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HEMOFILIA
CINDY LEDESMA DE LA CRUZ RH

HISTORIA
En la antigüedad se describe poco acerca de los
trastornos hemorrágicos
Es visto como un evento secundario a las
heridas, procedimientos quirúrgicos
En Egipto al parecer existió una ley en la cual se
prohibía volver a tener hijos a una mujer cuyo
primogénito hubiera muerto de hemorragia
Hemofilia. Martínez Murillo. Editorial Prado. 2001.Página 1-17

• Galeno nacido en Pérgamo en el año 131 d.C.,
resume los procesos fisiológicos relacionados son
la sangre.
o Supuso que la sangre se coagulaba por el frío, de
manera similar al agua que se transforma en hielo

Ambrosio Paré (1510-1590), describe varios
tipos de ligaduras, así como la aplicación de
cauterios candentes sobre las heridas para
detener la hemorragia traumática o quirúrgica.

La hemorragia como enfermedad fue reconocida
hasta 1735 por Paul Gottlieb Werlhof, médico de la
corte inglesa, que describe la púrpura.
Los trabajos acerca de la hemofilia hacen
referencia al Talmud, en el libro de Babilonia, así
como en libros rabínicos, entre el siglo XII y XIX.
El Talmud fue redactado por el rabino Juddah el
Patriarca, libro al que llamo Mishneh.
 Hemofilia. Martínez Murillo. Editorial Prado. 2001.Página 1-17

Si una mujer circuncida a su primer hijo y
éste muere (como resultado de la
hemorragia por la operación), y un segundo
hijo también muere, no se debe circuncidar a
su tercer hijo

Moises Maimónides en 1135 clasificó las leyes bíblicas y
talmúdicas
Al anterior concepto agrega:
1. No importar si son de distintos padres
2. Dejar que crezca y valorar el procedimiento
3. Describe síntomas de anemia en estos niños

Abulcasis Durante sus viajes a España, describió
 muertes misteriosas por hemorragia incontrolable
Johan Friederich Meckel 1816 sospecha era causada
por un defecto de la coagulación
J.R. Liston 1839 describe la lentitud con la cual coagula
la sangre de un hemofílico
Almoth E Wrigth en 1893 en Inglaterra descubre esto
mismo, pero ya en la prueba de laboratorio

Probablemente el 1er caso de hemofilia fue el reportado
en la Gaceta de Salem Massachusets en 1791:
Murió Isacc Zoll de 19 años, su muerte fue
ocasionada por una pequeña herida por un hacha,
desde el momento en que recibió la herida hasta
que expiró , ninguna maniobra logró detener la
hemorragia, en diferentes periodos 5 de sus
hermanos han sangrado hasta morir.

DEFINICIÓN
Desorden hemorrágico hereditario que conduce a
deficiencia congénita de factores de coagulación
implicados en la hemostasia.
Siendo la principal ligada al cromosoma X
Hemofilia A por deficiencia de factor VIII
Hemofilia B por deficiencia de factor IX
Hemofilia C por deficiencia de factor XI
Williams.Hematologia. 2005. pp1649

EPIDEMIOLOGÍA
 Se estima alrededor de 400000 personas afectadas.
 Frecuentemente exclusiva de hombres.
 La hemofilia A es más común que la hemofilia B en un 80-85%.
 Incidencia de 1/5000-10000
 Hemofilia B 1/30000
 Hemofilia C 1/1000 000
 En todos los grupos étnicos de cualquier parte del mundo.
•GUIDELINES FOR THE MANAGEMENT OF HEMOPHILIA. WORLD FEDERATION OF HEMOPHILIA.2005

∞50-60% tienen hemofilia grave
∞25-30% moderada
∞15-20% leve

ETIOLOGÍA
 El gen que lo codifica se encuentra en el cromosoma X, en la porción
q28
 Mide 186Kb/ 0.1%
 Tiene 26 exones
 Se encuentra sintetizado en el hígado, esplénica, nódulos linfáticos y
riñón
 Circula unido al FVW
 VM 8-12hr
Hoffman. Hematology. 2005. pp:1472-1488

