SCIENZE DIETETICHE

Disordini Nutrizionali La nutrizione è un fattore indispensabile ai fini della sopravvivenza. L’alimentazione può essere causa di malattia quando: L’apporto è inadeguato al fabbisogno alimentare Ipo- Iper- Alimentazione

Patologie da aumentato o diminuito apporto calorico Ingrassamento Iperplasia Ipertrofia obesità Dimagramento Denutrizione Ipoproteinemia Edemi da fame Marasma Disordini Nutrizionali

Patologie da alimentazione squilibrata Acqua Fabbisogno giornaliero - 2 litri Danno irreversibile - -10% di acqua Intossicazione da acqua Diabete insipido Potomania, malattia psichica Disordini Nutrizionali

Patologie da alimentazione squilibrata Sali minerali Vitamine Ipovitaminosi Ipervitaminosi Disordini Nutrizionali

Vitamina B 1 : aspetti generali Assorbita efficacemente dall’Intestino (assorbimento compromesso negli alcolisti) Strettamente correlata al metabolismo glicidico Forma attiva Il TPP (tiamina pirofosfato), che si forma per trasferimento di un gruppo pirofosfato dall’ATP alla tiamina.

Pellagra (Deficienza niacina) Disordini Nutrizionali

L'omocisteina è un amminoacido contenente zolfo che si forma in seguito alla trasformazione enzimatica della metionina

tiolo L'omocisteina è un amminoacido contenente zolfo che si forma in seguito alla trasformazione enzimatica della metionina

L'omocisteina viene considerata un fattore di rischio indipendente poiché da sola è in grado di aumentare l'incidenza di malattie cardiovascolari indipendentemente dalla presenza di altri fattori predisponenti. Già valori superiori a 10-12 µmoli per litro si correlano ad un aumentato rischio di aterosclerosi, ictus ed infarto del miocardio. Così come il colesterolo l'omocisteina si associa ad un aumentato rischio di malattie cardiovascolari, ma a differenza di questo aumenta il rischio di molte altre patologie sia del sistema cardiocircolatorio (trombosi venosa, embolia polmonare) che non (malformazioni fetali, decadimento mentale, Alzheimer, fratture spontanee).

Livelli di omocisteina normali nel plasma: 5-15 µ moli per litro Se i valori ematici di omocisteina sono superiori alla norma si distinguono tre classi di rischio: moderato (16-30 μmol/L) medio (31–100 μmol/L) severo (>100 μmol/L).

L'espressione del danno da iperomocisteina si espleta in alcuni passaggi consequenziali: - addensamento dell'intima - aumento del turnover piastrinico e dell'attivazione piastrinica - disfunzione endoteliale - attivazione dei leucociti - ossidazione dell'LDL e aumento della formazione di cellule schiumose per deposizione lipidica nella parete vasale, e proliferazione delle fibrocellule muscolari lisce.

Mangiando normalmente pasta, riso, pane, carne, pesce, uova, latte, dolci si introducono circa 100 microgrammi di ACIDO FOLICO. E’ necessario introdurre altri 200- 300 microgrammi di ACIDO FOLICO con la verdura!

Cianocobalamina Idrossicobalamina Metilcobalamina Adenosilcobalamina

“ L’Obesità rappresenta una condizione in cui esiste un eccesso di massa corporea dovuto essenzialmente ad un accumulo di grasso” Wing R. et al. Handbook of obesity, M Dekker, N.Y., 1998

Mangiare in eccesso Mangiare in eccesso

Criteri di Valutazione (1) L’obesità viene valutata mediante l’Indice di Massa Corporea (BMI)

OBESITA’ Essenziale Secondaria ridotto consumo energetico stile di vita sedentario stile di vita sedentario fattori genetici aumentato introito alimentare abitudini alimentari fattori genetici disturbi dell’umore disturbi d’ansia forme genetiche malattie endocrine obesità da farmaci disturbi mentali malattie neurologiche COMPORTAMENTO - iperfagia prandiale - grignottage - disturbo da alimentazione incontrollata

