Ефремов Е.А. Современный взгляд на применение силденафила

Ефремов Е.А. Современный взгляд на применение силденафила

• 1.
  н а ру ш е н и я м о ч е и с п у с к а н и я э к с п е р и м е н т а л ь н а я и к л и н и ч е с к а я у р о л о г и я № 1 2 0 1 5 w w w . e c u r o . r u 8 Е.А. Ефремов, Е.В. Касатонова, Я.И. Мельник НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина – филиал ФГБУ НМИРЦ – Минздрава России Современный взгляд на применение силденафила цитрата Contemporary view on sildenafil citrate E.A. Efremov, E.V. Kasatonova, Ya. I. Melnik e last epidemiological data were gathered in Russian Federation based on the questionnaire survey of 1225 respondents in year 2012. MIEF-5 analysis shows that only 10.1% are not having the erectile dysfunction (ED) with mild ED in 71.3%, moderate ED – 6.6% and severe ED in 12% of respondents. us, 1101 / 1225 patients (89.9%) had the symptoms of ED. Nowadays the optimal treatment modality would be least invasive method promoting physiological way to sexual contacts given the age of the patient. FDE-5 inhibitors were revolutionary in urological practice. Sildenafil acts through the increase of the cGMP concentration in smooth muscle cells of corpora cavernosa, which leads to the growth of nitric oxide concentration in the cells and muscle relaxation. Different studies show that sildenafil ameliorate the endothelium-dependent flow-related dilatation of the brachial artery in patients with heart insuffi- ciency and diabetes mellitus type 2. In patients with heart insufficiency due to ischemic or non-ischemic cardiopathy without concurrent lung diseases sildenafil in the dosage 50 mg was effective with regard to increase of the cardiac index and decrease of pulmonic vascular resistance both in rest and in active state. In patients with diseases of coronary vessels it was shown that microcirculation in the nail bed was improved while on sildenafil. is contemporary data let the multi- disciplinary specialist team be sure, that the safety profile of the sildenafil and its efficacy are acceptable for use in patients with comorbidities. ректильная дисфункция (ЭД) характеризуются стой- кой неспособностью к до- стижению или поддержанию эрекции, достаточной для успешного полового акта. Это расстройство эрекции широко распространено и по данным K.K. Chew и соавт. к 2025 году по при- близительным оценкам затронет 322 миллиона мужчин во всем мире [1]. Данные последнего отдельного исследования о распространенности ЭД в 6 регионах Российской Федерации были получены в 2012 г. на основе ана- лиза данных анкетирования 1225 рес- пондентов. При анализе опросника МИЭФ–5 было выявлено, что лишь у 10,1% опрошенных мужчин отсут- ствуют признаки ЭД, в то время как легкая степень ЭД отмечена у 71,3%, средняя степень – у 6,6% и тяжелая сте- пень – у 12% респондентов. Таким об- разом, из 1225 опрошенных мужчин симптомы ЭД присутствовали у 1101 (89,9%) респондента [2]. На протяжении многих десятиле- тий лечение ЭД осуществлялось спе- циалистами, которые не имели доста- точных знаний о патофизиологии и ме- ханизмах эрекции. Так, в 1668 г. были впервые выполнены интракаверноз- ные инъекции растворов солей, затем применялись многочисленные вари- анты пероральной терапии различны- ми настойками (например, из тестикул животных), в 19 веке предложены под- кожные инъекции эякулята, в 1936 г. была выполнена первая имплантации полового члена [3]. В настоящее время при лечении ЭД учитывается полиэтиологичная природа заболевания, однако первой линией терапии, несмотря на все мно- гообразие причин ЭД, являются инги- биторы фосфодиэстеразы 5 типа (иФДЭ-5). Неинвазивность терапии иФДЭ-5 увеличили доступность лече- ния по сравнению с другими лечеб- ными методиками, к которым относят- ся интракавернозные инъекции ва- зоактивных препаратов, вакуумные устройства, пенильные протезы и оперативные сосудистые реконструк- ции [3]. История применения иФДЭ-5 началась в марте 1998 года, когда пре- парат силденафил был разрешен к применению организацией Food and Drug Administration (FDA) в Соеди- ненных Штатах Америки. С появле- нием на рынке этого первого эф- фективного таблетированного препа- рата для лечения ЭД, силденафил по праву стал флагманом и золотым стандартом первой линии терапии ЭД. Варденафил и тадалафил, кото- рые были введены несколько позднее, также известны как селективные ин- гибиторы иФДЭ-5. Таким образом, силденафил является самым изучен- ным в плане безопасности и эффек- тивности препаратом среди иФДЭ-5. Силденафила цитрат обеспе- чивает повышение концентрации циклического гуазин-монофосфата (цГМФ) в гладкомышечных клетках кавернозного тела полового члена, что, в свою очередь, приводит к росту уровня оксида азота (NO) в этих клетках и, как следствие, к рас- слаблению данных клеток и усиле- нию кровотока в половом члене. При активации цепи NO-цГМФ, наблю- дающейся при сексуальном возбуж- дении, угнетение ФДЭ5 приводит к увеличению цГМФ в кавернозном теле. Фармакологический эффект до- а н д р о л о г и я э к с п е р и м е н т а л ь н а я и к л и н и ч е с к а я у р о л о г и я № 1 2 0 1 5 w w w . e c u r o . r u 60
• 2.