• Contiene 3 dominios diferentes (A,B,C)
• B es el que se ayuda a la unión del factor VIII y VW,
necesario para su actividad procoagulante
A1 A2 B
C1 C2 A3

Sitios donde la tirosina se sulfata, lo cual
se implica con su actividad biológica, de
afinidad y secreción de proteínas
T
T
T
T
T
T
AUC-AAC-CGA……..
s
s
s
s
s
s

• Factor VIII Factor IX
A2
A1
A3
C1
C2
Proteasa
Gla

GENÉTICA
 Se presenta en hombres
 Mujer portadora 50% de que sus hijos varones presenten la
enfermedad
 Sus hijas 50% de ser portadoras
 En la descendencia de un hemofílico
 Todas las hijas son portadoras
 Los hombres serán no afectados

• Hasta julio 2003 se observan 756
mutaciones en el sitio F8

 Inversiones se han observado de 3 tipos, las principales en el exón 22-
23, debido a una alteración en la meiosis.
 Deleciones hasta de 100 nucleótidos, en el exón 23 y 24 se asocian con
enfermedad moderada
 Inserciones, se han descrito en el exón 14, en sitios de poli A

Transposon
Sitio antiguo Sitio nuevo
< >
Movimiento sin
duplicación
Movimiento con
duplicación
< > < < >
>
Extirpado del sitio antiguo
Pegado al nuevo
Copias del sitio en antiguo y
nuevo
> ORF1 ORF2
AAA
TTT
5’ UTR 3’ UTR
RETROTRANSPOSON

Duplicaciones son raras
Mutaciones puntuales
En el sitio de unión de la trombina
En el sitio de unión al FVW

FACTOR IX
Consta de 415 aa
Contiene residuos de unión a calcio
Su gen se localiza en Xq26.3-Xq27.1
34Kb
8 exones
Hemofilia. Martínez Murillo. 2001.

Vía intrínseca Vía Extrínseca
Vía común
XII XIIa
XI XIa
IX IXa
X
VIIIa
Xa
VIIa
FT
X
Protrombina Trombina
Fibrinógeno Fibrina
Polimerización
de la fibrina
XIII
XIIIa
Va
Lesión
endotelial CAPM
PKL
Calcio
Ca+

Modelo actual
X II
Trombina
Plaquetas
Factor VIII
Factor V
Factor XI
Célula con FT
FT
Va
IX-IXa
VIIa
Xa

IX
II IIa
Fibrinógeno
Fibrina
plaquetas
plaquetas
plaquetas
Plaquetas
VIIIa
x
IXa
Xa Va
Ca+
Ca+

MANIFESTACIONES CLÍNICAS
₪Es caracterizada por datos de hemorragia
En el caso de la hemofilia leve incluso puede pasar
desapercibida, manifestarse sólo al someterse a
algún procedimiento o con traumatismos.
British Journal of Haematology, 132, 671–682

INCIDENCIA DE LOS SITIOS DE
HEMORRAGIA
•Hemartrosis 70-80%
•Muscular/tejidos blandos 10-20%
•Hemorragia mayor 5-10%
•Hemorragia del SNC <5%

Hemartrosis
Es la más frecuente
Presencia de sangre intra-articular
Producida por traumatismo menor o mayor
Dolor leve inicial, posteriormente edema,
calor, incapacidad para mover la articulación

• Sitios más frecuentes de la hemartrosis
• Rodilla 45%
• Codo 30%
• Tobillo 15%
• Hombro 3%
• Muñeca 3%
• Cadera 2%
• Otros 2%

• Articulación
Ausencia de tromboplastina tisular
Niveles elevados de t-PA
La sangre comprime capilares y RS
Isquemia y necrosis

Sinovitis
Episodios hemorrágicos frecuentes
Acumulación de hierro y hemosiderina articular
Hiperemia, hipertrofia, hiperplasia, multiplicación
de las vellosidades sinoviales con aumento de
vasos sanguíneos, al final degeneración articular