Consequenze dell’obesità Fattori di rischio cardiovascolare Patologie respiratorie Patologie cardiache Patologie della colecisti Anormalità ormonali Iperuricemia e gotta Ictus Diabete Osteoartrite Cancro

CONDIZIONI NEGATIVE ONCOLOGICHE AUMENTATA INCIDENZA NEOPLASIE: Mammella Endometrio Prostata Colon

Estremamente elevato >40 Obesità severa III

Criteri di Valutazione (2) : Rapporto vita/fianchi DONNE vita/fianchi Obesit à Ginoide  0.78 Intermedia 0.79-0.84 Obesit à Androide  0.85 UOMINI vita/fianchi Obesit à Ginoide  0.94 Intermedia 0.95-0.99 Obesit à Androide  1.00

La circonferenza della vita è una misura del grasso viscerale Donne >88 cm = aumentato rischio Uomini >102 cm = aumentato rischio 1 Lean MEJ, et al. Lancet;1998:351:853–6 cm

Criteri di Valutazione (3) : la circonferenza addominale

La Sindrome Metabolica (SM) La SM è caratterizzata da: Obesità Viscerale definita da circonferenza vita : > 94cm nell’uomo > 80cm nella donna e da almeno 2 dei seguenti criteri diagnostici: Dislipidemia definita da: Ipertrigliceridemia  150 mg/dL bassi livelli di HDL-colesterolo <35mg/dL Ipertensione arteriosa  140/90 mmHg Insulino-Resistenza definita da: Iperinsulinemia Iperglicemia a digiuno  100mg/dL Grundy et al, Circulation 2005

Epidemiologia Persone di sesso maschile obese per classe di età e regione Anno 2005 (tassi per 100 persone e tassi standardizzati) - Fonte: Istat

Epidemiologia Persone di sesso femminile obese per classe di età e regione Anno 2005 (tassi per 100 persone e tassi standardizzati) - Fonte: Istat

Epidemiologia Persone di sesso maschile in sovrappeso per classe di età e regione Anno 2005 (tassi per 100 persone e tassi standardizzati) - Fonte: Istat

Epidemiologia Persone di sesso femminile in sovrappeso per classe di età e regione Anno 2005 (tassi per 100 persone e tassi standardizzati) - Fonte: Istat

Global Prevalence of Obesity in Adult Males North America USA 31% Mexico 19% Canada (self report) 17% Guyana 14% Bahamas 14% South Central America Panama 28% Paraguay 23% Argentina (urban) 20% Uruguay (self report) 17% Dominican Republic 16% Africa South Africa 10% Seychelles 9% Cameroon (urban) 5% Ghana 5% Tanzania (urban) 5% South East Asia & Pacific Region Nauru 80% Tonga 47% Cook Island 41% French Polynesia 36% Samoa 33% Eastern Mediterranean Lebanon 36% Qatar 35% Jordan 33% Kuwait 28% Saudi Arabia 26% European Region Croatia 31% Cyprus 27% Czech Republic 25% Albania (urban) 23% England 23% … … . ….. Italy 10% With examples of the top 5 Countries in each Region Sources and references are available from the IOTF. © International Obesity TaskForce, London –January 2007 % Obese 0-9.9% 10-14.9% 15-19.9% 20-24.9% 25-29.9% ≥ 30% Self Reported data Data not available

