.38 - 44.
29. Jantharaprapap R. and Stagni G. (2007). Effects of penetration enhancers on in
vitro perneability of Meloxicam gels. International Journal of Pharmaceutics. p.26 –
33.

45
30. Awasthi S. S., Kumar T. G., Manisha P., Preeti Y. and Kumar S. S. (2011).
Development of Meloxicam formulations utilizing ternary complexation for solubility
enhancerment. Parkistan journal of pharmaceutical sciences. p. 533 - 538.
31. Gupta SK, Bansai P, Bhardwai RK, Jaiswal J and Velpandian T (2002).
Comparison of analgesis and anti - inflammatory activity of Meloxicam gel with
Diclofenac and Piroxicam gels in animal models: Pharmacokinetic parameters after
topical application. Skin Pharmacol of Appl Skin Physiol Vol.15. p. 105 - 111.
32. Lloyd V. Allen (2002). Compounding gels, Secundum Artem. Paddocklabs. p. 1 -
5.
33. Võ Thị Bạch Huệ và Vĩnh Định (2013). Hóa phân tích tập 2. Nhà xuất bản Y học
Hà Nội.

TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐÔ CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM
KHOA DƯỢC-ĐIỀU DƯỠNG Độc lập – Tự do – Hạnh phúc
……….. ………
GIẤY XÁC NHẬN ĐÃ BỔ SUNG, SỬA CHỮA LUẬN VĂN THEO Ý KIẾN
ĐÓNG GÓP CỦA HỘI ĐỒNG CHẤM KHÓA LUẬN
Họ tên sinh viên: LÊ KHÁNH VINH
Tên đề tài luận văn: NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH
LƯỢNG MELOXICAM BẰNG PHƯƠNG PHÁP QUANG PHỔ UV – VIS.
Chuyên ngành: Dược học. MSSV: 12D720401186
Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS. Trần Công Luận, ThS. Đỗ Văn Mãi
Khóa luận đã được bổ sung và sửa chữa các điểm sau:
- Đã sửa lỗi chính tả.
- Đã bổ sung phần khoảng xác định theo sổ tay đăng ký thuốc.
- Đã chỉnh sửa hình thức.
- Đã sửa lại phần tài liệu tham khảo.
TP. Cần Thơ, ngày tháng 7 năm 2017
Giảng viên hướng dẫn
Thư ký hội đồng
Sinh viên
Chủ tịch hội đồng

Đề tài: Thẩm định quy trình định lượng meloxicam bằng UV – Vis

More Related Content

What's hot (20)

Similar to Đề tài: Thẩm định quy trình định lượng meloxicam bằng UV – Vis (20)

More from Dịch vụ viết bài trọn gói ZALO 0917193864 (20)

Recently uploaded (20)

Đề tài: Thẩm định quy trình định lượng meloxicam bằng UV – Vis