  н е де р ж а н и е м о ч и э к с п е р и м е н т а л ь н а я и к л и н и ч е с к а я у р о л о г и я № 1 2 0 1 5 w w w . e c u r o . r u 9 стигается только при наличии сексу- альной стимуляции [4]. ПРИМЕНЕНИЕ СИЛДЕНАФИЛА У БОЛЬНЫХ С СЕРДЕЧНО- СОСУДИСТЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ В американском исследовании Massachusetts Male Aging Study ча- стота встречаемости ЭД у мужчин в возрасте 40-70 лет составила 52%. В немецком исследовании Cologne Male Survey при анализе популяции частота ЭД составляла 10% у мужчин в возрасте 40-49 лет, 16% – в возрасте 50-59 лет, 34% – в возрасте 60-69 лет и более 50% – в возрасте от 70 до 80 лет [5-7]. Таким образом, основную группу пациентов с эректильной дисфункцией составляют мужчины старше 50 лет, в этом возрасте воз- растает частота сердечно-сосуди- стых заболеваний, в том числе инфаркта миокарда и инсульта. Сек- суальная дисфункция у мужчин с сердечно-сосудистыми заболевания- ми является распространенным яв- лением. Многие больные прекра- щают половую жизнь из-за опасе- ния, что физические усилия при сек- суальной активности будут ослож- нены повторным инфарктом мио- карда. Однако существует ряд иссле- дований, доказывающих безопас- ность и эффективность применения силденафила цитрата у группы паци- ентов с ЭД и сердечно-сосудистыми заболеваниями [8-9]. Во II/III фазах двойного слепого открытого исследования, проведен- ного FDA, более 3700 пациентов по поводу ЭД получали силденафил и почти 2000 получали плацебо. При- мерно 25% пациентов страдали арте- риальной гипертонией и принимали антигипертензивные препараты, у 17% был диабет. В этих исследова- ниях, частота серьезных сердечно-со- судистых осложнений была одина- ковой в группе силденафила и пла- цебо. Зарегистрировано 28 пациен- тов, перенесших инфаркт миокарда за время исследования. Частота ин- фаркта миокарда составила 1,7% в группе силденафила и 1,4% – в группе плацебо. Не было выявлено никаких различий в скорости возникновения сердечно-сосудистых заболеваний между двумя группами, ни один слу- чай смерти не был связан с лечением. Гистоморфологические исследования не обнаружили каких-либо следов иФДЭ-5 в зоне некроза и ткани желу- дочков сердца, но в предсердиях следы иФДЭ-5 были обнаружены [10]. В исследованиях M. Guazzi и соавт. выявлено, что силденафил улучшает состояние эндотелия. Ав- торами отмечена зависимая поток- опосредованная дилатация плечевой артерии у больных с сердечной недо- статочностью и при сахарном диа- бете 2 типа [11]. У больных с сердечной недоста- точностью вследствие ишемической или неишемических болезней сердца без заболевания легких однократный прием 50 мг силденафила вызывал достоверное повышение сердечного индекса и снижение легочной сосу- дистой резистентности как в покое, так и при нагрузке. У пациентов с за- болеваниями коронарных артерий установлено положительное влияние силденафила на кожную микроцир- куляцию [12]. Сосудорасширяющее действие силденафила влияет как на артерии, так и на вены, поэтому наиболее ча- стыми побочными эффектами яв- ляются головная боль и гиперемия лица. Силденафил вызывает неболь- шое снижение систолического и диа- столического артериального давле- ния, но клинически значимая гипо- тензия наблюдается редко, в то же время совместный прием силдена- фила и нитратов вызывает более значимое падение артериального давления. По этой причине силдена- фил противопоказан для использо- вания у пациентов в течение суток после приема нитратов короткого действия. Между тем, около 5,5 мил- лионов мужчин нуждаются в посто- янном приеме нитратов, что остав- ляет вопрос дальнейших исследова- ний по совместному приему этих ве- ществ открытым [9]. ПРИМЕНЕНИЕ СИЛДЕНАФИЛА У БОЛЬНЫХ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ В практике терапевта актуаль- ным вопросом является применение силденафила при сахарном диабете, поскольку у пациентов, страдающих сахарным диабетом 1-го и 2-го ти- пов, расстройства эрекции встреча- ется в три раза чаще, нежели в общей популяции пациентов. Более того, эректильная дисфункция может быть рассмотрена как ранний маркер са- харного диабета. Так, у 12% мужчин, страдающих эректильной дисфунк- цией, при обследовании был впер- вые диагностирован сахарный диа- бет. Еще у 50% ожидаемо разовьется ЭД в течение 5-10 лет после установ- ления диагноза [13]. Механизм ЭД у мужчин с сахарным диабетом пре- имущественно вызван органиче- скими факторами: васкулогенными и неврологическими. Goldstein и соавт. при исследовании применения силденафила цитрата в дозировке 50 мг у пациентов с сахарным диабе- том сообщают о 52% улучшении эректильной функции по сравнению с группой плацебо [14]. Сходные данные получены M.S. Rendell и соавт., улучшение эректильной функ- ции они отметили у 56% пациентов, принимающих силденафил в дози- ровке 100 мг против 10% – в группе плацебо. Таким образом, силдена- фил эффективен и хорошо перено- сится при лечении органической ЭД у мужчин с сахарным диабетом [15]. ПРИМЕНЕНИЕ СИЛДЕНАФИЛА В ПСИХОТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ Эректильная дисфункция яв- ляется полиэтиологичным заболева- нием и в ряде случаев может быть обусловлена различными психоген- ными факторами, которые требуют специализированной терапии. ЭД мо- жет как вызвать депрессию, так и быть ее следствием. Отмечено, что при монотерапии антидепрессантами в 37% случаев э р е к т и л ь н а я д и с ф у н к ц и я э к с п е р и м е н т а л ь н а я и к л и н и ч е с к а я у р о л о г и я № 1 2 0 1 5 w w w . e c u r o . r u 61
• 3.
  н а ру ш е н и я м о ч е и с п у с к а н и я э к с п е р и м е н т а л ь н а я и к л и н и ч е с к а я у р о л о г и я № 1 2 0 1 5 w w w . e c u r o . r u 10 а н д р о л о г и я э к с п е р и м е н т а л ь н а я и к л и н и ч е с к а я у р о л о г и я № 1 2 0 1 5 w w w . e c u r o . r u 62 возникает антидепрессант-индуци- рованная ЭД, проявляющаяся сни- жением либидо, затрудненной эяку- ляцией и аноргазмией. В 12-недель- ном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании на базе 20 урологиче- ских клиник, был оценен эффект силденафила при эректильной дис- функции у мужчин с легкой и уме- ренной степенью депрессивных рас- стройств. Силденафил не только по- казал себя эффективным препара- том для лечения эректильной дис- функции, но и вызывал заметное уменьшение симптомов депрессии и улучшение качества жизни: 60 (90,9%) из 66 мужчин, принимавших силде- нафил, сообщили, что лечение улуч- шило эрекцию и 59 (89,4%) отметили улучшение способности к проведе- нию полового акта, по сравнению с 8 (11,4%) и 9 (12,9%) из 70 мужчин, получавших плацебо соответствен- но [16-17]. Проведен метаанализ 9 рандоми- зированных исследований с участием 398 мужчин с ЭД смешанной этиоло- гии, которым проведено различное лечение: у 141 пациента применили только психотерапию, у 109 – только силденафил, у 68 – психотерапию совместно с приемом силденафила, 20 человек использовали вакуумные устройства и 59 человек вошли в конт- рольную группу. Наилучшие показа- тели успешного лечения получены для группы пациентов, в которой психоте- рапевтическое лечение сочеталось с приемом силденафила [18]. В другом исследовании было оценено влияние силденафила на психическое здоровье супружеской пары с помощью опросника само- оценки и взаимоотношений (Self-Es- teem And Relationship, SEAR). По результатам анкетирования через год приема препарата значительно увеличились такие показатели, как: общее благополучие, самообладание, удовлетворенность