Global Prevalence of Obesity in Adult Females South East Asia & Pacific Region Nauru 78% Tonga 70% Samoa 63% Niue 46% French Polynesia 44% Africa Seychelles 28% South Africa 28% Ghana 20% Mauritania 19% Cameroon (urban) 14% South Central America Panama 36% Paraguay 36% Peru (urban) 23% Chile (urban) 23% Dominican Republic 18% North America USA 33% Barbados 31% Mexico 29% St Lucia 28% Bahamas 28% Eastern Mediterranean Jordan 60% Qatar 45% Saudi Arabia 44% Palestine 43% Lebanon 38% European Region Albania 36% Malta 35% Turkey 29% Slovakia 28% Czech Republic 26% … … … Italy 9% With examples of the top 5 Countries in each Region Sources and references are available from the IOTF. © International Obesity TaskForce, London –January 2007 % Obese 0-9.9% 10-14.9% 15-19.9% 20-24.9% 25-29.9% ≥ 30% Self Reported data Data not available

Global Prevalence of Overweight in Boys 2000-2006 Sources and references are available from the IOTF. © International Obesity TaskForce, London –January 2007 % Overweight < 5 % 5-9.9% 10-14.9% 15-19.9% 20-24.9% 25-29.9% ≥ 30% Self Reported data Data not available

Global Prevalence of Overweight in Girls 2000-2006 Sources and references are available from the IOTF. © International Obesity TaskForce, London –January 2007 % Overweight < 5 % 5-9.9% 10-14.9% 15-19.9% 20-24.9% 25-29.9% ≥ 30% Self Reported data Data not available

L’apporto lipidico raccomandato, calcolato per la popolazione italiana (LARN 1996) ammonta al 30% delle calorie totali nel bambino e nell’adolescente e diminuisce con il progredire dell’età fino al 20-25%. Ai fini nutrizionali, oltre alla quantità, è anche la qualità:gli acidi grassi saturi non dovrebbero superare il 10% delle calorie totali, mentre la rimanente quota dovrebbe essere coperta da mono- e polinsaturi. In particolare, gli acidi grassi essenziali (ac. linoleico ed ac. Linolenico) sono consigliati in quantità del 2,5% delle calorie totali nell’adulto. Per coprire tali fabbisogni si consiglia che i 2/3 della quota lipidica sia di origine vegetale mentre 1/3 di origine animale

Per l’adulto sano la FAO e l’OMS hanno stabilito un apporto proteico di sicurezza pari a 0,75 g/kg peso corporeo al giorno di proteine di alta qualità (52,5 g per l’uomo di riferimento del peso di 70 kg). Tenendo conto che le fonti proteiche sono sia animali che vegetali e che il valore biologico delle proteine mediamente è più basso ( NPU nella dieta degli italiani è stato valutato para a 70) tale valore è stato portato a 1g /kg peso corporeo al giorno, corrispondente al 10% dell’energia totale (LARN 1996)

Non è stato stabilito un apporto glucidico giornaliero ottimale, tuttavia i LARN per la popolazione italiana consigliano che almeno il 50% delle calorie totali sia formato da tali nutrienti, anche se in una dieta equilibrata, i valori oscillano tra il 55-65% delle calorie totali. Gli zuccheri semplici non devono superare il 10-12% delle calorie totali mentre per la fibra i valori ottimali di assunzione per l’adulto si aggirano a 30-35 g/die.

Riduce il grasso addominale ATTIVITA’ FISICA

Effetti dell’esercizio fisico L’esercizio fisico regolare: Aumenta la massa magra Modifica la composizione delle fibre muscolari (  IIa,  IIb)  Aumenta il dispendio energetico a riposo

Aumento dispendio energetico da esercizio fisico Aumento metabolismo basale Aumento termogenesi da cibo (?) Esercizio fisico Aumento del Consumo energetico

ENTEROPATIA SENSIBILE AL GLUTINE GENETICAMENTE DETERMINATA GLIADINE SEGALINE ORNITINE La predisposizione genetica è determinata dagli aplotipi DQ2 e DQ8 codificanti le molecole HLA di classe II che svolgono un ruolo cruciale nella risposta immunologica LA MALATTIA CELIACA

CELIACHIA: COME E’ SORTA 10000 ANNI FA STANZIALI TRIBU’ NOMADI INIZIANO LE COLTIVAZIONI CEREALI PRIMITIVI SELEZIONE DEI CEREALI