ARTROPATÍA HEMOFÍLICA
• Fibrosis sinovial
• Deformación del cartílago articular
• Trastornos de la arquitectura ósea
• CLASIFICACIÓN:
• Grado I Sinovitis transitoria, recuperación total
• Grado ll Sinovitis permanente, aumento del dia. Articular,
engrosamiento sinovial y disminución del arco de movimiento
• Grado III artropatía crónica, deformidades axiales y rotacionales, atrofia
muscular.
• Grado IV anquilosis fibrosa u ósea

HEMORRAGIAS MUSCULARES
∂ En orden de importancia es el segundo sitio de hemorragia:
∂ Ocurre después de un trauma o inyección IM
∂ Extremidades superiores (músculos de la porción anterior
del antebrazo)
∂ Iliopsoas, gemelos y cuadriceps

ℓ Quiste hemofílico simple en la aponeurosis
ℓ Quiste muscular adherido a la aponeurosis
ℓ Adherido al periostio
ℓ Pseudotumor

• Hemorragias del SNC 2-12%
• Gastrointestinales
• Hematuria
• Otras localizaciones

GRAVE <0.01 UI/ml (<1%)
MODERADA 0.01-0.05 UI/ml (1-4%)
LEVE >0.05UI/ml (5-30%)
CLASIFICACIÓN

DIAGNÓSTICO
• Historia clínica familiar
• Clínica hemorrágica
• Sospecha en el laboratorio

Sospecha de laboratorio
• BH
• TH
• TC: TTPa afectado +5seg
Se altera con la heparina
FXII, XI, IX, VIII
25-35seg
Hemostasia y trombosis.Mª Luz Juan Marco. Ana I. Rosell Mas. F. Javier Rafecas Renau.Servicio de Hematología y Hemoterapia .
Hospital Universitario Dr. Peset. Valencia.

TTPa
Prolongado Agregar plasma c Déficit F XII, XI, IX, VIII
Inhibidor Anticuerpo
vs factor
adquirido

Pruebas de cuantificación del
factor VIII
Funcionales coagulométricos y/o cromogénicos
Pruebas moleculares
EIA, ELISA, LIA
Detectar alteración cualitativa tipo I o cuantitativa tipo II.

ESTUDIO DE
PORTADORAS
•Obligada
•Hija de 1 hemofílico
•M con 2 o + hijos
•1 hijo H y con ant.
•familiares
No portadora
Hija de un hombre
Con ant de hemofilia
Pero el no H
Posible portadora
Resto de mujeres
Con ant que no
Cubran anteriores

Medición del factor IX antigénico
Medición del factor VIII coagulante y FVW
antigénico, el cociente de estos dos , entre
menor sea es mayor la probabilidad de ser
portadora. Universal se acepta 0.5 -0.7.

 Estudios moleculares
 Directos se encargan de
analizar directamente la
mutación de la enfermedad
 Métodos indirectos análisis
genético
El dx de portadora debe realizarse
antes de tener descendencia
Las portadoras con un nivel
descendido de F deben ser vacunadas
contra VHB
Se realizará una valoración del nivel
del factor en la SG34 y si esta
descendido preparto.
Valores de 50UI/dl son suficientes
incluso en cesárea
Valorar el sexo del feto
Anestesia peridural sólo on los niveles
comentados
En caso de sexo H, tomar sangre de
cordón, para dx precoz

Diagnóstico prenatal
1. Consiste en averiguar si el feto intrauterino
tiene hemofilia.
2. Biopsia de vellosidad corial a partir de la
semana 9
3. Células de líquido amniótico 18-20
semanas
4. Funiculocentesis

TRATAMIENTO
• Integral
• Permite la mejor utilización de recursos y
disminuye hospitalizaciones, ausentismo
laboral, escolar y mortalidad
• Hematólogo
• Enfermera
• Rehabilitador
• Trabajo social LABORATORIO ESPECIALIZADO
• Estomatólogo
• Genetista

TRATAMIENTO
† OBJETIVO DE LA PROFILAXIS
† Administración de FAH a intervalos regulares y en
dosis programadas, que tiene por objeto mantener
el F deficiente sobre 1% en hemofílicos graves, las
dosis internacionalmente aceptadas es de 20-
40U/Kg para ambos factores y la frecuencia es de
3 veces por semana para A y dos veces para la B