в отношениях. Авторы рекомендуют прием препа- рата для улучшения общего психи- ческого здоровья не только муж- чины, но и пары в целом [19]. ОТДЕЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ПРИМЕНЕНИЯ СИЛДЕНАФИЛА ПРИ РАЗЛИЧНЫХ УРОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ В настоящее время в мире име- ется большой опыт применения силда- нафила при различных урологических заболеваниях, осложненных ЭД. Нарушение функции нижних мочевыводящих путей и ЭД Существуют несколько клиниче- ских исследований, доказывающих эф- фективность иФДЭ-5 в лечении нару- шения функции нижних мочевыводя- щих путей (СНМП). J.P. Mulhall и соавт. изучали влияние силденафила на СНМП у мужчин, обратившихся по поводу сексуальной дисфункции. После назначения силденафила у 60% улучшились показатели вопросника IPSS. Среднее уменьшение баллов по шкале IPSS в неделю было 2±0,6. Авто- ры пришли к выводу, что силденафил способствует улучшению мочеиспус- кания у мужчин с легкой и умерен- ными формами СНМП и ЭД [20]. Много работ посвящено изу- чению роли иФДЭ-5 в сочетании с α-адреноблокаторами в повышении сексуальной функции. S.A.Kaplan с соавт. сообщили о результатах своей экспериментальной работы, демон- стрирующей безопасность и эффек- тивность комбинированного лечения с применением адреноблокатора альфу- зозина и силденафила в сравнении с группами монотерапии в лечении СНМП и ЭД. Через 12 недель терапии у больных всех групп отмечено улуч- шение показателей IPSS, Qmax и по шкале МИЭФ, но наилучшие резуль- таты получены в группе комбини- рованной терапии. Исследователи пришли к выводу, что лечение силде- нафилом в комбинации с адренобло- катором было безопасным и эффек- тивным при лечении как СНМП, так и ЭД [21]. В другом рандомизирован- ном двойном слепом плацебо-конт- ролируемом исследовании, выполне- нном K. McVary с соавт. были отме- чены сходные результаты. В этом 12-недельном исследовании 366 муж- чин старше 45 лет с баллами по шкале МИЭФ-5 менее 25 и IPSS – более 12 баллов, получали силденафил в до- зировке 50 и 100 мг или плацебо. Ре- зультаты показали снижение среднего балла IPSS на 6,32 баллов в группе силденафила по сравнению с 1,93 – в группе плацебо. По шкале МИЭФ-5 выявлено улучшение среднего балла на 9,17 по сравнению с 1,86 баллами при приеме плацебо (p<0,0001) [22]. Таким образом, применение силденафила как самостоятельно, так и в комбинации с альфа-адреноблока- торами, продемонстрировало эффек- тивность и безопасность при лечении СНМП, вызванных доброкачествен- ной гиперплазией предстательной же- лезы (ДГПЖ) и эректильной дис- функцией. РакпредстательнойжелезыиЭД Лечение эректильной дисфунк- ции силденафилом у пациентов, пере- несших лучевую терапию по поводу рака предстательной железы (РПЖ) первоначально показали свою эффек- тивность в неконтролируемых иссле- дованиях, а затем подтверждены в контролируемом исследовании. 50 па- циентов с ЭД после лучевой терапии локализованного рака предстатель- ной железы, принимали 50 мг силде- нафила. При этом значительное улучшение эрекции отметили 66-74% пациента [23, 24]. Наиболее значимыми прогно- стическими факторами восстановле- ния эректильной функции после радикальной простатэктомии яв- ляется билатеральное сохранение сосудисто-нервных пучков и отсут- ствие эректильных расстройств до проведения оперативного лечения. По данным M.Tutolo и соавт. эффек- тивность силденафила для лечения ЭД у 170 мужчин после радикаль- ной нервосберегающей простатэкто- мии составила 80% [25]. В рандоми- зированном двойном слепом пла- цебо-контролируемом исследовании H. Padma-Nathan с соавт. сообщают, что раннее назначение иФДЭ-5 уве- личивает восстановление спонтан- ных эрекций, причем эффектив- ность силденафила возрастает со
• 4.