Albumine elettroforesi su gel di amido farina di grano globuline NaCl Acqua Etanolo insolubili Glutenine Gliadine A-gliadina ultracentrifugazione Peptide 31-49 Digestione cianobromidica - gln – gln – gln – pro - α β γ ω

Diarrea Dimagrimento Distensione addominale Arresto della crescita Sintomi

La mucosa intestinale di un individuo normale La mucosa intestinale di un paziente con MC

(Aumentata infiltrazione linfocitaria) Ipertrofia delle cripte Subatrofia dei villi intestinali

ETERODIMERO HLA DQ2 Forma CIS Forma TRANS β α β α DR3 DR5 DR7 0201 0201 0501 0501

Occludina Claudina Fodrina ZO-1 ZO-2 p130 Cingolina 7H6 Simplechina Spazio Paracellulare

COOH COOH ZOT NH 2 ZONULINA NH 2 Vibrio Cholerae

G G G G G G G G G T-CD8 T- γ / δ Branca efferente T-CD4+ G G CAP T-CD4+ γ -INF Espressione HLA Permeabilità Cripte FNT IL-6 B-Linfocita IgA IgM IgG C5a Eosinofili Branca afferente G Metaboliti dell' O 2

Catalizza il legame tra proteine Deamidazione Trasduzione dei segnali cellulari Apoptosi Attività enzimatiche della transglutaminasi tissutale P (CH 2 ) 2 O NH 2 C Glutammina (Q) + P (CH 2 ) 4 H 2 N Lisina (K) tTG Ca 2+ P (CH 2 ) 2 O N C H P Legame g-glutamil-e-lisina (CH 2 ) 4 Glutammina (Q) Acido glutammico (E) P (CH 2 ) 2 O NH 2 C O - P (CH 2 ) 2 O C tTG Ca 2+

La transglutaminasi agisce a livello delle glutammine Le gliadine sono ricche in glutammine (36%) e in proline (17%-23%) Le gliadine sono un substrato per la transglutaminasi Gliadina e Transglutaminasi Gliadina tTG

tTG T La tTG presente nella mucosa intestinale modifica i peptidi del glutine attraverso una specifica deamidazione di alcuni residui di glutammina Enzimi presenti nel lume intestinale che idrolizzano il glutine in peptidi più piccoli I peptidi modificati dalla tTG si legano efficientemente alle molecole HLA-DQ2, espresse sulla superficie delle cellule intestinali, presentanti l'antigene HLA-DQ2 I linfociti T helper CD4+ presenti sulla mucosa intestinale dei soggetti celiaci riconoscono il complesso HLA DQ2-peptide deamidato e si attivano Fig. 14: Effetti della deamidazione di specifici residui di glutammina effettuata dalla tTG in soggetti celiaci.

Celiachia: Incidenza della malattia

Diabete mellito di tipo 1 Tiroidite autoimmune Sindrome di Down Sindrome di Turner Epatite e colangite autoimmune Cirrosi biliare primitiva Nefropatia da IgA Miastenia Grave Vasculiti con crioglobulinemia Anemia emolitica autoimmune Connettiviti Sindrome di Sjogren Malattie Infiammatorie intestinali Morbo di Addison

Percorso diagnostico per la rilevazione del morbo celiaco AGA IgA - IgG EMA IgA- IgG Anti tTG IgA - IgG AGA negativi EMA assenti Anti tTG negativi AGA positivi EMA assenti Anti tTG negativi AGA positivi EMA assenti Anti tTG b.l. AGA positivi EMA positivi Anti tTG positivi Biopsia digiunale Tipizzazione HLA Assenza di specifiche lesioni della parete intestinale Presenza di specifiche lesioni della parete L’individuo non può essere definito celiaco. E’ opportuno attendere L’individuo è definito celiaco DQ2/DQ8 positivi: si attende DQ2/DQ8 negativi: si esclude morbo celiaco DQ2/DQ8 positivi: si attende DQ2/DQ8 negativi: si esclude morbo celiaco DQ2/DQ8 positivi: si attende DQ2/DQ8 negativi: si esclude morbo celiaco Ricerca sierologica degli:

EMA Gli anticorpi anti-endomisio sono autoanticorpi diretti verso l’endomisio della muscolatura liscia L’endomisio (endo-; gr. Mus=muscolo) è il delicato rivestimento di fibre reticolari che circonda ciascuna cellula muscolare liscia

Immunofluorescenza indiretta substrato (tessuto) anticorpo (EMA) anticorpo fluorocromizzato anti-immunoglobuline (coniugato) Immunocomplesso fluorescente

Problematiche Fonte del substrato Interpretazione soggettiva Differenti substrati Specificità del coniugato

Esofago di scimmia III inferiore Es-EMA

Effetto mascherante È provocato dalla presenza di SMA sugli EMA In tal caso i sieri andranno testati a titolo superiore (1:20; 1:50; …) La diluizione provocherà diminuzione della fluorescenza degli SMA L’eventuale presenza di EMA potrà essere meglio discriminata

Espressione del risultato La quantizzazione (+, ++, +++), ad ogni lettura positiva dell’endomisio, pone difficoltà di standardizzazione del risultato La refertazione in presenza o assenza rende meno soggettiva la valutazione diagnostica

Ricerca anticorpale nella MC AGA IgG AGA IgA EmA* Anticorpi Sensibilità Specificità 60-90% 75-80% 55-70% 80-90% 95-100% 100% * Ridotta Sensibilità in pazienti asintomatici

Schema della procedura operativa Estrazione Elettroforesi Inizio Campione PCR MIX 1 MIX 2 Identificazione Assegnazione degli aplotipi DQA1*0501 DQB1*0302 DQB1*02

Rilevamento Elettroforesi sottomarina tramite gel d’agarosio

Visualizzazione delle Bande Transilluminatore UV I raggi UV eccitano il bromuro di etidio intercalato tra due molecole di Timina. L’eccitazione UV provoca emissione di fluorescenza

C1 M1 M2 C2 M1 M2 C3 M1 M2 C4 M1 M2 C5 M1 M2 C6 M1 M2 C7 M1 M2 C8 M1 M2 Campione 7 Campione 1 Campione 2 Campione 3 Campione 4 Campione 5 Campione 6 Campione 8 x x x x x x x x x x x x x DQ2 DQ2 Neg DQ2 DQ8 Neg DQ2 / DQ8 DQ8 Nome DQA1*05 (DQ2) DQB1*0302 (DQ8) DQB1*02 (DQ2) DQA1*0201 (DQ2) ESITO 209 bp 125 bp 188 bp 139 bp Mix 1 (blu) Mix 2 (rossa)

QUAL’E’ LA CURA? Oggi l’unica terapia è la dieta priva di glutine

MALASSORBIMENTO SINTOMI E SEGNI MALASSORBIMENTO DI Diarrea carboidrati, acidi biliari, acidi grassi Crampi Distensione addominale carboidrati Flatulenza Perdita di peso nutrienti vari Tetano, Parestesie Osteomalacia, Fratture vit D, Mg, Ca, fosfato Facile sanguinamento Ecchimosi vit K e vit C Glossite, Cheilite Stomatite vit B12, folati, vit C , ferro

MALASSORBIMENTO SINTOMI E SEGNI MALASSORBIMENTO DI Edema proteine e albumina Amenorrea proteine e lipidi Cecità notturna vit A Acrodermatite zinco e acidi grassi Unghie sottili ferro coilonichia