TRATAMIENTO
– TRATAMIENTO A DEMANDA
– Administración del factor una vez que el proceso
de hemorragia a iniciado
– TRATAMIENTO A DEMANDA PRECOZ
– Idealmente antes de las 4hr de evolución o
inmediatamente ocurrido el trauma

MEDIDAS GENERALES
1. Educación
2. Autocuidado y autonomía
3. Actividad física saludable
4. Salud dental
5. Vacunación precoz contra VHB y revisar la
conversión
6. Asistencia social y psicológica

TRATAMIENTO EN
HEMORRAGIAS
Hemostasia local
Inmovilización
Crioterapia
Tratamiento farmacológico sustitutivo
Rehabilitación
Cirugía

DESMOPRESINA
• Hormona con efectos similares a la vasopresina, actúa sobre receptores
V2
• Favorece la liberación de FVIII Y FVW del endotelio (cuerpos de Weibel-
Palade)
• Acorta el TTPa y TH
• Aumenta 2-10 veces FVIII con VM 2-5hr
• VM 3-4hr
• Ocurre a los 30min
• Dosis 0.3ug/Kg/dosis IV
• Intranasal se debe la dosis hasta 10 veces

Acido tranexámico
 Análogo de la lisina, se une irreversiblemente a
sitios de unión a lisina en el plasminógeno.
 Eficaz en epistaxis, hemorragia de cavidad oral
(extracción dental).
 Dosis 15-25mg/kg/dosis oral
 Dosis 10mg/kg/ IV cada 8hr
 No en hematuria
 Ajuste en falla renal

Fibrinas adhesivas
La mayoría contiene fibrinógeno, trombina y
FXIII y antifibrinolíticos
Utilizada en extracción dentales o
hemorragias de cavidad oral.

CRIOPRECIPITADO
TIPO DE FACTOR CANTIDAD POR BOLSA
• Factor VIII 80-100U
• Fibrinógeno 100-200mg
• FVW 40-70% del plasma d origen
• Fibronectina 50-60mg
• FXIII Trazas
• Como tx se descongela a 30-37°C en baño maria y se trasfunde

PLASMA FRESCO
• 200-300ML
• Cada ml contiene 1U de factor
• La dosis depende de la vida
media

CONCENTRADOS DE FACTOR VIII
 Derivados plasmáticos
 Inactivación viral por calor (seco-húmedo),
pasteurización y métodos de inactivación
química (solvente-detergente).
 Tecnología recombinantes, por células de
Hamster en cultivo.
Acta Haematol 2006;115:162–171

• Pureza se define por actividad específica,
contenido de FVIII en UI/mg
• Pureza intermedia 1-50UI
FVW, fibrinógeno, otras proteínas.
• Alta pureza 50-200UI
• Ultrapuros, de muy alta pureza 1000-3000UI

RECOMBINANTES
• 1ER generación estabilizados con albúmina
• 2da generación estabilizados en sacarosa
• 3era generación no tienen proteínas
humanas o animales en ningún paso de la
producción.

• La infusión de 1U de FVIII/Kg incrementa la
concentración plasmática a 2U/dl con una VM 8-
12hr
• En el FIX IU/dl VM 18-24hr

Sitio de hemorragia Nivel deseado de factor Dosis frecuencia Días
Hemartrosis 20-30% 10-15 12-24hr 1-2
Hematoma muscular 40% 20-25 12-24 1-2
Intestinal 50% 25 12 7-10
Hematuria 30-50% 25-50 12 HR
SNC 50-100% 50 12 7-10d
Retroperitoneo
Retrofaringeo
Cirugía menor 40-50% 20-25 12 variable
Cirugía mayor 80-100% 40-50 12 7-14d

Complicaciones del tratamiento
• Hepatitis B, C
• VIH
• CMV
• Parvovirus B19

• Inhibidores:
Unidad Betnesda
• Cantidad de inhibidor que es capaz de
neutralizar la mitad del factor evaluado,
luego de incubación de plasma del paciente
con el plasma control IUIml, por dos horas.
• Inhibidor de baja respuesta <5UI
• Inhibidor de alta respuesta >5UI

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