  временем, и лучшиерезультаты на- блюдаются через 12-24 месяцев после операции [26]. Травма таза и ЭД Травмы таза и промежности могут служить причиной эректиль- ной дисфункции. P.J. Harwood и соавт. отметили, что в результате перелома костей таза и повреждения уретры 30% и 42% пациентов соответственно имели эректильную дисфункцию [25]. O.Z. Shenfield и соавт. сообщили, что после уретропластики назначение силденафила в дозировке 100 мг поз- волило значительно уменьшить про- явление ЭД у 47% больных. Отмечено, что препарат наиболее эффективен при травмах мочеполовых органов с сохраненной иннервацией и крово- снабжением [27-28]. Фертильность и ЭД Не менее важным является оценка влияния силденафила на фер- тильность мужчин. После выхода сил- денафила на фармацевтический рынок многие научные работы были посвя- щены изучению влияния препарата на характеристики сперматозоидов in vitro. Исследование А.О. Куликова и соавт., проведенное в ФГБУ «НИИ урологии» Минздрава России в 2013 году, показало, что в условиях in vitro выявляется резкое увеличение общей подвижности сперматозоидов (А+В) при экспозиции с силденафилом в концентрации 25 нг/мл (p<0,001) и тенденцию к угнетению общей по- движности (А+В) при концентрации препарата свыше 250 нг/мл (p=0,09). Это может свидетельствовать о нали- чии стимулирующего влияния на сперматогенез и созревание спермато- зоидов при низкой дозе препарата. Согласно полученным данным авто- ром рекомендуется избегать макси- мальных терапевтических дозировок силденафила у пациентов, планирую- щих беременность [29]. В настоящее время на россий- ском рынке помимо оригинального препарата силденафила появился дженерик «Эрексезил», производи- мый компанией ЗАО «Фармацевтиче- ский Завод ЭГИС», Венгрия. Резуль- таты проведенных исследований по- казывают, что эффективность и без- опасность препарата Эрексезил срав- нима с таковой у оригинального пре- парата [30]. В исследованиях было от- мечено существенное положительное влияние Эрексезила на эректильную функцию. Отмечено улучшение каче- ства жизни пациентов, принимавших этот препарат [31]. Доступные формы выпуска 50 мг и 100 мг №1 и №4 поз- воляют эффективно дозировать пре- парат, что обеспечивает индиви- дуальный подход в лечении каждого пациента. э р е к т и л ь н а я д и с ф у н к ц и я э к с п е р и м е н т а л ь н а я и к л и н и ч е с к а я у р о л о г и я № 1 2 0 1 5 w w w . e c u r o . r u 63 Резюме: В настоящее время при лечении эректильной дисфункции (ЭД) учитывается полиэтиологичная природа заболе- вания, однако первой линией терапии, несмотря на все многообразие причин ЭД, являются ингибиторы фосфодиэсте- разы 5 типа (иФДЭ-5). Неинвазивность терапии иФДЭ-5 увеличили доступность лечения по сравнению с другими лечебными методиками, к которым относятся интракавернозные инъекции вазоактивных препаратов, вакуумные устройства, пенильные протезы и оперативные сосудистые реконструкции. В статье рассмотрена безопасность и эффективность применения силденафила для лечения ЭД при различных со- путствующих заболеваниях: сердечно-сосудистых, сахарном диабете, психических расстройствах. Рассмотрены вопросы применения иФДЭ-5 после операций по поводу рака предстательной железы и ее доброкачественной гиперплазии, травме костей таза. Показана возможность применения силденафила у больных после инфаркта миокарда, при гипер- тонической болезни. Рассмотрен вопрос применения препарата при сахарном диабете. Освещены вопросы применения силденафила цитрата при эректильной дисфункции психогенного генеза. К эректильной дисфункции также приводят такие оперативные вмешательства, как радикальная простатэктомияя, внутренняя уретротомия, промежностная урет- ропластика и прочие обширные операции на органах малого таза. Силденафил является препаратом, наиболее широко изученным у пациентов после нервосберегающей радикальной простатэктомии. Помимо этого, силденафил принимает все большее количество мужчин среднего и молодого возрастаи для которых актуален вопрос фертильности, поэтому освещено влияние силденафила на сперматогенез. Показано его стимулирующее влияние на сперматогенез и созревание сперматозоидов при низкой дозе препарата. Рекомендуется избегать максимальных терапевтических дозировок силде- нафила у пациентов, планирующих беременность. Анализ литературных данных показывает, что силденафил является эффективным и безопасным препаратом, устраняющим эректильную дисфункцию у перечисленных выше групп пациентов. Это справедливо как в отношении оригинального препарата, так и в отношении различных дженериков, в том числе препарата «Эрексезил». Ключевые слова: эректильная дисфункция, лечение, ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа, сердечно-сосудистые заболевания, са- харный диабет, психические расстройства, рак предстательной железы, травма костей таза, фертильность. Кey words: erectile dysfunction, treatment, phosphodiesterase 5 inhibitors, cardiovascular disease, diabetes, mental disorders, prostate cancer, trauma pelvis, fertility.