Malassorbimenti parziali (Lipidi eProteine) Bassa concentrazione endoluminale di Sali Biliari Grave insufficienza epatica Colestasi Farmaci (colestiramina) Interruzione del circolo enteroepatico dei Sali Biliari Resezione ileo terminale Crohn ileale Overgrowth batterico nel tenue Anatomica (ansa cieca, fistole, stretture) Funzionale (diabete, sclerodermia, pseudoostruzione)

Malassorbimenti globali (Lipidi, Proteine e Carboidrati) Deficit di idrolisi enzimatica Insufficienza Pancreas esocrino (Pancreatite cronica, Ca Pancreas, Fibrosi Cistica) Zollinger Ellison Ridotto numero di enterociti in contatto con i nutrienti Resezioni digiunali Bypass digiunali Celiachia Crohn digiunale Enterite da raggi

Malassorbimenti globali (Lipidi, Proteine e Carboidrati) Ostacolato accesso dei nutrienti alla circolazione sanguigna Linfoma Whipple Scompenso cardiaco congestizio Vasculiti intestinali

Steatorrea E’ il primo segno presente nei malassorbimenti piu’ comuni Feci abbondanti, giallastre, oleose Grassi fecali aumentati Esame funzionale delle feci [semiquantitativo (Sudan)] Concentrazione grassi fecali >6g/die [quantitativo]

Fisiopatologia dei Malassorbimenti Normalmente piu’ del 94% dei grassi della dieta viene assorbito (principalmente nei 2/3 prossimali del digiuno) Quindi se la quantita’ di grassi fecali eccede i 6 grammi/24 ore (con una dieta di 100 grammi di grassi/24 ore) si considera malassorbimento dei grassi

INDAGINI LABORATORISTICHE Esami chimicoclinici = emocromo con formula e piastrine, colesterolo, trigliceridi, albumina, PT, Fe - ferritina, Ca, Ac; folico, vit. B 12 , TSH - FT4, Anticorpi anti- endomisio, gastrina Esame delle feci ed esame qualitativo e quantitativo dei grassi fecali Test al D-xilosio Test di Schilling (assorbimento Vit B12) Breath test al 14 C o Idrogeno marcato

Test allo xilosio Monosaccaride assorbito nel digiuno per diffusione facilitata. 25 g per os, raccolta delle urine per 5 ore e/o prelievo di sangue dopo un’ ora. Positivo se l’escrezione urinaria è minore di 4 g o con una xilosemia minore di 30 mg/dl. Test generico, poco sensibile. Se positivo permette di ipotizzare una enteropatia

MALASSORBIMENTO INDAGINI STRUMENTALI - Ecografia = studio fegato, vie biliari, pancreas, anse intestinali - Studio radiologico dell’intestino tenue = può evidenziare calcificazioni pancreatiche, M. celiaca, M. di Crohn, linfomi, dierticoli, stenosi e occlusioni - TAC = dimostrazione di linfonodi addominali indicativi di M. di Whipple o linfomi - ERCP

• Breath test all’Idrogeno ( H2): si somministra lattosio, fruttosio, sorbitolo e si misura la escrezione di H2 nel respiro (Test di malassorbimento selettivo degli zuccheri) • Anticorpi anti gliadina, anti-endomisio e anti-transglutaminasi tissutale Specifici per la diagnosi di malattia celiaca (specie gli anti-endomisio e antitransglutaminasi IgA). Utili anche per identificare soggetti a rischio senza sintomi specifici di malattia celiaca (familiari di I grado, pazienti con anemia sideropenica, con ipertransaminasemia ecc.). Utili per controllare l’aderenza del paziente alla dieta

• Biopsia intestinale ( della II porzione duodenale in corso di EGDS) Permette di identificare patologie come la celiachia, il morbo di Whipple, l’abetalipoproteinemia, la linfangectasia intestinale • Rx tenue seriato o enteroclisma del tenue Permette di identificare patologie dell’intestino con carattere segmentario ( Crohn) o con atonia diffusa come la sclerodermia, o le fistole entero-coliche

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