• 5.
  а н др о л о г и я э к с п е р и м е н т а л ь н а я и к л и н и ч е с к а я у р о л о г и я № 1 2 0 1 5 w w w . e c u r o . r u 64 Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Chew KK, Earle CM, Stuckey BGA, Jamrozik K, Keogh EJ. Erectile dysfunction in general medicine practice: prevalence and clinical correlates. // Int J Impot Res. 2000. Vol. 12. P. 41–45. 2. Пушкарь Д.Ю., Камалов А.А., Аль-Шукри С.Х., Еркович А.А., Коган М.И., Павлов В.Н., Журавлев В.Н., Берников А.Н. Анализ результатов эпидемиологического исследования рас- пространенности эректильной дисфункции в Российской Федерации // Урология. 2012. N 6. C. 5–9. 3. Jonas U. e history of erectile dysfunction management. // Int J Impot Res. 2001. Vol. 3. P. 3-7. 4. Boswell-Smith V, Spina D, Page CP. Phosphodiesterase in- hibitors. //Br J Pharmacol. 2006 . Vol . 147. P. 252–257. 5. Stolk EA, Busschbach JJ. Are patients and the general public likeminded about the effect of erectile dysfunction on quality of life? // Urology. 2003. Vol. 61, N 4. P. 810-815. 6. Feldman HA, Goldstein I, Hatzichristou DG, Krane RJ, McKin- lay JB. Impotence and its medical and psychosocial correlates: re- sults of the Massachusetts Male Aging Study. // J Urol. 1994. Vol. 151, N 1. P. 54-61. 7. Braun M, Wassmer G, Klotz T, Reifenrath B, Mathers M, En- gelmann U. Epidemiology of erectile dysfunction: results of the «Cologne Male Survey». // Int J Impot Res. 2000. Vol. 12, N 6. P. 305-311. 8. Cakir O. e frequencies and characteristics of men receiving medical intervention for erectile dysfunction: Analysis of 6.2 mil- lion patients. // 28-th Annual EAU congress, 15-19 March, 2013. Milan. Italy, abst. N 126. 9. American Heart Association. 1998 Heart and Stroke Statistical Update. Dallas, Tx: American Heart Association; 1997. 10. Zusman RM. Cardiovascular data on sildenafil citrate. // Am J Cardiol. 1999. Vol. 83 (1). P. 44. 11. Guazzi M, Tumminello G, Di Marco F, Guazzi MD. Influences of Sildenafil on lung function and hemodynamics in patients with chronic heart failure. //Clin Pharmacol er. 2004. Vol. 76. P. 371–8. 12. Lewis GD, Lachmann J, Camuso J, Lepore JJ, Shin J, Marti- novic ME, Systrom DM, Bloch KD, Semigran MJ. Sildenafil im- proves exercise hemodynamics and oxygen uptake in patients wth systolic heart failure. // Circulation. 2007. Vol. 115. P. 59-66. 13. Shabsigh R, Perelman M, Lue TF, Broderick GA, Lockhardt D. Men’s health issues: prevalence and correlates of erectile dys- function. //J Urol. 2005. Vol. 174. P. 662–667. 14. Goldstein I, Lue TF, Padma-Nathan H, Rosen RC, Steers WD, Wicker PA. Oral sildenafil in the treatment of erectile dysfunc- tion. //N Engl J Med. 1998. Vol. 338. P.1397-1404. 15. Rendell MS, Rajfer J, Wicker PA, Smith MD. Sildenafil for treat- ment of erectile dysfunction in men with diabetes: a randomized controlled trial. // JAMA. 1999. Vol. 281, N 5. P. 421-426. 16. Seidman SN, Roose SP, Menza MA, Shabsigh R, Rosen RC. Treatment of erectile dysfunction in men with depressive symp- toms: results of a placebo-controlled trial with sildenafil citrate. //Am J Psychiatry. 2001. Vol. 158. P. 1623–1630. 17. Zajecka J, Mitchell S, Fawcett J. Treatment-emergent changes in sexual function with selective serotonin reuptake inhibitors as measured with the Rush Sexual Inventory. //Psychopharmacol Bull. 1997.Vol. 33. P. 755-760. 18. Melnik T, Soares B, Nasello AG. Psychosocial interventions for erectile dysfunction. //Cochrane Database of Systematic Reviews. 2007. Vol 3. 19. O'Leary MP, Althof SE, Cappelleri JC, Crowley A, Sherman N, Duttagupta S. Selfesteem, confidence and relationship satis- faction of men with erectile dysfunction treated with sildenafil citrate: a multicentre, randomized, parallel group, double-blind, placebo controlled study in the United Sates. // J Urol. 2006. Vol. 175. P. 1058–1062. 20. Mulhall JP, Guhring P, Parker M, Hopps C. Assessment of the impact of sildenafil citrate on lower urinary tract symptoms in men with erectile dysfunction. //J Sex Med. 2006. Vol. 3, N 4. P. 662-667. 21. Kaplan SA, Gonzalez RR, Ogiste J, et al. Combination of an alpha-blocker, alfuzosin SR, and a PDE-5 inhibitor, sildenafil citrate, is superior to monotherapy in treating lower urinary tract symptoms (LUTS) and sexual dysfunction. //J Urol. 2006. Vol.175, Suppl. 4 P. 528. Abstract 1638 22. McVary K, Camps J, Henry G, Camps JL, Jr, Young JM, Tseng LJ, van den Ende G. Sildenafil improves erectile function and uri- nary symptoms in men with erectile dysfunction and concomi- tant lower urinary tract symptoms. // J Urol. 2006. Vol. 175, Suppl. 4. P. 527–528. Abstract 1637 23. Zelefsky MJ, Mckee AB, Lee H, Leibel SA. Efficacy of oral sildenafil in patients with erectile dysfunction aer radiotherapy for carcinoma of the prostate. //Urology. 1999. Vol. 53. P. 775–778. 24. Merrick GS, Butler WM, Lief JH, Stipetich RL, Abel LJ, Dorsey AT. Efficacy of sildenafil citrate in prostate brachytherapy patients with erectile dysfunction. //Urology. 1999. Vol. 53. P. 1112–1116. 25. Tutolo M, Briganti A, Suardi N, Gallina A, Abdollah F, Capi- tanio U, Bianchi M, Passoni N, Nini A, Fossati N, Rigatti P, Mon- torsi F. Optimizing postoperative sexual function aer radical prostatectomy. // er Adv Urol. 2012. Vol. 4, N 6. P. 347-365. 26. Padma-Nathan H, McCullough AR, Levine LA, Lipshultz LI, Siegel R, Montorsi F, Giuliano F, Brock G; Study Group. Random- ized, double-blind, placebo-controlled study of postoperative nightly sildenafil citrate for the prevention of erectile dysfunction aer bilateral nervesparing radical prostatectomy. // Int J Impot Res. 2008. Vol. 20, N 5. P. 479-86. 27. Harwood PJ, Grotz M, Eardley I, Giannoudis PV. Erectile dys- function aer fracture of the pelvis. // J Bone Joint Surg Br. 2005. Vol. 87, N 3. P. 281-90. 28. Shenfield OZ, Gofrit OD, Gdor Y, Landau I, Katz R, Pode D. e role of sildenafil in the treatment of erectile dysfunction with pelvic fracture urethral disruption. // J Urol. 2004. Vol. 172. P. 2350–2352 29. Куликов А.О. Влияние ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа на сперматогенез: Дисс. канд. мед. наук. Моск- ва. 2013. 178 c. 30. Randomized, openlabel, 2-way crossover, bioequivalence study of sildenafil 100 mg tablet and Viagra (reference) following a 100 mg dose in healthy subjects under fasting conditions. // Final integrated clinical and statistical report. Version Date: 2007-02-26. 31. Инструкция по медицинскому применению препарата Эрексезил. // URL: http://www.egis.ru/images/science/ bioequivalencestudy_2007.pdf